CN104473896B - 一种快速崩解的拉米夫定片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种快速崩解的拉米夫定片及其制备工艺，该制剂是由包衣微丸与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的包衣微丸是在交联聚维酮丸芯上包内衣和外衣制备而成，所述的内衣以含拉米夫定的药液作为包衣液，所述的外衣为防潮包衣。该片剂在进行溶出测定时能够迅速崩解，包衣丸芯在少量水分渗入后交联聚维酮即能迅速膨胀，导致整个包衣膜破裂，从而使药物迅速释放。

Description

一种快速崩解的拉米夫定片及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种快速崩解的拉米夫定片及其制备工艺。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine)，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶，结构式如下：

拉米夫定由希雷生物公司研发，葛兰素公司于1995年11月17日在美国上市用于艾滋病的治疗，在1998年12月8日上市用于乙肝的治疗，并于1999年4月21日在中国获准进口。拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成活性形式拉米夫定三磷酸盐，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。目前上市的拉米夫定剂型有：普通片、胶囊剂和口服液。

拉米夫定为白色或类白色固体，在20℃水中的溶解度约为70mg/ml，属于高溶解性药物，但是药物溶解后的粘性较大。对于高溶解性且粘性较大的药物而言，片剂的崩解时间是影响药物溶出快慢的限速步骤。在拉米夫定片的研制过程中发现，采用普通工艺制备的拉米夫定片溶出较慢，且在加速试验及长期存储过程中会出现溶出度下降现象，特别是加速试验影响更为明显，原因在于：拉米夫定水溶性较好，片表面原料遇水后迅速溶解并在表面形成一层薄膜，类似于亲水凝胶骨架材料形成的凝胶层，阻止水分进入片芯，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出；而且，片剂存储过程中吸湿，也会在片剂表面形成一层致密的膜，进一步影响崩解及溶出。

专利CN 101461790 B中涉及一种拉米夫定片剂及其制备方法，采用湿法制粒工艺制备，采用崩解剂羧甲基淀粉纳内外加的方法提高药物的溶出度。

专利CN 102247332 A公开了一种拉米夫定片及其制备方法。该拉米夫定片由拉米夫定、乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁按一定重量份数组成。通过采用交联羧甲基纤维素钠与低取代羟丙基纤维素组合使用，交联羧甲基纤维素钠使用内外加法，加上乳糖溶蚀利于水分投入，提高了拉米夫定片的溶出速率。

专利CN 102144984 B涉及一种易于溶出的拉米夫定片及其制备方法，所述拉米夫定片由下列重量份的原料组成：拉米夫定100份、微晶纤维素95～105份、羧甲基淀粉钠5～8份、硬脂酸镁1.5～3份、2％羟丙甲基纤维素(E15)水溶液90～120份。

专利CN 102258497 B公开一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法。该片剂由拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素E-15、滑石粉、二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、丙二醇制成。上述原辅料药分别过筛，制备粘合剂，搅拌、制粒、干燥，整粒，润滑，压片，包衣，即得。本发明拉米夫定片剂溶出速度快、硬度适中，稳定性好、适合工业化生产。

专利CN 102327249 B涉及一种拉米夫定片剂组合物，采用湿法制粒工艺制备，羧甲基淀粉钠及部分微晶纤维素外加，片包有薄膜衣。

专利CN 104000794 A公开了一种拉米夫定片及其制备工艺，产品由拉米夫定、乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠、聚山梨酯-80、12％浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂组成。制备方法包括制作片芯、包衣等步骤。本发明药物具有服药次数少，血药浓度平稳，持续时间长等特点。

专利CN 102283846 A涉及拉米夫定制剂及其制备方法，此方法在处方中加入了乳糖成分，乳糖有致孔作用，能够促进拉米夫定制剂的崩解，促进其溶出，另外，由于乳糖具有一定粘性，在制剂过程中易于颗粒的形成，使拉米夫定制剂装量差异小、含量均匀度好，同时该方法操作简单，适合工业大规模生产。

以上拉米夫定片剂的制备多数采用湿法制粒工艺，采用崩解剂或部分填充剂外加或内、外加相结合的方法来改善崩解；或采用乳糖作致孔剂，或包有薄膜衣。以上方法均不能显著改善拉米夫定的溶出及加速过程中崩解时间延长，溶出降低的问题。

专利CN 102293758 A提供一种拉米夫定片及其制备方法，该拉米夫定片原辅料来源方便，价格低廉，生产工艺采用干法直压，与湿法制粒工艺相比，本发明减少了工艺环节、缩短了生产周期、避免了水分的介入，在提高产品质量的同时降低了企业的生产成本。由于拉米夫定在片剂中所占比例很大，且流动性差，导致片重差异大，含量均匀度差。片剂存储过程有溶出度下降现象。

专利CN 103181910 A公开了一种拉米夫定片剂，采用将活性成分拉米夫定和辅料混合直接压片制得片芯，并包有薄膜衣。该发明并未解决拉米夫定片剂存储过程中崩解时间延长溶出度下降的问题。

以上发明采用干法直接压片的工艺进行拉米夫定片剂的制备，并未从根本上解决拉米夫定的溶出及加速过程中崩解时间延长，溶出降低的问题。

专利CN 103655494 A公开了一种稳定的拉米夫定药物组合物，该药物组合物采用拉米夫定化合物的稳定晶型制备，组合物处方中，通过处方筛选，意外发现加入十二烷基硫酸钠能有效提高拉米夫定溶出速率并有效抑制有关物质增加，该拉米夫定药物组合物稳定性好，该发明产品收率高，成本低，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。但十二烷基硫酸钠的加入增加了胃肠道的刺激性，导致患者胃部不适。

专利CN 103315963 A涉及稳定的、不吸湿的拉米夫定颗粒剂。具体地，本发明涉及一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含拉米夫定作为活性成分，并加入不少于30％比例的甘露醇达到颗粒不易吸湿的目的。

专利CN 102552103 B涉及拉米夫定固体分散体及其制备方法和用途。该发明所提供的拉米夫定固体分散体，是以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料，通过热熔融法制备的。本发明所提供的拉米夫定固体分散体的制备方法，避免了有机溶剂的使用。本发明所提供的拉米夫定固体分散体可供皮下或肌肉注射，用于治疗慢性乙型肝炎。

通过仔细检索国内外的文献发现，现有技术均未能提供一种溶出迅速、存储过程中溶出度不会下降的拉米夫定片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂处方和工艺的改进，从而提供一种溶出迅速且溶出稳定性好的拉米夫定片。

基于对于拉米夫定片剂相关特性的研究发现，影响拉米夫定片溶出度的关键因素为片剂的崩解时间。因拉米夫定水溶性较好且具有一定的粘性，存储过程中因制剂中含有崩解剂等吸湿性较强的辅料导致片剂水分增加，原料在片剂表面溶解，形成致密的膜，阻止水分的进一步渗入，从而使崩解剂难以最大程度的发挥作用，导致片剂崩解变慢，溶出度降低。发明人尝试采用不同的防潮包装，但常用的包装形式难以从根本上解决以上问题。

发明人又尝试对拉米夫定片芯包防潮薄膜衣，丙烯酸树脂Ⅳ在水中不溶解而在酸中溶解，具有较好的防潮效果，且在胃酸中能溶解，不会影响疗效。但大量的试验发现，包衣增重较少，起不到较好的防潮效果；而包衣增重较多，药物溶出又变慢，达不到解决拉米夫定片溶出问题的初衷。分析原因在于，片剂边缘棱角明显，包衣层不能均匀分布，棱角处包衣增重最少，要使片边缘棱角完全包住，片整体增重就要增加很多，最终导致溶出较慢。

发明人在上述方法基础上，先将拉米夫定与一定量崩解剂混合制粒，然后用丙烯酸树脂Ⅳ对干颗粒进行包衣，再与常用辅料混合，直接压片。但加速试验溶出仍会变慢，原因在于制备的颗粒不规则，少量包衣增重达不到防潮效果；而若包衣增重过大，又会产生溶出较慢的问题。

发明人经过大量的试验，最终发现采用交联聚维酮作为丸芯，用拉米夫定溶液包衣上药，再用丙烯酸树脂Ⅳ包衣，然后与常用辅料混合压片能够解决上述问题。因交联聚维酮有粒径较大的型号且圆整度较好，适合流化床包衣上药，用丙烯酸树脂Ⅳ包衣较少的增重即能达到较好的防潮效果。该方法制备的片剂在进行溶出测定时能够迅速崩解，包衣丸芯在少量水分渗入后交联聚维酮即能迅速膨胀，导致整个包衣膜破裂，从而使药物迅速释放。片剂加速过程中虽然仍吸湿，但由于原料包在防潮衣内，制备的片剂仍崩解迅速，药物能够快速释放。

基于以上研究结果，本发明提供的具体技术方案总结为：

一种快速崩解的拉米夫定片，所述的拉米夫定片是由包衣微丸与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的包衣微丸是在交联聚维酮丸芯上包内衣和外衣制备而成，所述的内衣以含拉米夫定的药液作为包衣液，所述的外衣为防潮包衣。

优选地，如上所述快速崩解的拉米夫定片，其中所述的交联聚维酮丸芯为交联聚维酮Kollindon CL。

优选地，如上所述快速崩解的拉米夫定片，其中拉米夫定与交联聚维酮丸芯的重量比为1：0.5-2.0。

优选地，如上所述快速崩解的拉米夫定片，其中所述的防潮包衣液为丙烯酸树脂Ⅳ的乙醇溶液，包衣增重为3％-8％。

进一步优选地，如上所述快速崩解的拉米夫定片，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

再进一步优选地，如上所述快速崩解的拉米夫定片，其中所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉乳糖复合物和甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

本发明所提供的拉米夫定片的制备工艺包括如下步骤：

(1)将拉米夫定溶解于体积百分比为40％-60％的乙醇溶液中，作为内包衣液，备用；将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，作为外包衣液，备用；

(2)将交联聚维酮丸芯加入流化床中，用步骤(1)配制的内包衣液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(3)用步骤(1)配制的外包衣液对步骤(2)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，得拉米夫定包衣微丸；

(4)将步骤(3)制备的拉米夫定包衣微丸与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片即得。

与现有技术相比，本发明制备的拉米夫定片具有以下优势：

(1)溶出迅速，5min即可溶出完全；

(2)加速试验后溶出不会变慢，溶出稳定性好；

(3)制备工艺简单，生产步骤少，易于大规模生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

(1)将交联聚维酮加入流化床中，用拉米夫定的50％乙醇溶液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于100ml无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，包衣增重为3％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与微晶纤维素M112、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片，即得。

实施例2

制备工艺：

(1)将交联聚维酮加入流化床中，用拉米夫定的50％乙醇溶液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，包衣增重为5％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与乳糖(Tablettose 60M)、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例3

制备工艺：

(1)将交联聚维酮加入流化床中，用拉米夫定的50％乙醇溶液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，包衣增重为8％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与淀粉乳糖复合物(Starlac)、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比例1

制备工艺：

(1)将交联聚维酮、拉米夫定混合均匀，用50％乙醇溶液制粒，过20目筛，60℃干燥，过20目筛整粒，加入乳糖(Tablettose 60M)、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得片芯。

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定片芯包衣，包衣增重为5％，即得。

对比例2

制备工艺：

(1)将交联聚维酮、拉米夫定混合均匀，用50％乙醇溶液制粒，过20目筛，60℃干燥，过20目筛整粒，得拉米夫定含药颗粒；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫含药颗粒进行底喷包衣，包衣增重为5％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与乳糖(Tablettose 60M)、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比例3

制备工艺：

(1)将交联聚维酮加入流化床中，用拉米夫定的50％乙醇溶液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，包衣增重为1.5％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与乳糖(Tablettose 60M)、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比例4

制备工艺：

(1)将交联聚维酮加入流化床中，用拉米夫定的50％乙醇溶液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯；

(2)将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，对步骤(1)制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，包衣增重为10％，得拉米夫定包衣微丸；

(3)将步骤(2)制备的包衣微丸与乳糖(Tablettose 60M)、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例4拉米夫定片的溶出度测定

色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2mol/L醋酸铵溶液(用醋酸调pH3.8)-甲醇(65:35)为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长270nm，柱温30℃。

照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本品，以水900ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，于5min时取溶出液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取拉米夫定对照品约10mg，置100ml量瓶中，加水适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液20μl注入液相色谱仪，按外标法计算溶出量。

表1拉米夫定片溶出度测定结果(％)

由表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的拉米夫定片在5min内几乎完全溶出，40℃75％RH加速6个月溶出度几乎不变。对比例1采用丙烯酸树脂Ⅳ对片芯进行包衣，初始溶出不高，加速试验溶出降低明显；原因在于5％的包衣增重不能使片边缘棱角完全包住，故防潮效果较差。加速试验片剂吸潮后，片表面原料溶解并在表面形成一层致密薄膜，溶出测定时阻止水分进入片芯，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出。对比例2采用原料与交联聚维酮混合制粒，然后用丙烯酸树脂Ⅳ进行颗粒包衣，初始溶出较好，但加速试验由于颗粒不规则仍容易吸潮，片崩解仍会变慢，导致溶出降低。对比例3减少丸芯包衣增重，加速试验易于吸潮，溶出降低。对比例4增加丸芯包衣增重，药物释放变慢，故5min溶出度降低，加速试验溶出不变。

Claims (6)

1.一种快速崩解的拉米夫定片，其特征在于，所述的拉米夫定片是由包衣微丸与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的包衣微丸是在交联聚维酮丸芯上包内衣和外衣制备而成，所述的内衣以拉米夫定的乙醇溶液作为包衣液，所述的外衣为防潮包衣，拉米夫定与交联聚维酮丸芯的重量比为1：0.5-2.0。

2.根据权利要求1所述快速崩解的拉米夫定片，其特征在于，所述的交联聚维酮丸芯为交联聚维酮Kollindon CL。

3.根据权利要求1所述快速崩解的拉米夫定片，其特征在于，所述的防潮包衣液为丙烯酸树脂Ⅳ的乙醇溶液，包衣增重为3%-8%。

4.根据权利要求1-3任一项所述快速崩解的拉米夫定片，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述快速崩解的拉米夫定片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉乳糖复合物和甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

6.一种快速崩解的拉米夫定片的制备工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

（1）将拉米夫定溶解于体积百分比为40%-60%的乙醇溶液中，作为内包衣液，备用；将丙烯酸树脂Ⅳ溶于无水乙醇中，作为外包衣液，备用；

（2）将交联聚维酮丸芯加入流化床中，用步骤（1）配制的内包衣液进行底喷包衣，得拉米夫定载药丸芯，拉米夫定与交联聚维酮丸芯的重量比为1：0.5-2.0；

（3）用步骤（1）配制的外包衣液对步骤（2）制备的拉米夫定载药丸芯进行底喷包衣，得拉米夫定包衣微丸；

（4）将步骤（3）制备的拉米夫定包衣微丸与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片即得。