CN102335170A - 经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物 - Google Patents

Abstract

经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂和润滑剂，其具体药物的制剂形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口颊含片、口腔粘附片和口腔贴片等。该药物可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收，对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有良好的依从性。

Description

经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物

技术领域

本发明涉及一种经口腔粘膜吸收型的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，包括舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇一种具有强力镇痛作用的新型非甾体类解热镇痛药，它主要通过抑制前列腺素(PG)的合成而达到镇痛、抗炎和退热的作用。酮咯酸氨丁三醇在体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸和胶原诱发的血小板聚集作用，延长出血时间，而对腺苷二磷酸引起的血小板聚集无效。酮咯酸氨丁三醇可用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。由于其并非通过作用于阿片受体或刺激体内阿片肽的释放来达到止痛效果，故无成瘾性。

目前临床上所用的酮咯酸氨丁三醇有口服给药和注射给药两种制剂，如普通片剂、注射液等。但据最新研究表明，该药在临床使用中存在胃肠道系统不良事件的风险，且酮咯酸氨丁三醇注射剂使用不方便。这些都在一定程度上影响了该药在临床上的使用和疗效的发挥。

发明内容

本发明提供一种经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以解决上述问题，显著提高该药物的生物利用度和疗效，并使患者能具有理想的依从性。其中舌下片和口颊含片药物制剂起效快，可迅速缓解患者的疼痛症状。

本发明经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。

所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括：

崩解剂：如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种；

填充剂：如微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；

粘合剂：如常用的聚维酮类、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；

润湿剂：如常用的水、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；

掩味(矫味)剂：如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。

润滑剂：如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的酮咯酸氨丁三醇，是在口腔(主要在舌下或口颊部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体药物的制剂形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等。

本发明上述药物中，所说有效药物成分酮咯酸氨丁三醇在药物制剂中的含量，一般可以为药物总重量的0.1％～99.9％，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有5mg、10mg、20mg、30mg、60mg、90mg等。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以含片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有：

a.湿法制粒方式：将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择填充剂、矫味剂、崩解剂粉碎过筛，混合均匀，加入粘合剂制粒(或采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得含片成品。

b.直接压片方式：将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，直接压片，制得含片成品。

本发明上述形式的药物全部或基本上由舌下粘膜和/或口颊粘膜吸收，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物起效迅速，使用方便。适合手术后患者和癌痛等镇痛使用，特别适合老人等吞咽困难的患者，以及战场、旅游等特殊环境中取水困难的患者服用，患者依从性较好。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备简单，无需特殊设备，易于产业化，生产效率高，成本低，既满足了临床需要，又填补了国内外的空白，具有广阔的市场空间。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇    5g

微晶纤维素        30g

甘露醇            25g

羧甲基淀粉钠      2g

薄荷醇            0.5g

硬脂酸镁          0.5g

                                  

                  制成1000片

制备方法：酮咯酸氨丁三醇过100目筛，按处方称量，与处方量的微晶纤维素、甘露醇等辅助成分混合均匀，直接压片即得。

实施例2(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇    20g

淀粉              30g

微晶纤维素        20g

预胶化淀粉        10g

交联聚维酮        3g(内外各半)

滑石粉            0.5g

                                     

                  制成1000片

制备方法：将处方量的酮咯酸氨丁三醇与淀粉和微晶纤维素等辅助成分，混合均匀，用纯水作润湿剂制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和滑石粉，混匀，压片即得。

实施例3(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇    10g

甘露醇            25g

微晶纤维素        25g

羧甲基淀粉钠      3g

微粉硅胶            2g

阿斯巴甜            0.5g

硬脂酸镁            1g

                                   

                    制成1000片

制备方法：将酮咯酸氨丁三醇与甘露醇、微晶纤维素等辅助成分分别过120目筛，按处方称量，混合均匀后，直接压片即得。

实施例4(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇      30g

乳糖                30g

预胶化淀粉          40g

交联聚维酮          8g

甜菊苷              6g

薄荷醇              0.1g

滑石粉              1.5g

                                      

                    制成1000片

制备方法：将酮咯酸氨丁三醇与乳糖、预胶化淀粉等辅助成分混合均匀后，直接压片即得。

实施例5(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇      30g

乳糖                20g

山梨醇              15g

预胶化淀粉          30g

10％淀粉浆          适量

交联聚维酮          6g(内外各半)

滑石粉              1.5g

                                    

                    制成1000片

制备方法：将处方量的酮咯酸氨丁三醇与乳糖和山梨醇等辅助成分混合均匀，加入10％淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和滑石粉，混匀，压片即得。

实施例6(含片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇            60g

赤藓糖醇                  40g

预胶化淀粉                40g

3％HPMC水溶液             适量

低取代羟丙基纤维素        12g(内外各半)

三氯蔗糖                  2g

硬脂酸镁                  2g

                                             

                          制成1000片

制备方法：将处方量的酮咯酸氨丁三醇与赤藓糖醇、预胶化淀粉等辅助成分置流化床中，混合均匀，加入3％HPMC水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例7(口颊含片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇            90g

乳糖                      40g

微晶纤维素                50g

甘露醇                    30g

羧甲基淀粉钠              5g

薄荷醇                    0.5g

阿斯巴甜                  2g

硬脂酸镁                  1g

                                        

                          制成1000片

制备方法：将处方量酮咯酸氨丁三醇与处方量的乳糖、微晶纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，即得。

实施例8(舌下片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇            10g

木糖醇                    30g

微晶纤维素                20g

5％淀粉浆                 6g

薄荷醇                1g

甜菊苷                0.3g

聚乙二醇6000          1g

                                     

                      制成1000片

制备方法：将处方量的酮咯酸氨丁三醇与木糖醇和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，加入5％淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混匀，压片即得。

实施例9(口腔贴片或口腔粘附片)

组成：

酮咯酸氨丁三醇        60g

木糖醇                50g

甘露醇                30g

卡波姆                7g

羟丙甲基纤维素        4g

阿斯巴甜              1g

微粉硅胶              2.5g

                                   

                      制成1000片

制备方法：将处方量的酮咯酸氨丁三醇与木糖醇、甘露醇等辅助成分混合均匀后，直接压片即得。

按照以上实施例制备的样品，溶出度或释放度符合要求；透粘膜吸收试验表明，能够通过舌下粘膜和口颊粘膜吸收；初步动物药代动力学试验结果表明，酮咯酸氨丁三醇的血药浓度能够满足治疗要求。

Claims (5)

1.经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，其特征在于酮咯酸氨丁三醇经口腔粘膜吸收，其具体药物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片，可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。

2.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂和润滑剂。

3.如权利要求1或2所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，其特征在于以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，可含有崩解剂、填充剂、矫味剂、粘合剂和润滑剂；每1000个经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物制剂单位中，酮咯酸氨丁三醇的重量份数为0.5-25g，可以含有崩解剂的重量份数为2-20g，填充剂的重量份数为40-200g，矫味剂的重量份数为0-20g，粘合剂的重量份数为10-60g和润滑剂的重量份数为0.5-5g。

4.如权利要求1-3所述的药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以酮咯酸氨丁三醇舌下片药物为例，其典型的制备方式可以有：

(1)湿法制粒方式：将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择的辅助成分混合均匀，加入粘合剂制粒并干燥(或采用流化床制粒干燥)后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得舌下片制剂。

(2)直接压片方式：将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择的辅助成分混合均匀，直接压片，制得舌下片制剂。

5.如权利要求3所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物的制备方法，可以先将酮咯酸氨丁三醇制备成固体分散体或包合物，再制备成舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片。