CN102144987B

CN102144987B - 一种美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102144987B
Application number: CN 201110098377
Authority: CN
Inventors: 李沙; 李财福; 王兴立; 陈新民; 张绪文; 蒋杰
Original assignee: Jinan University; Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jinan University; Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-04-19
Filing date: 2011-04-19
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2031-04-19
Also published as: CN102144987A

Abstract

本发明公开了一种美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用。该口服脉冲片包括速释片芯和控释薄膜包衣层。控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率为1～50％；速释片芯由主药和内层辅料组成，主药为美托洛尔盐类，主药的剂量规格以美托洛尔计为15～100mg每片；控释薄膜包衣层由薄膜包衣材料和外层辅料组成，薄膜包衣材料为水不溶性且在不同pH下均不溶解的材料。本发明脉冲片可通过改变处方工艺使释药时滞在1.3～9.5h内波动，可根据疾病发病的节律性，即临床对疾病进行时辰治疗的具体需要，优选相应的释药时滞。本发明处方组成不复杂，制备工艺采用简单易行的粉末直接压片法与普通薄膜包衣法，适于大规模工业化生产。

Description

一种美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于脉冲给药药物制剂领域，特别涉及一种治疗高血压和心绞痛的美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用，即一种能根据疾病择时治疗的需要选择适宜的释药时滞，并在时滞后快速完全释药的脉冲制剂的处方组成、制备方法及应用。

背景技术

近年来，时辰生物学和时辰药理学的研究表明，人体的生理功能和某些疾病的发作具有明显的节律性变化，且药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律。传统的以零级或一级速度过程释药的缓控释制剂不能满足与疾病节律同步的需求。因此，根据人体疾病节律变化的特点，按照治疗需要而定时定量释药的脉冲给药系统日益受到国内外学者的关注。脉冲给药系统，不是维持稳定的血药浓度，而是依据疾病的节律性，按照预定时间单次或多次地释放药物，在需要时提供有效的血药浓度，以达到最佳的防治目的。同时该系统还可降低药物的不良反应、耐药性，减少用药次数而提高患者的依从性。

脉冲给药系统设计释药时滞的原理各不相同，有采用磁场、超声、温度、电场等外部因素来控制聚合物结构而使药物脉冲释放的给药系统。有的利用药用辅料的亲水溶胀特性、包衣技术、渗透压变化等实现药物择时释放。还有通过高分子材料的pH敏感性能、酶底物反应、竞争性结合、金属浓度变化等性质制备的自调式脉冲给药系统，但这些研究仍有待进一步深入与完善。目前制剂学中应用较多的用于设计脉冲给药系统的制剂技术为渗透泵、包衣与柱塞型定时释药胶囊技术等。

国内外对脉冲控释给药系统的研究主要集中在平喘药、心血管药与H2受体阻断剂及胰岛素等方面，心血管药研究较多的有钙离子拮抗剂，其中最引人注目的研发成果是ALZA公司与Searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统，这显示出脉冲控释给药系统在心血管疾病防治中极富应用发展潜力。

高血压为世界上发病率较高的一种常见病、多发病，是严重影响着人类生活质量的重大健康问题。正常人体血压呈昼夜节律性变化，早晨血压上升，下午血压较平稳，夜间睡眠时自行降低，绝大多数高血压患者亦是如此。因此高血压发病具有明显的节律性，即在凌晨与下午均有一个高发时段，其中凌晨发病率相对更高而且实时治疗非常不方便。用药不当时，患者易于早晨发生脑溢血，在夜间易形成脑血栓而致缺血性脑中风。然而临床实践发现，目前所用传统服药方法常无法达到及时有效控制血压而预防中风发生的目的，这给脉冲控释给药系统在此类疾病的防治中提供了广阔的发展空间。为此，本发明以高血压、心绞痛治疗药物美托洛尔作为模型药物，研究一种易于产业化的口服脉冲片的处方组成、制备方法及应用，具体地说是一种美托洛尔脉冲制剂的制备和应用。

美托洛尔(Metoprolol)，化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式为C₁₅H₂₅NO₃，结构式如下：

美托洛尔是选择性β₁受体阻滞剂，临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛，本品静注对心律失常特别是室上性心律失常也有效。

美托洛尔的适应症高血压、心绞痛均为发病具有时辰节律性的疾病。每天上午6时至9时为心脏病发作的高峰期，心绞痛和猝死往往会在上午9时左右发生。晨起时，人体内儿茶酚胺、肾上腺素释放迅速增加，心率加快，血压升高，血液粘度增高，耗氧量增加，这使高血压与心绞痛患者易在清晨觉醒时出现一个发病高峰时段，高血压多在凌晨4:00-6:00，心绞痛多在清晨6:00-10:00。若此时血药浓度能同步保持在有效治疗窗浓度范围，则可以有效预防和降低这类心血管疾病的发作及所致的严重后果，如心性猝死。但是凌晨高血压发作时多处于深睡期，往往毫无知觉而不能及时降压，导致病情加重或脑卒中等严重疾病，甚至死亡，比白天发作的高血压更难防治。如使用普通制剂在凌晨服用来防止高血压的发作十分不便，或采用一般的持续释药的缓释制剂来进行预防也不适合，因为人体血压在入睡时处于生理低期，绝大多数高血压患者也是如此，这时不需要药物的释放。针对这些情况，采用临睡前可方便用药而在凌晨高发时段前快速完全释药的脉冲释放制剂是最佳的选择，有望实现以较小的剂量达到最佳疗效的治疗目标。

目前市场上的美托洛尔原料药产品主要为其酒石酸盐、琥珀酸盐与富马酸盐等盐类形式，制剂品种包括胶囊剂、片剂、缓释片与注射剂等，但还没有美托洛尔的脉冲制剂上市。在研究方面，除了大部分关于缓释制剂的研究外，目前已有关于美托洛尔脉冲给药系统的研究，主要为脉冲控释微丸与脉冲片的报道，但所用的制备工艺均比较繁琐、对辅料的要求比较高，释药时滞多在5小时之内。

(1)目前已有关于美托洛尔脉冲给药系统的研究报道，有代表性的如琥珀酸美托洛尔脉冲控释微丸的研究，释药时滞为4.5h，时滞后1.5h累积释药80％以上(黄桂华，杨晓，王德凤，席延卫.琥珀酸美托洛尔脉冲控释微丸的制备.Chin Pharm J，2005，40(2)，1801-1803.)。刘衡等人公开的“一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂”的专利(专利公开号CN101269056)，释药时滞为3～4h，时滞后45min或2.5h释药完全。富马酸美托洛尔爆破型脉冲片的研究，体内释药时滞为4.5h，达时滞后3.5h累积释药90％(顾纪锋，张娜，席延卫，李林军，黄桂华.富马酸美托洛尔爆破型脉冲片体外实验研究.Chin Pharm J，2006，41(20)，1560-1564.)。酒石酸美托洛尔脉冲控释片的研究为渗透泵型的脉冲控释片剂，体内外释药时滞为4h，之后药物受控释衣膜内外的渗透压差的推动而缓慢释药(郭彦亮，王卫国，朱春柳，甘勇.酒石酸美托洛尔脉冲控释片的制备及其体内外评价.中国医药工业杂志，2010，41(6)，424-429.)。上述相关文献和专利述及的脉冲给药系统的时滞均分布在3～4.5h，这一时滞对于发病高峰时段为凌晨4:00～6:00A.M.的高血压、心绞痛等疾病来说，患者只能在午夜12时左右服用上述脉冲制剂方能临床有效，并避过夜间患者血压降低的节律时段(2:00～3:00A.M.)而不造成低血压的副作用，这对患者来说用药十分不便，造成用药依从性差。

(2)上述相关文献和专利述及的脉冲给药系统大多处方设计复杂，如已报道的美托洛尔脉冲释药微丸通常由主药速释丸芯、溶胀层及控释层或由主药速释丸芯、碱性层及迟滞层组成，制备工艺繁琐。如美托洛尔爆破型脉冲片采用湿法制粒压片，以Eudragit L100为主要包衣材料，辅以一定量的乙基纤维素对片芯进行包衣，制备富马酸美托洛尔爆破型脉冲片。如酒石酸美托洛尔脉冲控释片按渗透泵进行设计与制备，包含了复杂的含药层与助推层双层片芯的制备，以及双层包衣工艺。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种美托洛尔口服脉冲片，该口服脉冲片是针对疾病发作的时辰节律性和时辰药理学原理设计的，经6～8h时滞后，迅速完全释药，达到一次脉冲释放的效果，可方便患者于临睡前(20:00～22:00P.M.)服药，避过患者血压降低的生理节律时段(2:00～3:00A.M.)，在凌晨高发期(4:00～6:00A.M.)左右迅速完全释药，使血药浓度快速达到有效治疗浓度，及时防治这一时段及上午9时左右易发生的高血压、心绞痛等疾病。

本发明的再一目的在于提供上述美托洛尔口服脉冲片的制备方法。该方法制备工艺简单、成熟、易行，所制备的美托洛尔脉冲片的释药时滞以及达时滞后的药物释放行为稳定可控、重现性好，适合工业化生产。

本发明的又一目的在于提供上述美托洛尔口服脉冲片的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种美托洛尔口服脉冲片，该口服脉冲片包括内层的速释片芯和外层的控释薄膜包衣层。

所述控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率为1～50％；速释片芯由主药和内层辅料组成，主药为美托洛尔盐类，所述主药的剂量规格以美托洛尔计为15～100mg每片美托洛尔口服脉冲片；控释薄膜包衣层由薄膜包衣材料和外层辅料组成，薄膜包衣材料为水不溶性且在不同pH下均不溶解的薄膜包衣材料。

所述控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率优选为5～40％；所述美托洛尔盐类为酒石酸美托洛尔、富马酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔；所述内层辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种；所述薄膜包衣材料为丙烯酸树酯类聚合物和纤维素类聚合物中的至少一种；所述外层辅料为增塑剂、抗粘剂、速度调节剂中的至少一种，薄膜包衣材料、增塑剂、抗粘剂和速度调节剂的重量比为(40～90)％∶(0～50)％∶(0～30)％∶(0～40)％。

速释片芯为主药与适宜内层辅料制备而成，其特点为快速崩解并迅速完全释药，在10分钟内累积释药百分率大于80％。其中填充剂的种类及用量对压制过程中片芯的压缩成形性，以及释药过程中片芯的膨胀、崩解等具有显著影响，从而对脉冲片的制备、释药的时滞与速度起着决定性的作用。崩解剂的种类及用量直接影响着片芯的膨胀能力与崩解速度，从而控制着释药时滞及释药速度。粘合剂的种类及用量影响到片芯的成形与崩解。润滑剂是调节片芯物料流动性的重要辅料之一。粉末直接压片工艺对物料流动性的要求高，流动性直接影响着所制备片芯的重量差异。

所述控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率更加优选为10～30％；所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇和山梨醇中的至少一种，所述填充剂占速释片芯重量的30～90％；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)和泡腾崩解剂中的至少一种，所述崩解剂占速释片芯重量的0～40％；所述粘合剂为微晶纤维素、预胶化淀粉和羟丙基纤维素中的至少一种，所述粘合剂占速释片芯重量的0～30％；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸钠中的至少一种，所述润滑剂占速释片芯重量的0～30％；所述薄膜包衣材料为尤特奇Eudragit RL、尤特奇Eudragit RS、尤特奇Eudragit RD、尤特奇Eudragit NE和乙基纤维素(EC)中的至少一种；所述增塑剂为精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单乙酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述速度调节剂为蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的至少一种。

所述填充剂为喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂或微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂，所述填充剂占速释片芯重量的50～80％；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂或羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂，所述崩解剂占速释片芯重量的2～20％，所述泡腾崩解剂由碳酸氢钠与有机酸组成；所述粘合剂占速释片芯重量的0～15％；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂或微粉硅胶-硬脂酸镁-滑石粉混合润滑剂，所述润滑剂占速释片芯重量的0～15％；所述薄膜包衣材料为尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料和乙基纤维素中的至少一种。

所述微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素∶喷雾干燥乳糖的重量比为0∶10～10∶0，所述微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂中的微晶纤维素∶预胶化淀粉的重量比为0∶10～10∶0，所述填充剂占速释片芯重量的55～75％；所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮∶交联羧甲基纤维素钠的重量比为0∶10～10∶0，所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中羧甲基淀粉钠∶交联羧甲基纤维素钠的重量比为0∶10～10∶0，所述泡腾崩解剂中的有机酸为枸橼酸或酒石酸；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶∶硬脂酸镁的重量比为0∶10～10∶0，所述微粉硅胶-硬脂酸镁-滑石粉混合润滑剂中微粉硅胶∶硬脂酸镁∶滑石粉的重量比为(100％～40％)∶(0～50％)∶(0～60％)；所述尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL：尤特奇Eudragit RS的重量比为10∶0～0∶10。

所述微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素∶喷雾干燥乳糖的重量比为5∶5～10∶0，所述微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂中的微晶纤维素∶预胶化淀粉的重量比为6∶4～10∶0；所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮∶交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶9～8∶2，所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中羧甲基淀粉钠∶交联羧甲基纤维素钠的重量比为2∶8～4∶6；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶∶硬脂酸镁的重量比为9∶1～3∶7；所述尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL：尤特奇Eudragit RS的重量比为5∶5～0∶10。

所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮∶交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶9～5∶5；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶∶硬脂酸镁的重量比为9∶1～4∶6。

所述美托洛尔口服脉冲片的释药时滞为1.3～9.5h，更加优选为6～8h。

上述美托洛尔口服脉冲片的制备方法，包括以下操作步骤：

(1)制备速释片芯：将主药与内层辅料混匀后，采用粉末直接压片法制得速释片芯；

(2)制备控释层包衣：将薄膜包衣材料和外层辅料混合制成包衣层料液，采用流化床或包衣锅对速释片芯进行包衣，制得美托洛尔口服脉冲片。

本发明美托洛尔脉冲片在达到释药时滞后，均呈现明显的脉冲释药行为，片芯快速崩解，迅速完全释放，10分钟内累积释药百分率大于80％。根据本发明药物所治疗的高血压、心绞痛等疾病的凌晨高发节律性，优选美托洛尔脉冲片的释药时滞为6～8h。本发明还适用于制备所有治疗有时辰规律疾病的药物的脉冲制剂，可根据临床需要，通过调整包衣增重率、填充剂与崩解剂的种类与用量、包衣材料的种类与用量，控制释药时滞在1.3～9.5h范围内。

本发明的原理是：

A、制剂设计：本发明针对高血压、心绞痛等心血管疾病晨时高发的发病节律性，将时辰治疗学原理与制剂技术有机结合进行设计。所设计的美托洛尔脉冲片口服后药物不立即释放，在经过适宜的时滞，并避过夜间血压生理水平较低的时期后，迅速完全释药，实现根据治疗需求定时定量释药，产生择时治疗作用的目标，以满足临床上对高血压、心绞痛等疾病进行时辰治疗的需求。对于提高这类疾病的治疗效果，改善患者用药顺应性具有显著意义。

B、释药机制：本发明采用水不溶性且在不同pH下均不溶解的高分子包衣材料来制备控释薄膜包衣层，衣层对水的透过速率与片芯的膨胀能力决定着脉冲释药的时滞，达时滞后的释药速度主要取决于片芯的崩解能力。当美托洛尔脉冲片接触到释药介质，水透过控释包衣层缓慢向制剂内部渗透，片芯吸收水分后逐渐膨胀，当片芯吸收足够多的水分充分膨胀时，产生强大的膨胀力，使得控释薄膜衣层无法承受而最终导致衣膜破裂，片芯接触释药介质，快速崩解释药。释药时滞与释药速度主要是通过崩解剂、填充剂和控释薄膜包衣层材料的种类、用量及包衣增重率来控制。

C、释药模式：本发明涉及的美托洛尔脉冲片的释药行为是择时迅速释放，即在疾病发作前一小段时间或初期，美托洛尔脉冲片达到释药时滞，药物迅速完全释放，呈现明显的脉冲释放。此时，药物达到治疗浓度并维持一段时间，释药时滞符合高血压、心绞痛的发病时辰规律，使制剂的治疗效果达到最佳。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

(1)本专利设计的最优时滞可达6～8小时，更符合高血压、心绞痛凌晨高发期的时辰节律性，患者服药更方便可行，提高用药依从性。

本专利的特点在于，直接针对高血压、心绞痛凌晨发病的高峰时段4:00～6:00A.M.，设计了最适宜的释药时滞为6～8h，使患者可于临睡前20:00～22:00P.M.方便地服药，于发病前4:00～6:00A.M.左右快速完全释药，实现对疾病的及时防治。本专利所公开的美托洛尔脉冲片的最优体外释药时滞为7h，可满足优选时滞在6～8h的要求，时滞后10分钟内累积释药百分率最高可大于90％，可保证患者体内血药浓度快速达到有效治疗浓度，从而有效防治疾病。

(2)本发明涉及的口服脉冲片的结构与处方组成不复杂，制备工艺采用粉末直接压片法结合简单的普通包衣操作，更易于大规模工业化生产。

本发明所设计的脉冲片的结构简单，只包括速释片芯与一层控释薄膜包衣层，所确立的内层片芯与外层薄膜衣层的处方不复杂，并采用简单的粉末直接压片工艺制备速释片芯，普通的薄膜包衣工艺制备控释包衣层；这使制剂的制备工艺更加简单易行，更适合产业化需求。

附图说明

图1为实施例1中酒石酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图2为实施例4中酒石酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图3为实施例6中酒石酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图4为实施例7中酒石酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图5为实施例8中酒石酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图6为实施例11中富马酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图7为实施例12中琥珀酸美托洛尔脉冲片的体外释药曲线图。

图8为实施例13中释放介质种类对酒石酸美托洛尔脉冲片的释药特性的影响图。

图9为实施例14中释放介质温度对酒石酸美托洛尔脉冲片的释药特性的影响图。

图10为实施例15中溶出仪转速对酒石酸美托洛尔脉冲片的释药特性的影响图。

图11为实施例16中酒石酸美托洛尔脉冲片的体内血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

片芯处方：

制备工艺：将上述酒石酸美托洛尔和辅料充分混合均匀后，粉末直接压片得到速释片芯。

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

制备工艺：按包衣液处方配制包衣料液，采用锅包衣法对所制得的片芯进行包衣。包衣温度为50℃，包衣料液流速3.0ml/min，包衣锅转速35rpm，包衣增重率为20％。所制得的脉冲片释药时滞约为7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于90％，体外释药曲线见图1。

实施例2

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为15％。所制得的脉冲片释药时滞约为7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于90％，体外释药曲线与图1的释药曲线类似，不再附图。

实施例3

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为12％。所制得的脉冲片释药时滞约为7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于91％，体外释药曲线与图1的释药曲线类似，不再附图。

实施例4

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为25％。所制得的脉冲片释药时滞约为9.5h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于92％，体外释药曲线见图2。

实施例5

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为20％。所制得的脉冲片释药时滞约7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率达92％。体外释药曲线与图1的释药曲线类似，不再附图。

实施例6

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为15％。所制得的脉冲片释药时滞约为5h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于93％，体外释药曲线见图3。

实施例7

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为10％。所制得的脉冲片释药时滞约为3h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于92％，体外释药曲线见图4。

实施例8

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为5％。所制得的脉冲片释药时滞约为1.3h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率大于92％，体外释药曲线见图5。

实施例9

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为25％。所制得的脉冲片释药时滞约7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率达90％。体外释药曲线与图1的释药曲线类似，不再附图。

实施例10

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为16％。所制得的脉冲片释药时滞约7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率达90％。体外释药曲线与图1的释药曲线类似，不再附图。

实施例11

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为20％。所制得的脉冲片释药时滞约7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率达90％。体外释药曲线见图6。

实施例12

片芯处方：

控释薄膜包衣层包衣液处方(g/ml)：

乙基纤维素(EC)(购于山泰纤维素有限公司) 2.5％

邻苯二甲酸二乙酯 1.12％

加无水乙醇至100％。

制备工艺：按实施例1的包衣工艺对片芯进行包衣，包衣增重率为20％。所制得的脉冲片释药时滞约7h，达时滞后，药物在10分钟平均累积溶出百分率达90％。体外释药曲线见图7。

实施例13

本实施例考察不同种类释放介质对美托尔脉冲片释药特性的影响。按照《中国药典》2005年版第二部附录XD项下释放度测定法第一法进行，在不同种类的释放介质中测定实施例5中所制备的美托洛尔脉冲片的体外释药特性。释放介质分别采用以下四种：(1)模拟胃肠道环境的释放介质，即先在0.1mol/LHCl介质中进行2h的释放度实验，再更换介质为PBS(pH 6.8)继续实验至结束，介质的变换在5min内完成；(2)仅用一种释放介质，即用蒸馏水作为释放介质完成整个释放度实验；(3)仅用一种释放介质，即用0.1mol/L HCl作为释放介质完成整个释放度实验；(4)仅用一种释放介质，即用PBS(pH 6.8)作为释放介质完成整个释放度实验。各种释放介质中的释药曲线见图8。不同释放介质中，美托洛尔脉冲片的释药曲线没有明显变化，说明胃肠道的pH变化对脉冲片的释药特性无甚影响。

实施例14

本实施例考察不同释放介质温度对美托尔脉冲片释药特性的影响。按照《中国药典》2005年版第二部附录XD项下释放度测定法第二法进行，即在模拟胃肠道pH值变化的释放介质中测定所制脉冲片的体外释药特性。在不同的释放介质温度下(25，37，40℃)，对实施例5中所制备的美托洛尔脉冲片的体外释药特性进行考察。各温度下的释药曲线见图9。不同释放介质温度下，美托洛尔脉冲片的释药曲线没有明显区别，说明患者的不同体温状态不会影响脉冲片的释药特性。

实施例15

本实施例考察不同的溶出仪转速对美托尔脉冲片释药特性的影响。按照《中国药典》2005年版第二部附录XD项下释放度测定法第二法进行，即在模拟胃肠道pH值变化的释放介质中测定所制脉冲片的体外释药特性。在不同的溶出仪转速下(50，100，150rpm)，对实施例5中所制备的美托洛尔脉冲片的体外释药特性进行考察。各转速下的释药曲线见图10。不同的转速下，美托洛尔脉冲片的释药曲线没有明显变化，说明患者的不同胃肠蠕动状态不会影响脉冲片的释药特性。

实施例16

本实施例考察美托洛尔脉冲片的体内药动学特征，验证其体内吸收时滞与体外释药时滞的一致性。以实施例5中的酒石酸美托洛尔脉冲片与市售酒石酸美托洛尔普通片(25mg/片)为受试制剂，在家兔体内考察本发明所涉及的美托洛尔脉冲片的药动学特征及相对生物利用度。将家兔随机分为两组，每组3只，采用双周期两制剂交叉试验设计，每个周期之间的洗净期为7天。采用高效液相色谱法对家兔血药浓度进行测定。

酒石酸美托洛尔脉冲片的体内血药浓度-时间曲线图如图11所示。结果显示，脉冲片在体内出现明显的吸收时滞。与对照组的市售美托洛尔普通片相比，脉冲片具有稳定可靠的吸收时滞(7.04±0.29h)。脉冲片在体内的吸收时滞7.04h与体外释药实验的时滞6.93h一致。达时滞后，药物在体内快速完全地从脉冲片中释放并吸收，产生与市售美托洛尔普通片接近的峰浓度，脉冲片与市售片的峰浓度分别为2.91和2.81μg/mL。脉冲片体内血药浓度-时间曲线的趋势及药时曲线下面积AUC也与市售美托洛尔普通片接近，其AUC为市售片剂的110.64％。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于：该口服脉冲片包括内层的速释片芯和外层的控释薄膜包衣层；

所述美托洛尔口服脉冲片的释药时滞为1.3～9.5h；所述控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率为10～30%；速释片芯由主药和内层辅料组成，主药为美托洛尔盐类，所述主药的剂量规格以美托洛尔计为15～100mg每片美托洛尔口服脉冲片；控释薄膜包衣层由薄膜包衣材料和外层辅料组成，薄膜包衣材料为水不溶性且在不同pH下均不溶解的薄膜包衣材料；

所述美托洛尔盐类为酒石酸美托洛尔、富马酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔；所述内层辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种；所述薄膜包衣材料为丙烯酸树酯类聚合物和纤维素类聚合物中的至少一种；所述外层辅料为增塑剂、抗粘剂、速度调节剂中的至少一种，薄膜包衣材料、增塑剂、抗粘剂和速度调节剂的重量比为(40～90)%:(0～50)%:(0～30)%:(0～40)%；

所述填充剂为喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂或微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂，所述填充剂占速释片芯重量的50～80%；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、交联聚维酮（PVPP）、交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂或羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂和泡腾崩解剂中的至少一种，所述泡腾崩解剂由碳酸氢钠与有机酸组成，所述崩解剂占速释片芯重量的2～20%；所述粘合剂为微晶纤维素、预胶化淀粉和羟丙基纤维素中的至少一种，所述粘合剂占速释片芯重量的0～15%；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂或微粉硅胶-硬脂酸镁-滑石粉混合润滑剂，所述润滑剂占速释片芯重量的0～15%；所述薄膜包衣材料为尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料或乙基纤维素；

所述增塑剂为精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单乙酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述速度调节剂为蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的至少一种；

所述尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL：尤特奇Eudragit RS的重量比为10：0～0：10；

所述的速释片芯的制备：将主药与内层辅料混匀后，采用粉末直接压片法制得速释片芯。

2.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于：所述微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素：喷雾干燥乳糖的重量比为0：10～10：0，所述微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂中的微晶纤维素：预胶化淀粉的重量比为0：10～10：0，所述填充剂占速释片芯重量的55～75%；所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮：交联羧甲基纤维素钠的重量比为0：10～10：0，所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中羧甲基淀粉钠：交联羧甲基纤维素钠的重量比为0：10～10：0，所述泡腾崩解剂中的有机酸为枸橼酸或酒石酸；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶：硬脂酸镁的重量比为0：10～10：0，所述微粉硅胶-硬脂酸镁-滑石粉混合润滑剂中微粉硅胶：硬脂酸镁：滑石粉的重量比为(100%～40%):(0～50%):(0～60%)。

3.根据权利要求2所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于：所述微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素：喷雾干燥乳糖的重量比为5：5～10：0，所述微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂中的微晶纤维素：预胶化淀粉的重量比为6：4～10：0；所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1：9～8：2，所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中羧甲基淀粉钠：交联羧甲基纤维素钠的重量比为2：8～4：6；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶：硬脂酸镁的重量比为9：1～3：7；所述尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL：尤特奇Eudragit RS的重量比为5：5～0：10。

4.根据权利要求3所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于：所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1：9～5：5；所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶：硬脂酸镁的重量比为9：1～4：6。

5.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于：所述美托洛尔口服脉冲片的释药时滞为6～8h。

6.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

（1）制备速释片芯：将主药与内层辅料混匀后，采用粉末直接压片法制得速释片芯；

（2）制备控释层包衣：将薄膜包衣材料和外层辅料混合制成包衣层料液，采用流化床或包衣锅对速释片芯进行包衣，制得美托洛尔口服脉冲片。