JPH05186332A - 少なくとも２種の異なる作用物質を備えた薬剤学的製剤の製造方法と使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】中高年の患者及び／又は嚥下困難に悩む人も容
易に服用でき、一方では医師が患者別に用量を定め、薬
物治療の期間中これを変更することを自由に行えるよう
な、複数の作用物質の服用形態を提供する。 【構成】少なくとも２種の異なる薬剤学的作用物質を経
口服用するための１種の水溶液又は水分散液を、各々が
異なる１種の作用物質又は異なる作用物質の１種の組合
せを含む、錠剤又は顆粒の形態の少なくとも２種の異な
る発泡混合物、溶解混合物及び／又は崩壊混合物を同一
の水の量に溶解又は分散することによって調製する。錠
剤の少なくとも一つは分割片としても使用され、混合物
の少なくとも１種の重量が多くとも2000 mg 未満、好ま
しくは1500 mg 未満、特に1000 mg未満である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、少なくとも２種の異な
る作用物質を備えた薬剤学的製剤の製法とそのような製
剤の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術とその問題点】各種の病気の容態の治療に
は − 特に中高年の患者の場合には − 数週間、数
箇月或いは数年にわたって各種の薬剤学的作用物質を服
用しなければならない場合が極めて多く、その服用回数
は作用物質によって毎日又は毎日数回、或いは恐らく２
日に１回、又は週に１回等とまちまちである。その上服
用する用量も患者毎に医師が調整し、病状の経過に応じ
てその用量を変えなければならない場合が極めて多い。
これは従来の錠剤や糖衣錠の投与形態では実施が困難で
あった。即ち一方では錠剤の服用は − ここでも特に
嚥下困難に悩む人の多い中高年層にとって − 好まし
いことではなく、特に多くの錠剤を − 例えば食事の
度毎に − とらなければならないのはきわめて煩わし
い。他方では用量の変更は面倒であり、例えば錠剤の半
分又は１／４を投与する必要がある場合、小さい糖衣錠
や錠剤を分割するのは患者にとって容易ではない。

【０００３】

【発明の目的と目的達成の手段】従って本発明の目的
は、中高年の患者及び／又は嚥下困難に悩む人も容易に
服用でき、一方では医師が患者別に用量を定め、薬物治
療の期間中これを変更することを自由に行えるような、
複数の作用物質の服用形態を提供することにある。この
目的は、請求項１の特徴、即ち各々が異なる１種の作用
物質又は異なる作用物質の１種の組合せを含む、錠剤又
は顆粒の形態の少なくとも２種の異なる発泡混合物、溶
解混合物及び／又は崩壊混合物を同一の水の量に溶解又
は分散することによって、意外に申し分なく達成でき
る。本発明のその他の実施態様は下位請求項の特徴部に
記載してある。

【０００４】

【発明の概要】従来発泡錠剤は常に１個しか水に溶かさ
なかった。その理由は一方では、従来の完全に溶かすた
めの発泡錠剤が２ｇ以上、多くは３〜４ｇの目方があっ
て、服用には少なくとも100 cc、普通 200〜250 ccの水
を必要としたためである。しかし多くの − 特に中高
年の − 人々にとってそのような多量の液体を摂取す
るのは、特に２個又はそれ以上の錠剤を服用しなければ
ならないとなれば、全く好ましいことではない。

【０００５】他方では患者別の用量の決定、特に例えば
高血圧の治療に望ましい段階的投与計画による用量の決
定には、組成を変えた多数のそのような混合物を必要と
するので、これはその製造にとっても又その販売にとっ
ても到底許容できない負担を意味することになる。

【０００６】本発明の方法を実施するための混合物を製
造する場合の前提条件は、どの当業者にとっても自明で
あるように、水溶液の中で少なくとも短時間はお互いに
両立し得るような作用物質又は作用物質の形態、或いは
そのような発泡システム、溶解システム及び／又は崩壊
システムを選定することにある。この両立性が短い時間
の間だけ存在すればよいと言う事実は、本発明のもう一
つの特徴となる。即ち暫く貯蔵するか或いは溶液として
暫く保存する（例えば飲用アンプル）際に望ましくない
形で反応するのでこの形態では患者の服用には不適当で
あると見なされる化合物やシステムの組合せが問題なく
選定できる。そのような化合物又はシステムの多くは
− 特に室温に於いては − ある程度の時間が経過し
た後で初めて加水分解又はお互いに反応するようになる
ので、水溶液の中で数秒間又は数分間、少なくとも本発
明の方法で水溶液又は懸濁液を調製してから患者が服用
するまでの間は充分安定である。

【０００７】特に心不全及び／又は高血圧の治療の場
合、個々の患者に実際に必要な用量を個別に調整し、必
要な複数の薬剤のこの用量を時間の経過に従って配分す
るために、本発明の方法の効果が実証された。即ちこの
種の治療では特に種々の薬剤を種々の用量で使用し、治
療の経過に応じてしばしば、場合によっては短期間の間
にその用量を再調整、即ち変更する必要がある。従っ
て、本発明の方法はこの場合に著しい進歩をもたらした
ことになる。

【０００８】必要度はそれほど高くないにしても、やは
り利点があるのは、欠乏症に対する本発明の方法の適用
である。この場合用量の決定が問題にならないか少なく
とも危険でないため、これを患者に任せ得る場合が多
い。例えばビタミン、カルシウム、マグネシウム、或い
は微量元素の投与のための所謂 OTC−製剤（over theco
unter preparation, 処方不要製剤) がそれである。

【０００９】又喘息の治療に本発明の方法を適用すれ
ば、抗アレルギー薬、例えば ketoti-fen を、例えばac
etylcysteine, bromhexine, ambroxolのような去痰薬又
は粘膜溶解薬、或いは例えばterbutaline 又はsalbutam
olのような経口用の副交感神経興奮薬と併用することが
できるので有利である。

【００１０】もう一つの適用分野として、cimetidine,
ranitidineのような H2-拮抗薬とビスマス製剤及び／又
はsucralfateとの併用による腫瘍の治療がある。この場
合ビスマス製剤は Campylobacter Pylori 治療用に２〜
４週間にわたって投与され、一方 H2-遮断薬は胃液分泌
を抑えるために６〜８週間投与されるので、この併用治
療は特に興味がある。 H2-遮断薬とsucralfateとの併用
は急性の症状にも同様に有効であろう。 H2-遮断薬の投
与を中止すると胃液分泌が著しく増加して腫瘍の再発を
招くことがあるので、用量を減らして（例えば錠剤の半
分）再発を予防することがしばしば必要になる。

【００１１】最後に骨多孔症の治療又は予防も本発明の
方法の有効な適用分野で、例えばカルシウム製剤とフッ
素製剤、例えばフルオロリン酸ナトリウム及び／又はジ
ホスホン酸塩とを併用する。特にジホスホン酸塩、例え
ば etidronate ( etidronicacid塩) による治療では、
間欠的投与に同時にカルシウム製剤を併用する。このよ
うな治療計画には又フルオロリン酸ナトリウムも併用さ
れる。このような併用にとっては、溶解錠剤又は崩壊錠
剤の間欠的投与が有利である。カルシウム製剤とエスト
ロゲン又はエストロゲン複合製剤との併用も骨多孔症の
予防に勧められる。

【００１２】上述の全ての実施例に共通な点は、溶解錠
剤又は崩壊錠剤の形態の数種の作用物質からの『カクテ
ル』の調製が患者にとって１回の服用を意味する点であ
る。この『カクテル』により、個別の用量決定や間欠的
投与が可能になり、治療の優れた可能性が開かれる。

【００１３】

【実施例１】ある６０才の男性患者は高血圧の他に心不
全の症状を示しているので、長期治療として毎日20 mg
のACE-抑制薬（例えばenalapril)を不感的刺激増加の用
量で数日にわたり投与し、それにfurosemide 20 mgを併
用する。これが数日の間に充分でなければ、カルシウム
拮抗薬 (例えばnifedipine) を毎日20 mg を１回又は10
mg を２回投与する。しかし患者に静脈瘤があれば、カ
ルシウム拮抗薬の代わりにACE-抑制薬の用量を増加す
る。

【００１４】

【実施例２】高血圧と心不全の徴候のある男性患者が毎
日nifedipine 20 mgを服用している。静脈瘤があって脚
に浮腫を生じたので、更にfurosemideの投与を毎日 20
mgから始め、治療の経過によって用量を 30-40 mg/日に
増やしてもよく、特に心不全の徴候があれば用量の増加
が必要である (鬱血肺、脚の腫張) 。

【００１５】

【実施例３】体重 85 kgの45才の男性患者が10年来慢性
の高血圧に罹っており、毎日例えばatenolol 100 mg と
hydrochlorothiazide 25 mgを投与されている。この患
者が体重を 10 kg減らすことができれば、atenololの用
量を毎日 50 mgに減らせる。β−遮断薬の治療の際に脈
拍が著しく遅くなる場合には、β−遮断薬の代わりにカ
ルシウム拮抗薬を使用する。高血圧が数日の間に下がら
なければ、β−遮断薬をそれに応じて増量するが必要が
ある。

【００１６】

【実施例４】慢性の喘息性気管支炎の男性患者に先ず、
毎日salbutamol 25 mgを３回、am-broxol 30 mgを３回
投与する。治療の進み具合によって用量を減らす。

【００１７】

【実施例５】更年期障害及び／又は骨多孔症の初期の徴
候のある55才の婦人に先ず、毎日エストラジオール 50
mgと適当なカルシウム製剤 1000 mgとを投与する。栄養
補給が正しく行われれば、カルシウム製剤をすぐに毎日
500 mg に減らすことができる。

【００１８】

【実施例６】61才の男性患者が10年来真性糖尿病に、５
年前から高血圧に罹っている。これまでmetoprololの酒
石酸塩として遅延型の metoprolol (Beloc Duriles)200
mg、並びにglibenclamide(朝 5 mg)の投与により比較
的順調であった。重い急性の閉塞性気管支炎が発生した
ので、毎朝 enalapril 10 mgへの切り換えが必要とな
り、又糖尿病の物質代謝が悪化したためglibenclamide
を朝晩各５mgに増やし、更にterbutaline 0.25 mg を定
量エーロゾルとして毎日３回２ストロークづつとacetyl
cysteine 100 mg を毎日２回追加した。その結果閉塞は
明らかに治癒し、血圧と糖尿病の経過も良好になった。

【００１９】

【実施例７】64才の男性患者は７年来の高血圧のためLi
sinopril 5 mg を服用していたが、悪心と下痢が増えた
ので精密検査の結果、分析値の内ではクレアチニンの明
らかな増加と過カリウム血症とが確認された。そこで直
ちにLisinoprilの投与を中止し、厳重な監視と静脈内注
入療法に加えて、nifedipine 10 mgを毎日２回と毎朝fu
rosemide 40 mgの投与に切り換えた。その結果著しい利
尿の後で腎臓パラメーターと過カリウム血症とが明らか
に減退した。

【００２０】

【実施例８】56才の男性患者が冠不全 (５年前に梗塞）
に罹り、又３年来高血圧である。それ以来nifedipine 2
0 mgを毎日２回、atenolol 50 mgを毎朝服用してきた。
突然血圧が縮期値で200 を超えたので、hydrochlorothi
azide 25 mg を週に３回追加したが、好結果が得られな
かった。そこで、captopril 12.5 mg を毎日３回、aten
olol 50 mgを毎朝、並びに hy-drochlorothiazide 25 m
g を週３回に変更した結果、RR−法の縮期血圧が140 乃
至160 となり、極端な場合には80乃至95 mmHg まで低下
した。

【００２１】

【実施例９】28才の女性は10年来外因アレルギー性の気
管支喘息に罹り、それ以来 ketoti-fen 1 mg 又は時々
2 mg を毎日２回服用してしいたが、上部気道の急性感
染の後で閉塞が悪化した。エリスロマイシン 500 mg を
１日３回、acetylcysteine 100 mg を１日２回投与し
た。３日後にアレルギー性発疹が現れたので、doxycycl
ine 100 mgを１日２回に切り換え、更にambroxol 75 mg
を１日２回投与した。その結果発疹は減り、閉塞と感染
は減退した。

【００２２】

【実施例１０】75才の男性患者が重症の骨多孔症に罹
り、数年来フッ素・カルシウム調剤の治療を受けてい
る。更に胃の障害（内視鏡やレントゲンでは未検査）の
ため、su-cralfate 2 gを２回投与した。仙骨痛が急に
悪化したのでdiclofenac 50 mgを２回投与した所胃の障
害が増えた。胃鏡の検査で十二指腸潰瘍が認められた。
di-clofenacの投与を中止し、sucralfateの他にcimetid
ine 800 mg を夕方に追加した所胃の障害は消滅した。
骨多孔症はetidronate 200 mg を２回間隔を置いて追加
して治療している。

【００２３】

【実施例１１】32才の男性患者の十二指腸潰瘍の再発の
例で、これまで夕方にcimetidine 800mgにsucralfateを
追加して繰り返し治療を受けた。胃鏡と組織鏡検の所見
は陽性であった。そこでビスマス硝酸塩・酸化物 350mg
を１日３回４週間投与した。胃鏡の検査で腫瘍の治療が
認められた。１年後の検査も陰性であった。

【００２４】

【実施例１２】53才の華奢なブロンドの婦人は49才から
更年期障害に悩んでいる。婦人科の診断を受けた際に推
体のデンジトメトリーを勧められたが、その結果初期の
骨多孔症が認められた。そこで医師は予防のためにエス
トロゲン・ゲスターゲン製剤とカルシウム 500 mg を毎
日服用することを勧めた。

【００２５】

【実施例１３】35才の男性患者が、不整脈 (過心室性及
び心室性期外収縮) のため１ヶ月以来metoprolol 50 mg
１日２回とmagnosolveを服用したが、それ以来睡眠障害
とうつ病に悩んだ。夕方の投与を中止した所、この障害
は軽減したが、その代わり夜に不整脈が増加した。β−
遮断薬を親油性のmetoprololから親水性のatenololに切
り換えたところこれらの障害は消滅した。

【００２６】

【実施例１４】慢性の閉塞性気管支炎に罹っている47才
の男性が数年来必要に応じて clenbu-terol 0.02 mg を
服用しているが、症状が悪化したので用量を0.02 mg １
日３回に増やした。更に感染（細菌による）を受けたの
で、cotrimoxazole １錠２回と粘稠な粘膜を軟化するた
めにbromhexine 8 mg を１日３回多量の液体で服用した
所、咯痰も呼吸困難も急速に減退した。

【００２７】前述の例に於ける種々の作用物質を投与す
るために、本発明により、次のような組成の各種の錠剤
が製造される。

【００２８】（acetylcysteine含有溶解錠剤） acetylcysteine 200 mg マンニトール 320 mg クエン酸 342 mg 酒石酸 160 mg 炭酸水素ナトリウム 287 mg ポリビニルピロリドン 33 mg 芳香剤 20 mg アスパルテーム 10 mg

【００２９】 （エストロゲン/medroxyprogesterone崩壊錠剤） 吉草酸エストラジオール 2.0 mg medroxyprogesterone 酢酸塩 20.0 mg ポリビニルピロリドン 33.0 mg ポリビニルピロリドン XL 25.0 mg クエン酸 350.0 mg 炭酸水素ナトリウム 280.0 mg スルホコハク酸ジオクチル 0.2 mg マンニトール 167.0 mg

【００３０】（カルシウム発泡錠剤） 炭酸カルシウム 2,500 mg クエン酸 4,270 mg グルコン酸・δラクトン 150 mg サッカリンナトリウム 8 mg 芳香剤 50 mg ポリエチレングリコール 27 mg

【００３１】 （子宮からの出血を誘発する抗骨多孔症エストロゲン・カルシウム） カルシウム発泡錠剤＋エストロゲン溶解錠剤 70日 カルシウム＋エストロゲン/medroxyprogesterone ２週間 カルシウムのみ １週間

【００３２】（エストロゲン溶解錠剤） 吉草酸エストラジオール 2 mg ポリビニルピロリドン 7 mg ラクトース 33 mg クエン酸 426 mg 炭酸水素ナトリウム 315 mg 炭酸カリウム 25 mg

【００３３】（salbutamol溶解錠剤） 硫酸salbutamol 2.8 mg クエン酸 425.0 mg クエン酸ナトリウム 10.0 mg 炭酸水素ナトリウム 286.0 mg 炭酸ナトリウム 40.0 mg マンニトール 67.0 mg サッカリンナトリウム 4.0 mg 芳香剤 15.0 mg 標準の用量は経口の場合硫酸salbutamol 2.8 mg (salbu
tamol 2 mgに相当)

【００３４】（enalapril 溶解錠剤） enalapril 20 mg マンニトール 142 mg クエン酸 710 mg 酒石酸 86 mg 炭酸水素ナトリウム 290 mg 炭酸ナトリウム 50 mg サッカリンナトリウム 4 mg 芳香剤 20 mg 本錠剤には切断溝が設けてあるので、 10 mg, 20 mg 又
は 20 mgの倍の用量(＝２錠）を正確に『カクテル』調
製に使用できる。

【００３５】（nifedipine崩壊錠剤） nifedipine 10 mg トウモロコシデンプン 20 mg ポリビニルピロリドン (架橋) 28 mg ポリビニルピロリドン 70 mg 炭酸水素ナトリウム 350 mg クエン酸 410 mg Avicel 42 mg

【００３６】（furosemide崩壊錠剤） furosemide 40.00 mg トウモロコシデンプン 36.00 mg ポリビニルピロリドン (架橋) 20.00 mg 酒石酸 720.00 mg 炭酸水素ナトリウム 375.00 mg アスパルテーム 15.00 mg 芳香剤 20.00 mg スルホコハク酸ジオクチルナトリウム 0.15 mg 切断溝により分割してfurosemide 20 mgの用量の使用可
能。

【００３７】（atenolol発泡錠剤） atenolol 200 mg クエン酸 510 mg フマル酸 40 mg クエン酸ナトリウム 2 mg 炭酸水素カリウム 100 mg 炭酸水素ナトリウム 243 mg マンニトール 45 mg ラクトース 62 mg アスパルテーム 10 mg 芳香剤 15 mg 切断溝により分割して個別の用量決定が可能。 狭心症: 用量 50-400 mg／日

【００３８】（atenolol溶解錠剤） atenolol 100 mg リンゴ酸 43 mg クエン酸 291 mg 炭酸水素ナトリウム 220 mg 炭酸水素カリウム 37 mg 炭酸マグネシウム 50 mg マンニトール 86 mg アスパルテーム 5 mg 芳香剤 10 mg 切断溝により分割して個別の用量決定が可能。 高血圧: 用量 50-200 mg／日 狭心症: 用量 50-400 mg／日

【００３９】（ambroxol溶解錠剤） 塩酸ambroxol 33 mg 酒石酸 470 mg 炭酸カリウム 34 mg 炭酸水素ナトリウム 310 mg グルコース 45 mg サッカリンナトリウム 4 mg 芳香剤 15 mg

【００４０】（sucralfate分散顆粒） sucralfate 2,000 mg マンニトール 1,130 mg Avicel 115 mg ポリビニルピロリドン XL 86 mg ポリビニルピロリドン 23 mg アスパルテーム 30 mg 芳香剤 20 mg

【００４１】（硝酸ビスマス溶解錠剤） 硝酸ビスマス 350 mg 酒石酸 1,320 mg ラクトース 54 mg マンニトール 131 mg 炭酸水素ナトリウム 870 mg サッカリンナトリウム 3 mg シクラミン酸ナトリウム 28 mg 芳香剤 30 mg

【００４２】（ranitidine溶解錠剤） ranitidine 200 mg クエン酸 430 mg 炭酸水素カリウム 38 mg 炭酸水素ナトリウム 290 mg 炭酸ナトリウム 37 mg アスパルテーム 15 mg 芳香剤 10 mg

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 各々が異なる１種の作用物質又は異なる
   作用物質の１種の組合せを含む、錠剤又は顆粒の形態の
   少なくとも２種の異なる発泡混合物、溶解混合物及び／
   又は崩壊混合物を同一の水の量に溶解又は分散すること
   を特徴とする、少なくとも２種の異なる薬剤学的作用物
   質を経口服用するための１種の水溶液又は水分散液の製
   造方法。
2. 【請求項２】 錠剤の少なくとも一つは分割片としても
   使用されることを特徴とする請求項１の方法。
3. 【請求項３】 混合物の少なくとも１種の重量が多くと
   も2000 mg 未満、好ましくは1500 mg 未満、特に1000 m
   g 未満であることを特徴とする請求項１又は２の方法。
4. 【請求項４】 混合物の少なくとも１種が１種の利尿薬
   を、その他の混合物の少なくとも１種が１種のβ遮断薬
   及び／又は１種の血管拡張薬を含むことを特徴とする前
   記請求項の何れか１項の方法。
5. 【請求項５】 利尿薬としてhydrochlorothiazide 及び
   ／又はfurosemideを使用することを特徴とする請求項４
   の方法。
6. 【請求項６】 血管拡張薬として、Naftidrofuryl 、カ
   ルシウム拮抗薬、ACE-抑制薬、α-1遮断薬の内の少なく
   とも一つを使用することを特徴とする請求項４の方法。
7. 【請求項７】 高血圧治療用の少なくとも１種のβ遮断
   薬及び／又は血管拡張薬を含む１種の利尿薬の唯一の水
   溶液又は懸濁液を製造するための、各々が異なる１種の
   作用物質又は異なる作用物質の１種の組合せを含む、錠
   剤又は顆粒の形態の少なくとも２種の異なる発泡混合
   物、溶解混合物及び／又は崩壊混合物の使用。
8. 【請求項８】 喘息治療用の少なくとも１種の去痰薬、
   粘膜溶解薬及び副交感神経興奮薬を含む１種の抗アレル
   ギー薬の唯一の水溶液又は懸濁液を製造するための、各
   々が異なる１種の作用物質又は異なる作用物質の１種の
   組合せを含む、錠剤又は顆粒の形態の少なくとも２種の
   異なる発泡混合物、溶解混合物及び／又は崩壊混合物の
   使用。
9. 【請求項９】 腫瘍治療用の少なくとも１種のビスマス
   塩類及び／又はsu-cralfateを含む１種の H2-拮抗薬の
   唯一の水溶液又は懸濁液を製造するための、各々が異な
   る１種の作用物質又は異なる作用物質の１種の組合せを
   含む、錠剤又は顆粒の形態の少なくとも２種の異なる発
   泡混合物、溶解混合物及び／又は崩壊混合物の使用。
10. 【請求項１０】 骨多孔症治療用の少なくとも１種のフ
    ッ素塩類及び／又は二リン酸塩類を含む１種のカルシウ
    ム塩の唯一の水溶液又は懸濁液を製造するための、各々
    が異なる１種の作用物質又は異なる作用物質の１種の組
    合せを含む、錠剤又は顆粒の形態の少なくとも２種の異
    なる発泡混合物、溶解混合物及び／又は崩壊混合物の使
    用。
11. 【請求項１１】 骨多孔症予防用の少なくとも１種のエ
    ストロゲン製剤を含む１種のカルシウム塩の唯一の水溶
    液又は懸濁液を製造するための、各々が異なる１種の作
    用物質又は異なる作用物質の１種の組合せを含む、錠剤
    又は顆粒の形態の少なくとも２種の異なる発泡混合物、
    溶解混合物及び／又は崩壊混合物の使用。