CN107049973A - 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片包括盐酸氨溴索和药剂学上的辅料，所述药剂学上的辅料包括掩味剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于：所述掩味剂为二氧化硅，填充剂为甘露醇和微晶纤维素，粘合剂为薄荷脑热水溶液，矫味剂为阿司帕坦，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。本发明产品无苦涩、不麻舌，崩解时限短，满足2015年版中国药典对崩解时限、硬度及脆碎度要求。本发明产品制备方法简单、易行和可控，经济、方便，可大规模生产。

Description

盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方 法。

背景技术

盐酸氨溴索是由德国首先研制开发的一种痰液溶解剂，有良好的黏痰溶解作 用及润滑呼吸道作用,可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌，而且能改 善肺功能的损害，对肺部实施保护。由于，盐酸氨溴索药理明确、低毒副作用以 及疗效显著，目前已经成为临床治疗急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的首 选药物。

口腔崩解片是近几年发展起来的一种速效口服剂型，放入口中后能迅速分散 或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂 高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻，对肿瘤患者、儿童、老年、卧床不起 和严重伤残病人最适宜。由于其特有的优势，已受到广泛关注。口腔崩解片的技 术要求：1、在口腔内无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性；2、 崩解时限短(1分钟以内)；3、其他片剂要求。

盐酸氨溴索普通片剂崩解时限较长，而盐酸氨溴索口腔崩解片的研究将提高 药物的生物利用度和吞咽困难患者的依从性。

口腔崩解片通常采用直接压片和冷冻干燥法制备，其中，由于盐酸氨溴索流 动性差，粘性强，压片时黏冲明显，采用直接压片法制备具有一定局限性，而采 用冷冻干燥法制备则耗时长，技术难度高，设备成本高，且批量小。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速崩解，吸收快，生物利用度高的盐酸氨溴索 口腔崩解片及其制备方法。

为达到上述目的，本发明将提供以下技术方案：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片，包括盐酸氨溴索和药剂学上的辅料，所述药剂 学上的辅料包括掩味剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂，其特征在 于：所述掩味剂为二氧化硅，填充剂为甘露醇和微晶纤维素，粘合剂为薄荷脑热 水溶液，矫味剂为阿司帕坦，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，润滑剂 为硬脂酸镁，其中，各组分按重量百分比为：

进一步的，所述盐酸氨溴索与二氧化硅先进行掩味处理，其用量以重量比计， 为盐酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～2。

进一步的，所述盐酸氨溴索与二氧化硅的用量以重量比计，为盐酸氨溴索∶ 二氧化硅＝1∶0.3～0.8。

进一步，所述崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，用量以重量比计， 为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1:0.1～2。

进一步的，所述粘合剂薄荷脑热水溶液，由薄荷脑和热纯化水按重量比例 10:90制成，纯化水水温为70℃～90℃。

进一步的，所述酸氨溴索口腔崩解片中各组分的重量百分比为：盐酸氨溴索 占比24.69％，二氧化硅12.35％，甘露醇16.46％，交联聚维酮13.17％，微晶纤维 素10.70％，低取代羟丙纤维素9.88％，阿司帕坦9.88％。薄荷脑1.65％，硬脂酸 镁1.23％，水适量。

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨，研磨时间30分钟以上，倾出过80 目筛，为混粉Ⅰ，其中，盐酸氨溴索和二氧化硅占整个药片的重量百分比分别为 20～30％、10～20％，盐酸氨溴索与二氧化硅的重量比为盐酸氨溴索∶二氧化硅 ＝1∶0.3～2；

S2、按比例将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、重量比30％-70％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ，其中，各组分的重量百分 比为：甘露醇5～35％，交联聚维酮5～20％，微晶纤维素5～35％，低取代羟丙纤 维素1～10％，阿斯帕坦5～15％，交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的重量比为交 联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1:0.1～2；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入薄荷脑热水溶 液制软材，软材过20～40目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于50℃-80℃下烘干，得干颗粒，干颗粒过 20～40目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料进行混合，得总混颗粒，压 片，称重；其中，所述外加辅料包括硬脂酸镁和剩余用量的交联聚维酮，各组分 的重量百分比为：交联聚维酮5～20％，硬脂酸镁0.5～2％。

进一步的，所述步骤S2中不加入的交联聚维酮在步骤S5与硬脂酸镁一同加 入。

进一步的，所述步骤S5中制得的盐酸氨溴索口腔崩解片的硬度范围为 1.0-3.0kgf。

进一步的，所述步骤S5中制得的盐酸氨溴索口腔崩解片采用铝塑泡罩包装， 所述铝塑泡罩还外套铝塑防潮袋。

本发明的有益技术效果是：(1)本发明产品采用组合崩解剂及崩解剂“内加” 和“外加”的方式，保证崩解剂在片剂中分散均匀，崩解效果好，满足2015年 版中国药典的崩解时限、硬度及脆碎度要求；(2)本发明采用湿法制粒法制备产 品，解决了原料性质引起的压片粘冲现象，又能大规模产业化生产，成本较冷冻 干燥法大大降低；(3)本发明产品及其制备方法均采用药学上普遍的辅料及制药 工业普遍使用的生产设备，辅料成本低廉且用量少，设备维护方便，运行费用低。 同时，本发明产品制备方法简单、易行和可控，经济、方便，可大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述与说明，但本发明不局限于这 些实施例。

实施例1：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量33.33％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆 碎度0.3％，溶出度98.9％，崩解时限30～45秒。

实施例2：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量50％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆 碎度0.3％，崩解时限26～40秒。

实施例3：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量37.5％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆 碎度0.3％，崩解时限20～34秒。

实施例4：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(kg)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量30％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为400000片，压片未出现粘冲情况，50名志愿者盲试主 诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf， 脆碎度0.3％，崩解时限22～36秒，其它各项指标均合格，加速试验考察6个月 质量稳定。

实施例5：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量37.5％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感略有苦味、不麻舌。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解时限24～ 39秒。

实施例6：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量37.5％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感苦味明显、有麻舌感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解时限 26～38秒。

实施例7：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量37.5％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆 碎度0.3％，崩解时限38～50秒。

实施例8：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量(g)计为：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨60分钟，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ；

S2、按称重将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、总加入 量37.5％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入重量百分比浓 度为10％的薄荷脑热水溶液制软材，软材过30目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于60℃下烘干，使颗粒的含水量低于3％，得 干颗粒，干颗粒过30目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料余量交联聚维酮和硬脂酸镁 进行混合，得总混颗粒，压片，称重。

上述配方制备批量为1000片，压片未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉 口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆 碎度0.3％，崩解时限37～52秒。

本发明人对不同配方比例制得样品进行对比，主要评价指标为口感和崩解时 限，对比情况如下表。

各实施例中不同配方比例制得样品评价表

从表中可看出，实施例1～4的配方比例口感好，崩解时限短；其中实施例 3和实施例4为同一配方比例的不同批量，该配方比例崩解时限最短，口感好， 为最优处方。在实施例5～6的配方中，当降低掩味剂二氧化硅的含量时，口感 出现苦味，占比含量越低，苦涩感越明显。在实施例7～8的配方中，同样降低 崩解剂交联聚维酮或低取代羟丙纤维素的含量时，崩解时限明显增加。

以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域 的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、 改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索口腔崩解片，包括盐酸氨溴索和药剂学上的辅料，所述药剂学上的辅料包括掩味剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于：所述掩味剂为二氧化硅，填充剂为甘露醇和微晶纤维素，粘合剂为薄荷脑热水溶液，矫味剂为阿司帕坦，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁，其中，各组分按重量百分比为：

2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述盐酸氨溴索与二氧化硅先进行掩味处理，其用量以重量比计，为盐酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～2。

3.如权利要求2所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述盐酸氨溴索与二氧化硅的用量以重量比计，为盐酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～0.8。

4.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，用量以重量比计，为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1:0.1～2。

5.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述粘合剂薄荷脑热水溶液，由薄荷脑和热纯化水按重量比例10:90制成，纯化水水温为70℃～90℃。

6.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述酸氨溴索口腔崩解片中各组分的重量百分比为：盐酸氨溴索占比24.69％，二氧化硅12.35％，甘露醇16.46％，交联聚维酮13.17％，微晶纤维素10.70％，低取代羟丙纤维素9.88％，阿司帕坦9.88％。薄荷脑1.65％，硬脂酸镁1.23％，水适量。

7.如权利要求1～6中任一所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1、将盐酸氨溴索与二氧化硅混合研磨，研磨时间30分钟以上，倾出过80目筛，为混粉Ⅰ，其中，盐酸氨溴索和二氧化硅占整个药片的重量百分比分别为20～30％、10～20％，盐酸氨溴索与二氧化硅的重量比为盐酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～2；

S2、按比例将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、重量比30％-70％的交联聚维酮混合粉碎过80目筛，为混粉Ⅱ，其中，各组分的重量百分比为：甘露醇5～35％，交联聚维酮5～20％，微晶纤维素5～35％，低取代羟丙纤维素1～10％，阿斯帕坦5～15％，交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的重量比为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1:0.1～2；

S3、将步骤S1、S2中制得的混粉Ⅰ和混粉Ⅱ混合均匀，加入薄荷脑热水溶液制软材，软材过20～40目筛制湿颗粒；

S4、将S3步骤中制得的湿颗粒于50℃-80℃下烘干，得干颗粒，干颗粒过20～40目筛整粒；

S5、将S4步骤中经整粒后的干颗粒和外加辅料进行混合，得总混颗粒，压片，称重；其中，所述外加辅料包括硬脂酸镁和剩余用量的交联聚维酮，各组分的重量百分比为：交联聚维酮5～20％，硬脂酸镁0.5～2％。

8.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中不加入的交联聚维酮在步骤S5与硬脂酸镁一同加入。

9.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中制得的盐酸氨溴索口腔崩解片的硬度范围为1.0-3.0kgf。

10.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中制得的盐酸氨溴索口腔崩解片采用铝塑泡罩包装，所述铝塑泡罩还外套铝塑防潮袋。