CN105982861A - 一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，由含阿奇霉素的包衣微丸和矫味顺滑辅料进行混合而制成，其特征在于所述的矫味顺滑辅料是由山梨醇、羧甲基纤维素钠、任选存在的香精和/或甜味剂、和任选存在的润滑剂组成。本发明提供了一种新颖的阿奇霉素口服固体制剂，不仅解决阿奇霉素苦异味，更令人意外的是，本发明的阿奇霉素无水掩味颗粒剂，服用时无需喝水进行顺咽，从而不仅提高药物依从性，而且扩大药物的用药范围。

Description

一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂

技术领域

本发明提供一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂。属于药物制剂领域。

背景技术

现有的阿奇霉素口服药物制剂，患者服用后立即产生令人不快的苦味和异味，服用口感极其不佳，服药依从性差，并在服药时候，需要用水进行助服，对于服水不便或者取用水不方便的患者，也存在服药不便的问题。

现有技术的口服颗粒剂，服用时基本上均需要用水助服。尚未有无水吞服的口服颗粒药物制剂报道和应用。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明提供了一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，与现有的阿奇霉素产品相比，不仅克服了药物的苦味和异味，而且无需用水助服，可采用无水吞咽的方式服药，服药后药物在口腔具有顺滑感和让人愉悦的清爽感，从而大大提高了服药的依从性和便利性。

本发明技术方案如下：

本发明提供了一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，由含阿奇霉素的包衣微丸和矫味顺滑辅料进行混合而制成，其特征在于所述的矫味顺滑辅料是由山梨醇、羧甲基纤维素钠、任选存在的香精和/或甜味剂、和任选存在的润滑剂组成。

上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，作为优选，其中所述的矫味顺滑辅料，按矫味顺滑辅料总量百分比计，山梨醇为40.0％～99.0％，羧甲基纤维素钠为0.4％～20.0％。

优选地，上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的矫味顺滑辅料是由山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、阿斯帕甜和硬脂酸镁组成；优选地，按重量份计，山梨醇为100～500份，羧甲基纤维素钠为1～20份，香精为1～30份，阿斯帕甜为1～20份，硬脂酸镁为1～10份；更优选地，山梨醇为150～450份，羧甲基纤维素钠为2～15份，香精为2～25份，阿斯帕甜为1～15份，硬脂酸镁为1～8份。

上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中按颗粒剂重量百分比计算，所述的包衣微丸为10.0％～70.0％，矫味顺滑辅料为30.0％～90.0％。

优选地，上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的包衣微丸由载药丸、隔离层和掩味层组成，所述的隔离层在载药丸和掩味层之间，阿奇霉素在所述的载药丸中。

优选地，上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中按包衣微丸的重量百分比计算，所述的载药丸为24.7％～94.7％，隔离层为2.0％～45.1％％，掩味层为3.0％～50.1％；更优选地，所述的载药丸为34.7％～84.7％，隔离层为5.0％～35.1％，掩味层为5.0％～30.0％。

上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的载药丸由阿奇霉素、微晶纤维素、葡萄糖和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为亲水性稀释剂和/或粘合剂，优选所述的其他辅料为乳糖和/或聚维酮，更优选地，按重量份计算，所述的载药丸由阿奇霉素1～30份、微晶纤维素1011～10份和一水葡萄糖1～10份制成；更优选地，按重量份计算，所述的载药丸由阿奇霉素1～25份、微晶纤维素1011～8份和一水葡萄糖1～8份制成。

上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的隔离层由羟丙甲纤维素、滑石粉和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为增塑剂和/或抗粘剂，优选所述的羟丙甲纤维素为粘度级别3mPa·s至50mPa·s的羟丙甲纤维素，优选所述的其他辅料选自聚乙二醇6000、吐温80、柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化钛、碳酸钙、氧化镁中的一种或一种以上，更优选地，按重量份计算，所述的隔离层由羟丙甲纤维素6033～40份、滑石粉1～15份和聚乙二醇60001～10份制成；最优选地，按重量份计算，所述的隔离层由羟丙甲纤维素6035～35份、滑石粉1～10份和聚乙二醇60001～8份制成。所述的羟丙甲纤维素603是纤维素衍生物，主要包含甲氧基和羟丙基，粘度为3Pa.s，商品来源为信越化学工业株式会社。

上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的掩味层由尤特奇和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为增塑剂和/或抗粘剂，更优选所述的其他辅料选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇、滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上，优选地，按重量份计算，所述的掩味层由尤特奇L30D-5550～400份、丙二醇5～90份、单硬脂酸甘油酯1～39份和吐温－801～20份制成。所述的尤特奇L30D-55是丙烯酸树脂类聚合物水分散体，化学组成由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯按照(1:1)共聚合而成，商品来源为赢创德固赛。

作为优选，上述所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中载药丸中粒径270～550μm载药丸占50％以上，更优选为60％以上。

本发明提供了一种新颖的阿奇霉素口服固体制剂，不仅解决阿奇霉素苦异味，更令人意外的是，本发明的阿奇霉素无水掩味颗粒剂，服用时无需喝水进行顺咽，从而不仅提高药物依从性，而且扩大药物的用药范围。

本发明的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，采用将主药与特定辅料制备载药颗粒或微丸的制剂形式，然后采用特定高分子材料进行掩味功膜衣的包制，从而掩盖了药物的苦味和异味，制剂颗粒或微丸外混合一部分特定矫味物料，使患者服用过程无需喝水进行顺咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，同时利于儿童给药。

本发明通过两种方式对药物的苦味和异味进行掩盖，首先通过增加特定的功能性包衣膜的形式有效的将药物自有的异味进行口服过程的掩味，其次再混合特定的矫味物料及一些辅助服用类辅料，在解决掩味的同时还增加了服药的顺滑感，服药后口腔产生一种让人愉悦的清爽感，令人意外地，药物口服无需喝水进行顺咽，可采用无水吞咽的方式服药。并且本发明的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，在载药丸外包制特定的隔离层和掩味层后，所述的隔离层和掩味层在取得掩味、无水吞服等技术效果外，还不影响颗粒剂在体内快速释药和被吸收，确保了口服至胃肠系统后可快速释药。

附图说明

图1：释放度测定结果

图2：隔离层增重对释放度影响结果

具体实施方式

实施例1：阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂

单位制剂的处方列表：

制备过程：

1、载药丸的制备：

采用挤出滚圆的方式对载药丸进行制备。

1.1软材的制备：将处方量的微晶纤维素101、阿奇霉素、葡萄糖置湿法制粒制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下加入适量的纯化水，纯化水以雾化的形式加入，继续搅拌一定时间，制得所需软材。

1.2软材的挤出：采用0.5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适长度的挤出物。

1.3抛丸：抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸。

1.4干燥：采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40℃，控制微丸水分为2～4％，收取35～50目之间的微丸。

2、隔离衣的包制：

2.1隔离衣溶液的配制：

称取处方量的羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水，纯化水在搅拌的状态下依次加入聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素603，搅拌至全部溶解后加入剩余成分，制得最终溶液，包衣过程中保持溶液处于搅拌状态。

2.2隔离衣的包制：

采用流化床进行隔离衣的包制，包衣过程控制物料为40±5℃。

3、掩味层的包制：

3.1掩味层溶液的配制：

将配方量的纯化水加热至70-80℃，将吐温80、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、加到热水中，采用高速分散机分散10min，上述乳化液搅拌至室温，将此混悬液缓慢倒入尤特奇分散体中，同时用搅拌桨搅拌，持续搅拌20min,使用前用60目筛网过滤。

3.2掩味层的包制：

采用流化床进行掩味层的包制，根据材料的性质包衣过程中控制物料温度为30±5℃。

4、矫味物料的混合：

将上述制得包制有隔离层和掩味层的包衣微丸与矫味物料进行混合，制得阿奇霉素无水吞服掩味制剂。

5、药物的评价指标

制剂效果评价：释放度、口感、无水吞服效果。结果见下表。

表1：释放度检测结果

通过结果得出，药物在pH6.0中5min释放度为11.2％，释放量很小，并且寻找10位健康状态良好的志愿者对药物进行试验得出，药物在口腔内5min均没有尝到苦味或异味，服药后均反应口腔内有凉爽轻快的感觉，由此说明达到了掩盖药物不良味道的功效。

无水吞服效果：将空白包衣微丸混合制成最终制剂，经志愿者口腔给药后，在无水顺咽的状态下，95％志愿者在1min之内可以顺利的进行吞咽，另外10％志愿者在2min完成吞咽给药，由于包衣微丸在接触唾液后形成顺滑层，并且矫味物料中的山梨醇有助于唾液的分泌，达到了一定的顺滑效果，吞咽效果满足药物质量要求。

实施例2：阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂

1、载药丸制备：

2、隔离层溶液的配制及包制过程

3、掩味层溶液的配制及包制过程

掩味层溶液的配制过程：

将配方量的纯化水加热至70-80℃，将吐温80、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、加到热水中，采用高速分散机分散10min，上述乳化液搅拌至室温，将此混悬液缓慢倒入尤特奇分散体中，同时用搅拌桨搅拌，持续搅拌20min,使用前用60目筛网过滤。

掩味层的包制参数

不同隔离层增重对释放度影响考察试验

试验方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.0)(称取磷酸二氢钾6.805g、氢氧化钠0.224g加入脱气水1L，调节至pH6.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇(每2mg约加乙醇1mL)使溶解，用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，作为对照品溶液。照含量项下的方法测定，按外标法以峰面积计算其溶出度。

试验结果：结果如下表2及图2。通过结果得出隔离层增重对释放度无影响。

表2：不同隔离层增重对释放度影响

隔离衣层增重10％--15％范围产品质量要求。

实施例3：对比试验

考察不同的矫味顺滑辅料组合物(甜味剂及顺滑剂)对无水吞服效果影响考察试验。

比对不同的甜味剂，如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、异麦芽糖、麦芽糖、果糖。

比较不同的顺滑剂：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、黄原胶。

方法：

以上不同的甜味剂与顺滑剂根据固定处方进行配比，混合处方中其他组分，采用同一批空白包衣微丸与矫味物料进行混合。

志愿者20人，比较2min内不同的混合物口感及无水吞服的效果。

结果：比较以上组分得出，只有当山梨醇与羧甲基纤维素钠组混合物在2min内可以达到顺利吞咽，山梨醇在口腔内缓慢的溶解，促进口腔中唾液的分析，并且口腔清爽的感觉明显，蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖组合物口感较差，溶解较快口腔唾液分泌不足导致吞咽效果较差，且进入口腔内无清爽的口感，顺滑剂羟丙甲纤维素、羟丙纤维素进入口腔内水化较慢导致顺滑吞咽效果较差，卡波姆、黄原胶水化后粘度较大，同时也阻碍了顺滑吞咽。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，由含阿奇霉素的包衣微丸和矫味顺滑辅料进行混合而制成，其特征在于所述的矫味顺滑辅料是由山梨醇、羧甲基纤维素钠、任选存在的香精和/或甜味剂、和任选存在的润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的矫味顺滑辅料，按矫味顺滑辅料总量百分比计，含山梨醇为40.0％～99.0％，含羧甲基纤维素钠为0.4％～30.0％。

3.根据权利要求1－2所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的矫味顺滑辅料是由山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、阿斯帕甜和硬脂酸组成；优选地，按重量份计，山梨醇为100~500份，羧甲基纤维素钠为1~20份，香精为1~30份，阿斯帕甜为1~20份，硬脂酸镁为1~10份。

4.根据权利要求1－3所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中按颗粒剂重量百分比计算，所述的包衣微丸为10.0％～70.0％，矫味顺滑辅料为 30.0％～90.0％。

5.根据权利要求1－4所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的包衣微丸由载药丸、隔离层和掩味层组成，所述的隔离层在载药丸和掩味层之间，阿奇霉素在所述的载药丸中。

6.根据权利要求5所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中按包衣微丸的重量百分比计算，所述的载药丸为 24.7％～94.7％，隔离层为2.0％～45.1%％，掩味层为3.0％～50.1％。

7.根据权利要求5－6所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的载药丸由阿奇霉素、微晶纤维素、葡萄糖和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为亲水性稀释剂和/或粘合剂，优选所述的其他辅料为乳糖和/或聚维酮，更优选地，按重量份计算，所述的载药丸由阿奇霉素1~30份、微晶纤维素101 1~10份和一水葡萄糖1~10份制成。

8.根据权利要求5－7所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的隔离层由羟丙甲纤维素、滑石粉和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为增塑剂和/或抗粘剂，优选所述的羟丙甲纤维素为粘度级别3mPa•s至50mPa•s的羟丙甲纤维素，优选所述的其他辅料选自聚乙二醇6000、吐温80、柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化钛、碳酸钙、氧化镁中的一种或一种以上，更优选地，按重量份计算，所述的隔离层由羟丙甲纤维素603 3~40份、滑石粉 1~15份和聚乙二醇6000 1~10份制成。

9.根据权利要求5－8所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中所述的掩味层由尤特奇和任选存在的其他辅料组成，所述的其他辅料为增塑剂和/或抗粘剂，更优选所述的其他辅料选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇、滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上，优选地，按重量份计算，所述的掩味层由尤特奇L30D-55 50~400份、丙二醇5~90份、单硬脂酸甘油酯1~39份和吐温－80 1~20份制成。

10.根据权利要求1－9所述的阿奇霉素无水吞服掩味颗粒剂，其中载药丸中粒径270～550μm载药丸占50％以上。