CN108113971A - 一种盐酸氨溴索掩味制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种适合吞咽困难的患者尤其是儿童服用，且没有苦味的无水吞服掩味制剂及其制备方法。所述的无水吞服掩味制剂，中的药物活性成分外至少包含三层包衣，分别依次为隔离层、掩味层和顺滑层，通过多层包衣技术对药物活性成分进行掩味、改善服用口感并赋予药物活性成分好的稳定性，使得药物能够快速释放的同时，具有良好的口感，掩味效果良好，同时保证了药物的稳定性。从而有效的改善了用药依从性，提高了患者的适用人群，尤其利于儿童给药。

Description

一种盐酸氨溴索掩味制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于口服固体制剂领域，具体涉及一种适合吞咽困难的患者尤其是儿童服用，且没有苦味的盐酸氨溴索掩味制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索，化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，几乎无嗅，味极苦，结构如下：

盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。盐酸氨溴索临床上适用于急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘和慢性肺部炎症痰液粘稠不易咳出或干咳无痰的患者，亦可用于新生儿呼吸窘迫综合症，临床疗效十分肯定，且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。

已上市的盐酸氨溴索制剂类型有片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等，但是这些剂型对儿童来说服用或使用不方便，且由于盐酸氨溴索具有极强的苦味，目前还不能制成令人满意的易于吸收、适合儿童服用的颗粒剂。现有技术中为达到掩味效果均是采用加入大量的矫味剂、甜味剂和糖浆来掩藏药物自身的异味，不仅不能完全的掩盖药物的异味，对药物异味及苦味的包封率不足，在服用后会在口腔中残留显著的味道，服后令患者产生厌烦感，而且对于颗粒剂来说，含糖量太高，易于吸潮、结块，导致药效降低，不能够长期保存，失去其实际应用价值。因此盐酸氨溴索对于要制成可以给儿童服用的糖浆剂、咀嚼片和颗粒剂以及胶囊剂来说，掩味是需要突破的技术难题。

中国专利CN101269055A公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法，其选用的矫味辅料均为常见辅料，对一般活性物质可改善其口味但对盐酸氨溴索此类物质改善效果不明显，对产品的异味无法进行有效掩盖。中国专利CN1628647A公开了一种盐酸氨溴索颗粒及其生产工艺，该方法采用大量蔗糖制粒，制粒过程容易粘壁，长期存放稳定性差。

因此，对于苦涩味比较严重并且制剂稳定性差的盐酸氨溴索药物制剂，如何在提供优良的掩味效果的同时，又可以保证药物的药物的稳定性、有效性，成为现有技术中一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种易于吞服的盐酸氨溴索掩味制剂及其制备方法，主要解决了现有市面上盐酸氨溴索产品，患儿服用后立即产生令人不快的苦味和异味，服用口感极其不佳，患儿服药依从性差及服药不便的问题，通过多层包衣技术对药物活性成分进行掩味、改善服用口感并赋予药物活性成分好的稳定性，使得药物能够快速释放的同时，具有良好的口感，掩味效果良好的同时保证了药物的稳定性。从而有效的改善了用药依从性，提高了患者的适用人群，尤其利于儿童给药。

本发明所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其特征在于所述制剂至少包含四层结构，分别依次为盐酸氨溴索载药丸芯、隔离层、掩味层和顺滑层。

所述盐酸氨溴索载药丸芯中使用的基丸为空白丸芯，例如可以是市售的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、乳糖丸芯、二氧化硅丸芯等，可采用本领域常规上药方法如流化床底喷上药来将盐酸氨溴索负载在空白丸芯上，其中所述盐酸氨溴索载药丸芯中盐酸氨溴索与空白丸芯的重量比为1：5～20，优选为1:10～18，更优选为1:12～15。

本发明中的盐酸氨溴索掩味制剂至少包括三层包衣结构：隔离层、掩味层和顺滑层，三层包衣结构均可以起到掩盖药物活性成分异味的作用，但其中主要起掩味作用的结构是掩味层，所述掩味层中包含包衣骨架成分即掩味成分，其可以是丙烯酸树脂(尤特奇)，如尤特奇E100、尤特奇EPO、尤特奇L100-50、尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇RL100、尤特奇L30D-55、尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D等、聚醋酸乙烯苯甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯(HPMCP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物等。

所述掩味层中掩味成分用量占掩味层的质量百分比为25％～75％，优选为35％～65％，更优选为45％～55％。

所述掩味层中还包括选自以下一种或多种的成分：致孔剂、粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂。本发明的一个实施例中所述掩味层包括掩味成分、致孔剂、抗黏剂和增塑剂。

所述致孔剂、粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂均没有特别限制，只要可以形成稳定掩味层的成分均可。例如致孔剂可以选自：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、、糊精、海藻酸钠、聚乙烯醇等中的一种或多种；所述抗黏剂可以选自：滑石粉、微粉硅胶、玉米淀粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等中的一种或多种；所述增塑剂可以选自：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等中的一种或多种；所述表面活性剂可选自：吐温系列、司盘系列、卵磷脂、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种；所述矫味剂可以选自：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、枸橼酸、薄荷油等中的一种或多种；所述润滑剂可以选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等中的一种或多种。

所述掩味层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:2～10，优选为1:3～8，更优选为1:4～6。掩味层比例过高，药物的溶出速率得不到要求，过低则药物活性成分的掩味效果不佳。

本发明的无水吞服掩味制剂包括顺滑层，所述顺滑层包括成分凝胶剂，所述凝胶剂可以选择：明胶、卡拉胶、黄原胶、魔芋粉、卡波姆、琼脂等，优选卡波姆，例如卡波姆971。凝胶剂在顺滑层中的重量百分比可以是10～70％，优选20％～55％，更优选30％～45％。本发明的无水吞服掩味制剂包覆第三层顺滑层，一方面可以达到更好的掩味效果，另一方面凝胶剂遇水后可形成凝胶，使制剂表面非常顺滑，可达到更好的吞服效果，实现无水吞服，大大提高用药的顺应性。

所述顺滑层中还包括选自以下一种或多种的成分：粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂。本发明的一个实施例中所述顺滑层包括粘合剂、抗黏剂、凝胶剂。

所述粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂均没有特别限制，只要可以形成稳定顺滑层即可。例如粘合剂可以选自：糖粉、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、胶浆、糊精、海藻酸钠、聚乙烯醇等中的一种或多种；所述抗黏剂可以选自：滑石粉、微粉硅胶、玉米淀粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等中的一种或多种；所述增塑剂可以选自：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等中的一种或多种；所述表面活性剂可选自：吐温系列、司盘系列、卵磷脂、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种；所述矫味剂可以选自：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、枸橼酸、薄荷油等中的一种或多种；所述润滑剂可以选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等中的一种或多种。

所述顺滑层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:5～20，优选为1:8～16，更优选为1:10～15。

过多的组分选择是造成药物尤其是稳定性差的药物稳定性不高的因素之一，为提高药物在本发明制剂中的稳定性，在药物活性成分和掩味层之间包覆了隔离层，避免了药物活性成分和掩味层中各组分的直接接触，由此增加了药物临床上的使用和长期存放效果。常用的隔离层包衣材料包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素类和聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、聚维酮、硬脂酸、二氧化钛、微分硅胶等成膜包衣材料，还可包括选自以下一种或多种的成分：粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、崩解剂。本发明中所述的隔离层的包衣材料在隔离层中的重量百分比可以是50％～90％，优选为55％～85％，更优选为65％～80％。

所述隔离层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:4～10，优选为1:5～9，更优选为1:6～8。

本发明的无水吞服掩味制剂还可以与矫味物料进行混合而制备得到掩味效果更好的掩味制剂。所述矫味物料可以进一步增强所述无水吞服掩味制剂的掩味效果，增加患者尤其是儿童患者服药的口感和依从性，所述矫味物料组成成分可以是任何可以遮盖药物异味并易于被患者，特别是儿童患者接受的药用辅料或其混合物，例如包含如下成分中的一种或多种：芳香剂、甜味剂、酸味剂、助流剂、凝胶剂、润滑剂；可以直接将具有矫味功能的成分直接和本发明所述无水吞服掩味制剂混合，作为矫味物料使用，还可以通过本领域常规方法将芳香剂、甜味剂、酸味剂等矫味成分制备为矫味颗粒后作为矫味物料使用。本发明的一个实施例中矫味物料同时包含润滑剂、凝胶剂、甜味剂、酸味剂和芳香剂。

所述芳香剂选自人造香精或天然香精中的一种或多种，天然香料包括柠檬油、茴香油、薄荷油等，人造香精包括甜橙香精、草莓香精、香草香精、薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精等等；所述甜味剂选自阿斯帕甜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或多种；所述酸味剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述凝胶剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述润滑剂没有特别限制，可以为药学上常用的润滑剂，例如选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或两种以上。

其中芳香剂、酸味剂的含量不能同时为0；所述甜味剂含量可为50％～96％，优选为55％～95％，更优选为60％～90％；粘合剂含量可为1％～10％，优选为1.5％～8％，更优选为1.7％～5％；润滑剂含量可为0～10％，优选为0.2％～8％，更优选为0.5％～6％；芳香剂含量可为0～10％，优选为1％～8％，更优选为3％～6％；酸味剂含量可为0～10％，优选为0.5％～8％，更优选为2％～5％。

本发明还提供一种制备上述无水吞服掩味制剂的方法，包括：

1.载药丸的制备：将盐酸氨溴索和其它辅料配置成混悬溶液，以蔗糖丸芯为载药基丸，采用流化床喷液方式上药制备盐酸氨溴索载药丸芯；

2.隔离层包衣：将隔离层成分用水配制成为隔离衣溶液，采用流化床包衣技术进行包衣，包衣结束后干燥；

3.掩味层包衣：将掩味成分溶解在乙醇水的混合溶剂中，然后依次加入其它掩味层辅料，搅拌溶解后形成均匀的溶液，采用流化床包衣技术对第2步制得的产品进行掩味层包衣，包衣结束后干燥。

4.顺滑层包衣：将各顺滑层成分配制成混悬液，选择流化床包衣技术对第3步得到的产品进行顺滑层包衣，包衣结束后干燥。

载药丸采用流化床混悬液上药的方式进行制备，依次在载药丸外包制隔离层、掩味层和顺滑层，各层均采用流化床进行包制，可以添加矫味物料进行混合之后灌装制得产品。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

实施例1及对比例1.原料及其用量如下：

实施例1制备方法如下，对比例1不进行隔离层的包制，其它与实施例1方法相同。

1、载药丸的制备

将羧甲基纤维素钠溶于纯化水中，溶液在搅拌的状态下依次加入盐酸氨溴索和硬脂酸镁，搅拌形成均一的混悬溶液，以蔗糖丸芯为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药结束后继续对微丸进行干燥；

2、隔离层的包制

将羟丙基纤维素配成浓度为5％的水溶液，添加聚乙二醇6000和滑石粉，采用流化床进行隔离衣的包制；

3、掩味层的包制

搅拌状态下将乙基纤维素加入至乙醇水溶液中至溶解状态，再搅拌加入羧甲基纤维素至溶解，加入柠檬酸三乙酯和微粉硅胶搅拌，形成均一的混悬液，采用流化床进行掩味层的包制；

4、顺滑层的包制

将滑石粉、卡波姆、硬脂酸镁、碳酸氢钠进行预混，形成预混物，乙醇搅拌状态下加入甲基纤维素至溶解状态，之后搅拌状态下加入预混物，搅拌分散形成最终溶液，采用流化床进行顺滑层的包制。

评价指标：

1.无水吞服效果评价：实施例1和对比例1药物制剂制成终产品后，在不告知产品情况的条件下，经10位20～30岁男性志愿者和10位20～30岁女性志愿者尝试无水吞服，结果95％的志愿者反应实施例1药物制剂进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，剩下5％的志愿者由于个体差异，认为口腔中个别微丸破碎导致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范围内，85％的志愿者反应对比例1药物制剂进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，可见实施例1药物制剂在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。

2.溶出度检测结果如下：

溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版通则0931第二法)装置，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。

结果说明：药物制剂满足掩味的同时在酸中均达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。

3.稳定性：有关物质检测方法：取本品4袋，取内容物，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D与杂质E对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含6μg的混合溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50:50)为流动相；检测波长为248nm。取盐酸氨溴索对照品约5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液(1→100)40μl，摇匀，置60℃水浴中加热5分钟，氮气吹干，残渣加水5ml溶解，用流动相稀释至20ml，摇匀，作为系统适用性溶液，取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，盐酸氨溴索峰与杂质B峰(相对保留时间约为0.8)的分离度应大于4.0。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使盐酸氨溴索色谱峰的峰高约为满量程的25％，再精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算不得过标示量的0.5％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。杂质峰面积小于对照溶液主峰面积的0.05倍(0.05％)的杂质峰忽略不计。具体结果如下：

结果说明：样品均未检测出药典中的杂质A、B、C、D、E，检测出其它未知杂质3种，分别为杂质1、杂质2、杂质3，与对比例1相比，实施例1的有关物质测定中杂质含量均未超过限度，结果符合规定，实施例1的产品稳定性优于对比例1。

实施例2及其对比例2.

原料及其用量如下：

实施例2制备方法如下，对比例2不进行隔离层的包制，其它与实施例2方法相同。

1、载药丸的制备

将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，溶液在搅拌的状态下依次加入盐酸氨溴索和滑石粉，搅拌形成均一的混悬溶液，以蔗糖丸芯为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药结束后继续对微丸进行干燥；

2、隔离层的包制

将羟丙甲纤维素配成浓度为5％的水溶液，添加聚乙二醇6000和滑石粉，采用流化床进行隔离衣的包制；

3、掩味层的包制

搅拌状态下将乙基纤维素加入至乙醇水溶液中至溶解状态，再搅拌加入羟丙甲纤维素至溶解，加入柠檬酸三乙酯和滑石粉搅拌，形成均一的混悬液，采用流化床进行掩味层的包制；

4、顺滑层的包制

将滑石粉、卡波姆、硬脂酸、碳酸氢钠进行预混，形成预混物，乙醇搅拌状态下加入乙基纤维素至溶解状态，之后搅拌状态下加入预混物，搅拌分散形成最终溶液，采用流化床进行顺滑层的包制。

评价指标：

1.无水吞服效果评价：实施例2和对比例2药物制剂制成终产品后，在不告知产品情况的条件下，经10位20～30岁男性志愿者和10位20～30岁女性志愿者尝试无水吞服，结果95％的志愿者反应实施例2药物制剂进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，剩下5％的志愿者由于个体差异，认为口腔中个别微丸破碎导致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范围内，80％的志愿者反应对比例2药物制剂进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，可见实施例2药物制剂在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。

2.溶出度检测结果如下：

溶出度：测定方法与实施例1相同。

结果说明：药物制剂满足掩味的同时在酸中均达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。

3.稳定性：有关物质检测方法：具体结果如下：

结果表明：样品均未检测出药典中的杂质A、B、C、D、E，检测出其它未知杂质3种，分别为杂质1、杂质2、杂质3，与对比例2相比，实施例2的有关物质测定中杂质含量均未超过限度，结果符合规定，实施例2的产品稳定性优于对比例2。

实施例3.

原料及其用量如下：

制备方法如下：

1、载药丸的制备

将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，溶液在搅拌的状态下依次加入盐酸氨溴索和滑石粉，搅拌形成均一的混悬溶液，以蔗糖丸芯为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药结束后继续对微丸进行干燥；

2、隔离层的包制

将羟丙基纤维素配成浓度为5％的水溶液，添加聚乙二醇6000和滑石粉，采用流化床进行隔离衣的包制；

3、掩味层的包制

搅拌状态下将乙基纤维素加入至乙醇水溶液中至溶解状态，再搅拌加入羟丙基纤维素至溶解，加入柠檬酸三乙酯和硬脂酸钙搅拌，形成均一的混悬液，采用流化床进行掩味层的包制；

4、顺滑层的包制

将滑石粉、卡波姆、硬脂酸、碳酸氢钠进行预混，形成预混物，乙醇搅拌状态下加入乙基纤维素至溶解状态，之后搅拌状态下加入预混物，搅拌分散形成最终溶液，采用流化床进行顺滑层的包制。

评价指标：

1.无水吞服效果评价：药物制剂制成终产品后，经10位20～30岁男性志愿者和10位20～30岁女性志愿者尝试无水吞服，100％的志愿者反应药物进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，药物在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。

2.溶出度检测结果如下：测定方法与实施例1相同。

结果说明：药物制剂满足掩味的同时在酸中均达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。

3.稳定性：有关物质检测方法：与实施例1相同。具体结果如下：

结果表明：样品均未检测出药典中的杂质A、B、C、D、E，检测出其它未知杂质3种，分别为杂质1、杂质2、杂质3，实施例3的有关物质测定中杂质含量均未超过限度。

实施例4.

为了进一步提升服用口感，本发明中的无水吞服掩味制剂可以混合矫味物料，矫味物料处方及制备方法如下，将实施例1中制备得到的产物盐酸氨溴索掩味颗粒与矫味物料混合后评价药物制剂的无水吞服效果、释放度和稳定性。

矫味物料处方：

成分	单位制剂用量(mg)
		山梨醇	622.18
草莓香精	20.37
		羧甲基纤维素钠	11.17
滑石粉	3.28

制备方法：称取处方量的山梨醇、草莓香精、羧甲基纤维素钠、滑石粉进行混合，形成矫味物料。将实施例1制备得到的制剂与矫味物料进行混合，制得产品。

评价指标：

1.无水吞服效果评价：药物制剂制成终产品后，经10位20～30岁男性志愿者和10位20～30岁女性志愿者尝试无水吞服，100％的志愿者反应药物进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且吞服体验均表示愉快，药物在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。

2.溶出度检测结果如下：方法同实施例1。

结果说明：如上表所示，药物可达到快速释药的要求。

3.稳定性：

结果表明：样品均未检测出药典中的杂质A、B、C、D、E，检测出其它未知杂质3种，分别为杂质1、杂质2、杂质3，实施例3的有关物质测定中杂质含量均未超过限度。

Claims (16)

1.一种盐酸氨溴索掩味制剂，其特征在于，所述制剂至少包含四层结构，分别依次为盐酸氨溴索载药丸芯、隔离层、掩味层和顺滑层。

2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述盐酸氨溴索载药丸芯中盐酸氨溴索与空白丸芯的重量比为1：5～20，优选为1:10～18，更优选为1:12～15。

3.如权利要求1～2任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述掩味层中的掩味成分在掩味层中的质量百分含量为25％～75％，优选为35％～65％，更优选为45％～55％。

4.如权利要求1～3任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述掩味层中的掩味成分选自丙烯酸树脂(尤特奇)、聚醋酸乙烯苯甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯(HPMCP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或多种。

5.如权利要求1～4任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述掩味层中还包括选自以下一种或多种的成分：粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、崩解剂，优选包含致孔剂、抗黏剂和增塑剂。

6.如权利要求1～5任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述掩味层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:2～10，优选为1:3～8，更优选为1:4～6。

7.如权利要求1～6任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述顺滑层包括成分凝胶剂。

8.如权利要求1～7任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述凝胶剂选自明胶、卡拉胶、黄原胶、魔芋粉、卡波姆、琼脂中的一种或多种。

9.如权利要求1～8任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中凝胶剂在顺滑层中的重量百分比是10～70％，优选20％～55％，更优选30％～45％。

10.如权利要求1～9任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述顺滑层除凝胶剂外还包括选自以下一种或多种的成分：粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、崩解剂；所述顺滑层优选具有成分凝胶剂、粘合剂、抗黏剂。

11.如权利要求1～10任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述顺滑层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:5～20，优选为1:8～16，更优选为1:10～15。

12.如权利要求1～11任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其特征在于，所述隔离层将药物活性成分与其它包衣层隔开，其包括选自以下一种或多种的包衣材料：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素。

13.如权利要求1～12任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其中所述包衣材料在隔离层中的重量百分比是50％～90％，优选为55％～85％，更优选为65％～80％。

14.如权利要求1～13任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，所述隔离层与盐酸氨溴索载药丸芯的用量比例为：1:4～10，优选为1:5～9，更优选为1:6～8。

15.如权利要求1～14任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂，其特征在于，还添加有进一步增加掩味效果的矫味物料。

16.一种制备权利要求1～15任一项所述的盐酸氨溴索掩味制剂的方法，其特征在于，所述隔离层、掩味层、顺滑层采用流化床包衣技术进行依次包覆。