BRPI0812432B1 - Extrusados, seu uso, e medicamento - Google Patents

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Hans-Jürgen Hamann
Peter Kleinebudde
Andrea Michalk
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Abstract

extrusados, seu uso, e medicamento a presente invenção se refere a extrusados compreendendo uma ou mais substâncias farmaceuticamente ativas sendo que os extrusados apresentam um diâmetro de filamento de 0,5 mm ou menos, e ao uso dos mesmos extrusados para a fabricação de medicamentos.

Description

[001] A presente invenção se refere a extrusados, que compreendem uma ou mais substâncias farmaceuticamente ativas, sendo que os extrusados apresentam um diâmetro de filamento de 0,5 mm ou menos, e ao uso desses extrusados para a fabricação de medicamentos.
[002] A liberação controlada de substâncias medicinais apresenta a vantagem aos consumidores de disfarçar o sabor desagradável de substâncias ativas. Isso aumenta a facilidade em tomar a respectiva forma farmacêutica, o que é importante para uma terapia ideal. Existem, nesse sentido, várias possibilidades para disfarçar o sabor dentro da tecnologia farmacêutica. Roy [Roy, 1994] ou Sohi [Sohi et al., 2004] apresenta uma visão geral de diversos métodos, juntamente com referências cruzadas a fontes bibliográficas apropriadas.
[003] O caminho mais fácil para disfarçar o sabor é adicionar aromatizantes, porém pode ser problemático disfarçar substâncias muito amargas e extremamente hidrossolúveis. O procedimento para encontrar os aditivos corretos é descrito por Bienz [Bienz, 1996].
[004] Também foi descrito o mascaramento de sabor mediante o processamento da substância ativa (derivados de hexahidropirazina) com um portador hidrofóbico para produzir grânulos (WO 98/03157). [005] Outra possibilidade frequentemente descrita é empregar revestimentos em formas farmacêuticas. Além da proteção contra interferências ambientais, também é possível por meio de um revestimento, controlar a liberação da substância ativa da forma farmacêutica de várias maneiras, resultando, entre outras coisas, na dissimulação do sabor. Os materiais usados para essa finalidade podem ser de origem e estrutura diferentes, por exemplo Eudragit E [Cerea et al., 2004, Lovrecich et al., 1996, Ohta e Buckton, 2004, Petereit and Weisbrod,
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1999], shellac [Pearnchob et al., 2003b, Pearnchob et al., 2003a] ou derivados de celulose [Al-Omran et al., 2002, Li et al., 2002, Shirai et al., 1993]. A desvantagem em usar Eudragit E é, porém, que o mascaramento do sabor deriva de uma interação iônica entre o excipiente catiônico e substâncias ativas aniônicas. O uso de shellac também não é vantajoso pois ele é um polímero natural cuja composição pode variar. Independentemente disso, revestimentos envolvem outros esforços de trabalho na fabricação, acarretando gasto de tempo e de dinheiro. Porém, o documento WO 2002/058669 descreve uma dispersão sólida de ácidos quinolonacarboxílicos ou naftiridonacarboxílicos em uma matriz insolúvel, e uma possibilidade especial é uma matriz shellac. [006] O uso de resinas de troca iônica ou complexos de inclusão podem ser também adequados para o mascaramento de sabor. Porém, no caso de resinas de troca iônica, não existe uma ampla aplicabilidade para muitas substâncias medicinais, já que propriedades iônicas precisam estar presentes [Chun and Choi, 2004, Lu et al., 1991, Prompruk et al., 2005]. Complexos de inclusão apresentam a desvantagem de existirem somente poucas possibilidades de carga com substância ativa [Sohi et al., 2004].
[007] Bases graxas também são usadas na fabricação de formas farmacêuticas que disfarçam o sabor. São conhecidas investigações em formas farmacêuticas monolíticas a base de uma gordura dura (Witepsol, Witocan) [Suzuki et al., 2003, Suzuki et al., 2004], onde são adicionalmente empregados lecitina e adoçantes para melhorar o sabor. Neste caso, a desvantagem é que as bases graxas devem ser fundidas, o que por sua vez pode acarretar instabilidades. Os comprimidos fundidos com um diâmetro de 2 cm são largos demais para se poder tirar conclusões acerca do uso em alimentação animal com base nesses dados. Além disso, foram realizadas comparações entre gordura dura, distearato de glicerol e ácido esteárico como agentes ligantes
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3/31 lipofílicos em extrusão fria [Breitkreutz et al., 2003], e neste caso, foi necessário empregar Eudragit E como revestimento a fim de disfarçar o sabor. Também foi descrita a extrusão de gorduras abaixo de seu ponto de fusão para fabricar bases farmacêuticas [Reitz e Kleinebudde, 2007].
[008] O documento de patente EP 855 183 A2 descreve formulações orais de sabor mascarado com inibidores de girase do tipo quinolona, que são fabricados pela substância ativa ser misturada com outros ácidos graxos superiores e, se necessário, com outros aditivos, aquecidos e após o resfriamento são granulados ou pulverizados.
[009] Grânulos a base de ceras também foram fabricados [Adeyeye and Price, 1991, Adeyeye and Price, 1994, Zhou et al., 1996, Zhou et al., 1998]. Neste caso, verificou-se que a liberação das substâncias ativas depende do ponto de fusão da cera e de sua concentração no grânulo. A liberação torna-se mais lenta quando o ponto de fusão e o teor de cera aumentam.
[0010] Uma outra possibilidade para o mascaramento de sabor é descrita por Kin e Choi [Kim and Choi, 2004] que produziram um núcleo de gordura a base de manteiga de cacau e substância ativa e o revestiram de uma casca de alginato de sódio ou carragenina. Porém, neste caso, a gordura foi complementarmente fundida e a etapa de revestimento na produção representa uma operação adicional.
[0011] Além disso, Compritol® 888 ATO foi descrito como componente formador de matriz [Mirghani et al., 2000]. Eles descrevem uma preparação de grânulos consistindo de Compritol® fundido, substância ativa e um revestimento a base de polissacarídeo. O revestimento com o polissacarídeo O revestimento com o polissacarídeo é, por sua vez, uma etapa operacional que deve ser dispensada. Li [Li et al., 2006] em contrapartida, descreve uma comparação de comprimidos matriz feitos por compressão em um equipamento rotatório seja de uma mistura em
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4/31 pó ou de uma dispersão sólida pulverizada. Os comprimidos feitos da dispersão sólida pulverizada mostraram melhor mascaramento de sabor. Porém, o Compritol® 888 ATO foi completamente fundido para produzir a dispersão sólida. Barthelemy [Barthelemy et al., 1999] usou Compritol® 888 ATO para o revestimento de grânulos ou comprimidos a base de teofilina. Mais uma vez, a gordura foi completamente fundida.
[0012] Além disso, o uso de fosfolipídeos é uma possibilidade para melhorar o sabor. Verificou-se, neste caso, que fosfolipídeos mascaram apenas o sabor amargo mas não interferem em outras sensações palatares [Katsuragi et al., 1997, Takagi et al., 2001]. Por um lado, portanto, não há a possibilidade de uma aplicação universal pois somente o sabor amargo pode ser disfarçado, e por outro, sabe-se que a adição de fosfolipídeos interfere na cristalinidade de lipídeos, acarretando possivelmente instabilidades [Schubert, 2005].
[0013] Um outro estudo mostrou que a organização de uma mistura em pó pode também contribuir para o mascaramento de sabor [Barra et al., 1999]. As partículas excipientes (derivados de celulose) precisam ser inferiores às partículas de substância ativa para possibilitar o disfarce, já que as partículas excipientes são depositadas nas partículas de substância ativa. A desvantagem, neste caso, é um tamanho adequado de partículas de substância ativa, o que exclui o uso de substâncias micronizadas.
[0014] O documento de patente WO 2003/030653 descreve uma ração animal na qual substâncias ativas são incorporadas e que podem ser produzidas por extrusão.
[0015] O documento de patente WO 2003/072083 descreve a extrusão em fusão de uma mistura de uma substância medicinal básica e de um polímero de (met)acrilato; os extrusados são em seguida fragmentados formando grânulos ou pó. O isolamento de sabor da subsPetição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 13/46
5/31 tância ativa deve ser obtido no produto resultante. O documento de patente WO 2004/066976 descreve um processo para a fabricação de uma forma farmacêutica oral com desintegração imediata pela mistura de uma substância ativa aniônica, polímero de metacrilato e um ácido graxo de cadeia média a cadeia longa no fundido. Após a solidificação, o produto é moído e incorporado a uma matriz hidrossolúvel.
[0016] O documento de patente US 6 171 615 B1 se refere a uma formulação de liberação prolongada de teofilina em uma matriz semisólida compreendendo glicerídeos poliglicolisados e uma mistura de substâncias para melhorar a formação de núcleos de cristal (nucleation enhancers). FR 2 753 904 se refere a um medicamento com liberação controlada que compreende a substância ativa em uma matriz lipídica que por sua vez inclui um éster behênico e um diluente hidrofóbico.
[0017] O documento de patente WO 2004/014346 se refere a uma formulação palatável com liberação controlada que é adequada para animais de companhia. A formulação compreende a substância ativa em uma forma de partícula pequena (multiparticulada) que é adequada para a liberação controlada, e que também melhora a palatabilidade.
[0018] O documento de patente WO 2005/097064 se refere a um medicamento que compreende um amplo número de partículas revestidas, cujo núcleo compreende um material matriz e um agente de intumescimento hidro-intumescível.
[0019] Verificou-se então que extrusados são muito adequados para a fabricação de preparações de sabor mascarado ou preparações com sabor disfarçado, sendo que o diâmetro de filamento apresenta particularmente uma importância surpreendente. Um versado na técnica normalmente espera uma liberação aumentada das substâncias com partículas pequenas e, portanto um disfarce menos intenso de sabor.
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Extrusados usuais farmaceuticamente empregados são produzidos com um diâmetro de filamento da ordem de aproximadamente 1 mm. Verificou-se então que quando o diâmetro de filamento é reduzido, também ocorre uma redução na liberação das substâncias, de forma que extrusados com um diâmetro de filamento menor podem ser usados para a fabricação de medicamentos com sabor disfarçado.
[0020] Portanto, a invenção se refere a:
• extrusados compreendendo uma ou mais substâncias farmaceuticamente ativas, caracterizados pelo fato de o extrusado apresentar um diâmetro de filamento de 0,5 mm ou menos.
• o uso os extrusados acima referidos para a fabricação de medicamentos.
[0021] O diâmetro de filamento do extrusado, de acordo com a invenção, não ultrapassa 0,5 mm e preferivelmente não ultrapassa 0,3 mm. Extrusados com um diâmetro de 0,2 mm em diante podem ser normalmente usados. No caso de extrusados não-cilíndricos, o comprimento máximo de aresta ou comprimento de elipse não ultrapassa 0,5 mm e preferivelmente não ultrapassa 0,3 mm.
[0022] Os extrusados compreendem uma base que é adequada para extrusão e consiste em um material termoformável ou uma mistura de uma pluralidade de materiais termoformáveis, e se necessário, outros aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0023] A base consiste em materiais termoformáveis tais como polímeros, por exemplo poliacrilatos ou derivados de celulose, lipídeos, por exemplo acilglicerídeos, surfactantes, por exemplo monostearato de glicerol ou estearato de sódio, macrogols, por exemplo polietileno glicol 6000, alcoóis de açucar, por exemplo manitol ou xilitol. Uma base lipídica é preferivelmente usada. Exemplos adequados como base lipídica são bases graxas, particularmente ésteres de glicerol, preferivelmente ésteres com ácidos graxos C12-C24. Ésteres de glicerol que
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7/31 podem ser citados são diésteres de glicerol tais como, por exemplo, dibehenato de glicerol, triésteres de glicerol tais como, por exemplo, trilaurato de glicerol, miristato de glicerol, tripalmitato de glicerol ou tristearato de glicerol, misturas de mono-, di- e triésteres de glicerol tais como, por exemplo, palmitoestearato de glicerol. Podemos mencionar também triglicérides a base de gordura de coco, oleo de palma e/ou óleo de caroço de palma (tais como, por exemplo, as gorduras duras comercialmente disponíveis sob o nome comercial Witocan®). Monoou diglicérideos de ácido lactico e/ou cítrico também podem ser usados.
[0024] Além disso, podemos mencionar ceras, especialmente aquelas contendo de 30 a 60 átomos de carbono, tais como cetil palmitato. Tais lipídeos são comercialmente disponíveis, por exemplo, sob o nome de Precirol®, Compritol® e Dynasan®. Exemplos particularmente preferidos são dibehenato de glicerol e trimiristato de glicerol. As ases graxas são preferivelmente na forma de pó. Muitos lipídeos são polimórficos e podem formas, em algumas circunstâncias, formas metastáveis quando a temperatura e pressão se alteram. Durante o armazenamento, em algumas circunstâncias, podem ocorrer transformações das modificações e se formarem modificações mais estáveis. De acordo com as descrições na literatura [Reitz e Kleinebudde, 2007], trimiristato de glicerol (Dynasan 114®) é relativamente estável com relação a tais mudanças e, portanto, é particularmente estável como base lipídica para medicamentos.
[0025] As substâncias usadas particularmente como bases graxas são muitas vezes comercializadas como misturas, por exemplo de mono-, di- e/ou triglicérides. Em comparação com estas, são preferidas bases graxas uniformes que consistem essencialmente de apenas um componente. Formulações produzidas com esses excipientes destacam-se pela boa estabilidade a armazenagem.
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8/31 [0026] A quantidade de base (de materiais termoformáveis) empregada depende da quantidade dos outros ingredientes dos extrusados. Normalmente, são empregadas de 20 a 99% [m/m], preferivelmente de 25 a 80% [m/m], particularmente preferivelmente de 30 a 70% [m/m].
[0027] Os extrusados, de acordo com a invenção, podem, se necessário, compreender um ou mais outros excipientes e aditivos. Esses podem ser: reguladores de fluxo, preferivelmente dióxido de silicone coloidal em uma concentração de 0,2% a 2% [m/m]; lubricantes, preferivelmente estearato de magnésio ou dibehenato de cálcio em uma concentração de 0,2% a 5% [m/m]; surfactantes, preferivelmente lecitina em uma concentração de 0,5% a 10% [m/m]. Também é possível empregar antioxidantes, sendo exemplos adequados hidroxianisol butilado (BHA) ou hidroxitolueno butilado (BHT), que são empregados em quantidades adequadas, ordinariamente de 0,01 a 0,5% [m/m], preferivelmente de 0,05 a 0,2% [m/m]. A liberação de substância ativa pode ser controlada, por exemplo, adicionando-se os assim chamados formadores de poros. Esses são por exemplo açucares, especialmente lactose, polióis, especialmente manitol ou polietileno glicóis tais como, por exemplo, Macrogol 1500. Os formadores de poros são empregados emu ma concentração de 5% a 40% [m/m], preferivelmente em uma concentração de 5% a 20% [m/m]. Outra possibilidade de influenciar a liberação de substância ativa é representada pela adição de auxiliares de desintegração. É possível empregar para tal fim os assim chamados superdesintegrantes tais como crospovidona, croscarmelose sódica ou carboximetilamido sódico reticulado. Os superdesintegrantes são empregados em uma concentração de 1% a 15% [m/m], preferivelmente em uma concentração de 3% a 10% [m/m]. Substâncias que podem ser utilizadas como alternativas a isso são aquelas que são solúveis em ácidos e/ou envolvem dióxido de
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9/31 carbono, tais como carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio. As substâncias liberadores de dióxido são empregadas emu ma concentração de 5% a 15% [m/m], preferivelmente em uma concentração de 5% a 10% [m/m].
[0028] É possível empregar como substâncias farmaceuticamente ativas ingredientes farmacêuticos, particularmente aqueles cujo sabor pode ser disfarçado.
[0029] Exemplos que podemos mencionar são antibióticos, tais como, por exemplo, antibióticos de quinolona, sendo que essa designação também abrange compostos derivados de naftiridona.
[0030] Quinolonas, preferivelmente fluoroquinolonas, são, entre outras coisas, compostos como aqueles descritos nos seguintes documentos: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama); exemplos específicos de quinolonas que podemos mencionar são ácido pipemídico e ácido nalidíxico; exemplos de fluoroquinolonas que podemos mencionar são: benofloxacina, binfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, ibafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, perfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, sarafloxacina, esparfloxacina.
[0031] Um grupo preferido de fluoroquinolonas são aqueles da Fórmula (I) ou (II):
Figure BRPI0812432B1_D0001
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10/31 onde
X representa hidrogênio, halogênio, alquila-Ci-4, alcóxiCl-4, NH2,
Y representa radicais das estruturas
Figure BRPI0812432B1_D0002
onde
R4 representa opcionalmente alquila-C1-C4 de hidróxi- ou metóxi-substituído de cadeia linear ou ramificado, ciclopropila, acila com 1 a 3 átomos de carbono,
R5 representa hidrogênio, metila, fenila, tienila ou piridila,
R6 representa hidrogênio ou alquila-C1-4,
R7 representa hidrogênio ou alquila-C1-4,
R8 representa hidrogênio ou alquila-C1-4, e
R1 representa um radical alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropila, 2-fluoroetila, metóxi, 4-fluorofenila,
2,4-difluorofenila ou metilamino,
R2 representa hidrogênio ou opcionalmente alquila metóxi- ou 2-metoxietóxi-substituído contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e ciclohexila, benzila, 2-oxopropila, fenacila, etoxicarbonilmetila, pivaloiloximetila,
R3 representa hidrogênio, metila ou etila, e
A representa nitrogênio, =CH-, =C(halogênio)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- ou =C(CN),
B representa oxigênio, opcionalmente =NH ou =CH2 metil- ou fenil-substituído,
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11/31
Z representa =CH- ou =N-, e sais farmaceuticamente usáveis e hidratos destes.
Os compostos das formulas (I) e (II) podem estar presentes na forma de seus racematos ou em formas enantioméricas.
São preferidos compostos da Fórmula (I) onde
A representa =CH- ou =C-CN,
R1 representa opcionalmente alquila-C1-C3 halogêniosubstituído ou ciclopropila,
R2 representa hidrogênio ou alquila-C1-4,
Y representa radicais das estruturas
Figure BRPI0812432B1_D0003
onde
R4 representa opcionalmente alquila-C1-C3 hidróxisubstituído de cadeia linear ou ramificado, oxalquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono,
R5 representa hidrogênio, metila ou fenila,
R7 representa hidrogênio ou metila,
R6 e R8 representam hidrogênio, e os hidratos farmaceuticamente usáveis e sais destes.
São particularmente preferidos compostos da Fórmula (I) onde
A representa =CH- ou =C-CN,
R1 representa ciclopropila,
R2 representa hidrogênio, metila ou etila,
Y representa radicais das estruturas
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Figure BRPI0812432B1_D0004
onde
R4 representa metila, opcionalmente etila hidróxisubstituído,
R5 representa hidrogênio ou metila,
R7 representa hidrogênio ou metila,
R6 e R8 representam hidrogênio, e os sais farmaceuticamente usáveis e hidratos destes.
[0032] Sais adequados são sais de adição ácidos farmaceuticamente usáveis e sais básicos.
[0033] Exemplos de sais farmaceuticamente usáveis são os sais de ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido glucônico, ácido embônico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os compostos, de acordo com a invenção, também podem ser ligados a trocadores de íons acídicos ou básicos. Sais básicos farmaceuticamente usáveis que podemos mencionar são os sais metálicos alcalinos, por exemplo os sais de sódio ou de potássio, os sais de metal alcalino-terroso, por exemplo os sais de magnésio ou de cálcio; os sais de zinco, os sais de prata e os sais de guanidínio.
[0034] Entende-se por hidratos tanto os hidratos das fluoroquinolonas propriamente ditos como os hidratos dos sais destes.
[0035] Fluoroquinolonas particularmente preferidas que podem ser citadas são os compostos descritos no documento de patente WO 97/31001, particularmente ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8diazabiciclo[4.3.0]-nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3Petição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 21/46
13/31 quinolinacarboxílico (pradofloxacina) contendo a Fórmula
Figure BRPI0812432B1_D0005
[0036] Pradofloxacina é preferivelmente empregada em sua forma livre como anidrato, por exemplo em modificação B (cf. WO 00/31076), ou como trihidrato (cf. WO 2005/097 789).
[0037] É também preferivelmente empregada enrofloxacina:
Ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-flúor-1,4-dihidro4-oxo-3-quinolinacarboxílico
Figure BRPI0812432B1_D0006
[0038] Além da enrofloxacina e pradofloxacina, podemos citar também como anti-infectivos tipo quinolona preferidos ainda marbofloxacina, orbifloxacina, difloxacina e ibafloxacina.
[0039] Outras substâncias farmaceuticamente ativas são por exemplo triazinonas tais como, por exemplo, diclazuril e particularmente ponazuril e toltrazuril.
[0040] Além disso, podemos citar depsipeptídeos cíclicos de 24 membros com um efeito antelmíntico, por exemplo PF 1022 e especialmente emodepsida.
[0041] Outros antelmínticos também são adequados. Exemplos que podemos citar são epsiprantel e especialmente praziquantel.
[0042] Outros ingredientes farmaceuticamente ativos que podem ser empregados são derivados de ácido fosfônico farmacologicamente
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14/31 aceitáveis, estes são normalmente compostos orgânicos adequados como estimulantes metabólicos e tônicos especialmente para animais produtivos e domésticos. Exemplos preferidos que podemos citar são os compostos já conhecidos há anos, toldimfos e especialmente butafosfan (por exemplo usado no produto Catosal®), que serve para suplementação mineral (fósforo).
[0043] Muitas outras substâncias farmaceuticamente ativas também são adequadas, a princípio, ao uso nos extrusados, de acordo com a invenção, já que é desnecessário fundir a substância ativa. Devido ao efeito de mascaramento de sabor dos extrusados, eles são preferivelmente adequados para substâncias ativas com um sabor desagradável - por exemplo amargo.
[0044] Através da incorporação em uma matriz lipofílica - dependendo da natureza da substância ativa empregada - a obtém-se também uma liberação retardada e, portanto, uma liberação lenta.
[0045] Para todas as substâncias farmaceuticamente ativas - conforme esclarecido acima detalhadamente em relação a quinolonas podem ser empregados os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, hidratos, solvatos, e se necessário, diferentes modificações.
[0046] Substâncias opticamente ativas podem ser usadas na forma de seus estereoisômeros ou como mistura de estereisômeros, por exemplo como enantiômeros puros ou enriquecidos ou como racematos.
[0047] A quantidade de substância ativa empregada nos extrusados depende da potência e dosagem desejada. Verifica-se que também podem ser produzidos extrusados com elevadas concentrações de substância ativa de até 80% [m/m], preferivelmente até 70% [m/m], particularmente preferivelmente até 60% [m/m]. Faixas de concentração normais são por exemplo de 1 a 80% [m/m], preferivelmente 5 a
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70% [m/m], particularmente preferivelmente de 30 a 60% [m/m].
[0048] Os extrusados, de acordo com a invenção, são fabricados pelos materiais de partida (a(s) substância(s) farmaceuticamente ativa(s), a base e, se necessário, excipientes e aditivos), sendo misturados e em seguida extrusados. As extrusões são preferivelmente realizadas a uma temperatura que não possibilita a completa fundição dos materiais termoformáveis e particularmente normalmente sob uma temperatura na região da temperatura ambiente, preferivelmente de 40°C, até abaixo da faixa de fusão dos materiais termoformáveis. O processo de extrusão deve ser realizado com uma temperatura de material o mais constante possível. São particularmente adequadas para essa finalidade extrusoras com rosca aquecíveis, especialmente extrusoras com dupla rosca. O filamento extrusado apresenta preferivelmente uma seção transversal redonda e um diâmetro conforme indicado acima. O filamento extrusado pode ser peletizado diretamente na extrusão com uma lamina ou em uma etapa separada por moagem suave em um moinho convencional, por exemplo em um moinho centrífugo. O tamanho de párticula do produto resultante depende do diâmetro da matriz usada, sendo que os filamentos peletizados apresentam um comprimento máximo que corresponde a três vezes o diâmetro de filamento. Tamanhos de particular típicos são, por exemplo, de 300 a 500 pm. Em uma concretização preferida, o material de moagem também pode ser peneirado. Os finos também podem ser removidos desse modo.
[0049] As informações aqui ocasionalmente utilizadas de que os extrusados são extrusados abaixo de seu ponto de fusão significam que os extrusados - conforme acima indicado - são extrusados a uma temperatura sob a qual a base termoplástica empregada ainda não foi fundida. Outros ingredientes tais como, por exemplo, as substâncias ativas, muitas vezes apresentam um elevado ponto de fusão.
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16/31 [0050] No caso dos extrusados, a liberação de substância ativa é reduzida quando o diâmetro de filamento é menor. Tais extrusados são, desse modo, adequados para disfarçar o sabor de ingredientes com um sabor desagradável.
[0051] Os extrusados, de acordo com a invenção, após peletização suave, podem ser processados posteriormente, se necessário, formando formas farmacêuticas adequadas. A adição de outros excipientes é necessária se apropriada para o processamento posterior. A forma farmacêutica que é preferida, de acordo com a invenção, é aquela de comprimidos que podem, se necessário, apresentar formatos adaptados ao uso desejado. Outras formas farmacêuticas são pastas, suspensões, sachês, cápsulas etc.
[0052] Os extrusados e medicamentos, de acordo com a invenção, são geralmente adequados para o uso em seres humanos e animais. Eles são preferivelmente empregados na criação e reprodução de animais para gado produtivo e reprodutor, zoo, laboratório, animais de experimentos e de companhia, especialmente para mamíferos.
[0053] O gado produtivo e reprodutor inclui mamíferos tais como, por exemplo, gado vacum, cavalos, carneiros, porcos, bodes, camelos, búfalos aquáticos, burros, coelhos, gamos, renas, animais com pêlos, tais como, por exemplo, vison, chinchila, guaximim, e pássaros, tais como, por exemplo, galinhas, gansos, perus, patos, pombos e avestruzes.
[0054] Exemplos de gado produtivo preferido são gado vacum, carneiros, poros e galinhas.
[0055] Os animais de laboratório e de experimentos incluem cães, gatos, coelhos e roedores, tais como camundongos, ratos, porquinhosda-Índia e hamsters dourados.
[0056] Animais de companhia incluem cães, gatos, cavalos, coelhos, roedores, tais como, hamsters dourados, porquinhos-da-índia,
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17/31 camundongos, e também répteis, anfíbios e pássaros para cativeiro doméstico ou em zoológicos.
[0057] Os extrusados normalmente são empregados diretamente ou na forma de preparações adequadas (formas farmacêuticas) de administração enteral, especialmente oral.
[0058] Uso enteral de substâncias ativas é feito por exemplo por via oral na forma de grânulos, comprimidos, cápsulas, pastas, granulados, suspensões ou alimentos medicamentosos.
Preparações adequadas são:
[0059] Preparações sólidas tais como, por exemplo, grânulos, grânulos, comprimidos, boli e substâncias ativas contendo corpos moldados.
[0060] Preparações sólidas são fabricadas pela mistura de substâncias ativas com portadores adequados, se necessário, com a adição de excipientes, sendo convertidas na forma desejado.
[0061] Portadores que podemos citar são todos os materiais inertes sólidos tolerados fisiologicamente. Materiais inorgânicos e orgânicos são usados como tais. Exemplos de materiais inorgânicos são cloreto de sódio, carbonatos tais como carbonato de cálcio, bicarbonatos, óxidos de alumínio, sílicas, aluminas, dióxidos de silício coloidais ou precipitados, fosfatos.
[0062] Exemplos de materiais orgânicos são açucares, celulose, gêneros alimentícios e rações animais tais como leite em pó, refeições para animais, grãos moídos e triturados, amidos.
[0063] Excipientes são conservantes, antioxidantes, corantes. Excipientes adequados e as quantidades necessárias empregadas são conhecidas a princípio pelo versado na técnica. Um exemplo de um conservante que podemos citar é ácido sórbico. Exemplos de antioxidantes adequados são hidroxianisol butilado (BHA) ou hidroxitolueno butilado (BHT). Corantes adequados são corantes orgânicos e inorgâPetição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 26/46
18/31 nicos e pigmentos adequados para fins farmacêuticos, tais como, por exemplo, óxido de ferro.
[0064] Outros excipientes adequados são lubrificantes e diluentes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonitas, substâncias promotoras de desintegração tais como amido ou polivinilpirrolidona reticulada, ligantes tais como, por exemplo, amido, gelatina ou polivinilpirrolidona linear, e ligantes secos tais como celulose microscristalina.
[0065] Outros adjuvantes que podem ser empregados são óleos tais como óleos vegetais (por exemplo óleo de oliva, óleo de soja, óleo de girassol) ou óleos de origem animal tais como, por exemplo, óleo de peixe. Quantidades usuais são de 0,5 a 20% [m/m], preferivelmente 0,5 a 10% [m/m], particularmente preferivelmente 1 a 2% [m/m].
[0066] Suspensões podem ser usadas via oral. Elas são produzidas suspendendo-se a substância ativa em um líquido portador, se necessário, com a adição de outros excipientes tais como agentes umectantes, corantes, substâncias promotoras de absorção, conservantes, antioxidantes, estabilizantes de luz.
[0067] Líquidos portadores adequados são solventes homogêneos ou misturas de solvente nas quais os extrusados respectivos não dissolvem. Exemplos que podemos citar são solventes fisiologicamente tolerados tais como água, alcoóis tais como etanol, butanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis e misturas destes.
[0068] Agentes umectantes (dispersantes) que podem ser empregados são surfactantes. Exemplos que podemos citar são:
[0069] Surfactantes não-iônicos, por exemplo óleo de rícino polioxietilado, monoleato de sorbitan polioxietilado, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerol, polioxietil estearato, alquilfenol poliglicol éteres;
[0070] Surfactantes anfolíticos tais como di-Na N-lauril-βPetição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 27/46
19/31 iminodipro-pionato ou lecitina;
[0071] Surfactantes aniônicos tais como Na lauril sulfato, éter sulfatos de alcóol graxo, sal de monoetanolamina do ester de ácido mono/dialquil poliglicol eter ortofosfórico;
[0072] Surfactantes catiônicos tais como cloreto de cetiltrimetilamônio.
[0073] Outros excipientes que podem ser citados são, por exemplo:
[0074] Substâncias que aumentam a viscosidade e que estabililzam a suspensão tais como carboximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e amido, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de metil vinil éter e anidro maléico, polietileno glicóis, ceras, sílica coloidal ou misturas das substâncias mencionadas.
[0075] Preparações semi-sólidas podem ser administradas por via oral. Elas diferem das suspensões e emulsões descritas acima apenas por sua viscosidade mais elevada.
[0076] As substâncias ativas também podem ser empregadas em combinação com sinergísticos ou com outras substâncias ativas. Exemplos [0077] A menos que esteja indicado de outra forma, no caso de dados de porcentagem trata-se de porcentagem em peso com base na mistura cabada.
I. Produção dos extrusados [0078] Uma mistura em pó consistindo na substância ativa enrofloxacina (50% [m/m]) e nos excipientes Compritol® 888 ATO (49% [m/m]), em uma base graxa base com o ingrediente principal dibehenato de glicerol (ele também contém the mono- e triésteres, e pequenas quantidades de ésteres com ácidos graxos C16-C20), e Aerosil® 200 (1% [m/m]), em dióxido de silício coloidal pirogênico cujo uso conPetição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 28/46
20/31 tribui para aumentar a fluidez da composição em pó, é misturada com a extrusão em um misturador de laboratório sob temperatura ambiente (15 min, 40 rpm), e a mistura em pó é transferida para o alimentador gravimétrico da extrusora.
[0079] Uma extrusora com rosca dupla co-rotante com uma matriz de seção redonda e acessórios de rosca cegos é usada para a extrusão em fusão. O ajuste da taxa de dosagem e a velocidade de rotação do parafuso é adaptado à placa-matriz usada para assegurar um processo reproduzível. Os respectivos ajustes aparecem listados na tabela 1.
Tabela 1: Dados de ajuste da extrusão
Batelada Diâmetro [mm] Velocidade de rotação do parafuso[rpm] Taxa de velocidade [g/min]
1 0,3 18 30
2 0,4 20 30
3 0,5 20 30
4 1,0 30 40
5 2,7 30 50
6 5,0 30 50
[0080] 6 diferentes placas de matriz são utilizadas para produzir as diferentes bateladas. Elas diferem quanto ao seu diâmetro, número de matrizes e comprimentos. Neste caso, toma-se cuidado para que no caso de placas-matrizes com diâmetros menores ou igual a 1,0 mm, a área aberta e a razão de comprimento em relação ao diâmetro das matrizes sejam mantidos constantes a fim de poder pressupor sempre o mesmo esforço na composição extrusada. Tabela 2 mostra os respectivos parâmetros das placas-matrizes individuais.
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21/31
Tabela 2: Parâmetros de placa-matriz
Diâmetro das matri- zes[mm] 5,0 2,7 1,0 0,5 0,4 0,3
Número de matrizes 1 3 3 12 19 33
Comprimento das matri- 5,0 7,5 2,5 1,25 1,0 0,75
zes [mm]
Razão de comprimento 1 2,8 2,5 2,5 2,5 2,5
em relação ao diâmetro
Área aberta [mm2] 19,64 17,18 2,36 2,36 2,39 2,33
[0081] As extrusões em fusão sempre são realizadas sob as mesmas temperaturas e abaixo da faixa de fusão de Compritol® 888 ATO (aprox. 70°C). A temperatura da placa-matriz foi de 60°C, e as temperaturas dos cilindros de rosca dupla da extrusora da placa-matriz na direção da alimentação de pó foram as seguintes: 60°C, 55°C, 55°C, 55°C, 55°C, 25°C, 25°C, 25°C. Após a extrusão em fusão, os extrusados foram moídos com um moinho centrífugo sob 6000 rpm, um rotor de 12-dentes e um inserto crivado com perfurações conidur de 1,5 mm. A fração de crivo 315-400 pm de cada batelada é utilizada para todos os exames.
[0082] Outras formulações para extrusados (a não ser que conste indicação contrária, os dados de porcentagem são % em peso): Exemplo 2
Praziquantel50%
Behenato de glicerila (Compritol® 888 ATO)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0083] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 60°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados podem ser realizado conforme no exemplo 1.
Exemplo 3
Petição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 30/46
22/31
Emodepsida50%
Behenato de glicerila (Compritol® 888 ATO)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0084] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,5 mm, temperatura da placa-matriz 60°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados podem ser feitos conforme no exemplo 1.
Exemplo 4
Praziquantel50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0085] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,5 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 5
Emodepsida50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0086] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 6
Praziquantel50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0087] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no
Petição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 31/46
23/31 exemplo 1.
Exemplo 7
Praziquantel50%
Tripalmitato de glicerol (Dynasan 116®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0088] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 56°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 8
Praziquantel50%
Tristearato de glicerol (Dynasan 118®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0089] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 65°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 9
Praziquantel50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0090] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 10
Praziquantel50%
Tripalmitato de glicerol (Dynasan 116®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0091] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o
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24/31 diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 56°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 11
Praziquantel50%
Tristearato de glicerol (Dynasan 118®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0092] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 65°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 12
Emodepsida50%
Tripalmitato de glicerol (Dynasan 116®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0093] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 56°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 13
Emodepsida50%
Tristearato de glicerol (Dynasan 118®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0094] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 65°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 14
Emodepsida50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)49%
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25/31
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0095] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 15
Emodepsida50%
Tripalmitato de glicerol (Dynasan 116®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0096] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 56°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 16
Emodepsida50%
Tristearato de glicerol (Dynasan 118®)49%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0097] Os três materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 65°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 17
Butafosfan50%
Hidroxitolueno butilado0.1%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)48.9%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0098] Os materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,4 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
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26/31
Exemplo 18
Praziquantel50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)39%
Polietileno glicol 150010%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [0099] Os materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 19
Emodepsida50%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)39%
Polietileno glicol 150010%
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [00100] Os materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
Exemplo 20
Butafosfan50%
Hidroxitolueno butilado0.1%
Trimiristato de glicerol (Dynasan 114®)38.9%
Polietileno glicol 150010% [00101] Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1 % [00102] Os materiais de partida são misturados e extrusados (o diâmetro: 0,33 mm, temperatura da placa-matriz 50°C). Processamento posterior dos filamentos extrusados pode ser feito conforme no exemplo 1.
II. Investigação a longo prazo de liberação de substância medicinal [00103] Investigações de longo prazo quanto ao sistema de liberaPetição 870180164110, de 17/12/2018, pág. 35/46
27/31 ção de substância medicinal são feitas mediante o uso do sistema de liberação de acordo com Ph. Eur. 2.9.3, equipamento 2. Também é utilizado um recipiente de imersão no qual a amostra se encontra. O recipiente de imersão fica no fundo do recipiente de liberação, e a distância do canto inferior do agitador de paleta é de 2,5 cm. Todas as medidas foram feitas com um agitador de paleta a 50 rpm em 900 mL de meio sob 37°C ± 0,5°C para 6 amostras por batelada. A liberação foi feita sob um pH de 7,4 (de acordo com USP27 Buffer Solutions) com a adição de 0,001% de polissorbato 20.
[00104] Verifica-se uma diferença nos perfis de liberação no meio de pH 7,4, que corresponde à faixa de pH na cavidade bucal (vide Figura 1: perfos de liberação no pH 7,4 de todas as bateladas investigadas [valores médios de 6 determinações]). Neste caso, é claramente evidente que a liberação de enrofloxacina por unidade de tempo é mais intensa quando o diâmetro original do extrusado aumenta. Não existe diferença nos perfis de liberação para produtos moídos de extrusados dos dois diâmetros originais maiores.
III. Investigação a curto-prazo da liberação de substância medicinal [00105] Não é possível, por motives técnicos, realizar investigações a curto-prazo da liberação inicial com o método para investigações de liberação a longo-prazo. O método a seguir, por isso, é utilizado para investigações a curto-prazo:
[00106] Um testador de desintegração com 700 mL de meio de pH
7,4 (como nas investigações a longo-prazo) sob 37°C ± 0,5°C é utilizado para essas investigações. As amostras são distribuídas em três recipientes de imersão, estes são introduzidos para dentro um porta amostras (de acordo com Ph. Eur. 5.5, 2.9.1. equipamento para teste B) e o teste é feito por 15 s ou 1 min. A velocidade durante a subida e descida do porta-amostra é constante em todos os testes. Para fins de comparação das a longo-prazo, também foram realizados testes de
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28/31 minutos de acordo com o esquema de teste a curto-prazo.
[00107] Figura 2 mostra os resultados dos testes a curto-prazo após 15 s e 1 min (valores médios ± desvios padrões de 6 amostras). A quantidade de liberação de substância ativa é traçada contra o diâmetro de filamento das bateladas. Fica bastante claro que a substância ativa liberada por unidade de tempo diminui quando o diâmetro de filamento diminui. Uma diminuição evidente na liberação pode ser observado principalmente para diâmetros de filamento abaixo de 0,5 mm. [00108] Para confirmar a possibilidade de comparação das duas investigações de liberação empregadas, os resultados da investigação a longo-prazo foram correlacionados com aqueles da investigação de curto-prazo. Os valores de 1 min e 60 min de teste do teste de curtoprazo foram respectivamente associados aos dados do estudo de longo-prazo. É extremamente possível uma correlação dos valores; existe uma relação linear (vide Figura 3). Cada ponto no diagrama corresponde a um diâmetro específico.
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Claims (8)

1. Extrusado compreendendo pelo menos uma ou mais substâncias farmaceuticamente ativas e 30 a 70% [m/m] de glicerol éster com ácidos C12-C24 graxos como base lipídica, caracterizado pelo fato de que apresenta um diâmetro de filamento de < 0,5 mm, e sendo que o dito extrusado foi extrusado abaixo do seu ponto de fusão.
2. Extrusado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um diâmetro de filamento de 0,3 mm.
3. Extrusado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende dibehenato de glicerol como base lipídica.
4. Extrusado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende trimiristato de glicerol, tripalmitato de glicerol ou tristearato de glicerol, como base lipídica.
5. Extrusado, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2 e 4, caracterizado pelo fato de que compreende trimiristato de glicerol como base lipídica.
6. Uso de extrusados, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de medicamentos.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de medicamentos com mascaramento de sabor.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um extrusado, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, e um ou mais excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
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