PT1663160E

PT1663160E - Forma de administração oral multiparticular, formulada em estado fundido, contendo ácido clavulânico

Info

Publication number: PT1663160E
Application number: PT04764506T
Authority: PT
Inventors: Iris Ziegler; Johannes Bartholomaeus; Dieter Schateikis
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2007-06-18
Also published as: WO2005023216A2; PE20051041A1; ES2284049T3; CN1874760A; EP1663160A2; DE10341264A1; SI1663160T1; PL1663160T3; IL174009A0; US7666860B2; AR045564A1; US20060147524A1; WO2005023216A3; EP1663160B1; HK1092715A1; DE502004003170D1; IL174009A; CN100548276C; ATE355830T1; MXPA06002530A

Description

ΕΡ 1 663 160 /PT DESCRIÇÃO "Forma de administração oral multiparticular, formulada em estado fundido, contendo ácido clavulânico" O presente invento refere-se a uma forma de administração oral, multiparticular, formulada em estado fundido, contendo ácido clavulânico e/ou um ou vários dos seus sais fisiologicamente aceitáveis assim como um ou vários ésteres de sacarose de um ácido gordo e, opcionalmente, outras substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, a processos para a sua produção, assim como à sua utilização. O ácido clavulânico, particularmente sob a forma do clavulanato de potássio, é utilizado com frequência em combinação com um antibiótico β-lactâmico, como por exemplo amoxicilina, para o tratamento de infecções bacterianas casadas por agentes patogénicos gram-negativos e gram-positivos resistentes a β-lactama. Devido à combinação com o ácido clavulânico, que conseguem cindir as β-lactamases, estes agentes patogénicos tornam-se novamente sensíveis a um tratamento com amoxicilina, mesmo apesar de uma resistência inicial. Esta combinação é utilizada, entre outras coisas, para o tratamento da otite média em crianças. Na terapia são administradas diferentes combinações de dosagem de ácido clavulânico e amoxicilina, sendo as proporções mais frequentes 1:4, 1:7 ou 1:8.

Um grande problema no fabrico de preparações farmacêuticas contendo clavulanato, de preferência clavulanato de potássio, é a elevada sensibilidade à hidrólise deste composto. Já no processamento e no armazenamento do composto sob condições atmosféricas normais (temperatura ambiente de 25°C e 60% de humidade atmosférica relativa) ocorre no espaço de poucas horas ou até dias uma hidrólise crescente do ácido clavulânico, acompanhada de uma intensa alteração da cor e libertação de C02. A decomposição do composto é acelerada com a subida da temperatura e da humidade e decorre a seguir de forma auto-catalitica, podendo ser originada uma cascata de diferentes produtos de degradação. Esta decomposição é descrita mais 2

ΕΡ 1 663 160 /PT pormenorizadamente em WO 94/16696.

Em consequência desta sensibilidade à hidrólise é necessário que no processamento do clavulanato de potássio, que usualmente pode ser adquirido comercialmente sob a forma de mistura com uma celulose microcristalina de uma qualidade particularmente seca ou com dióxido de silício anidro, seja excluída a humidade (humidade atmosférica relativa do meio ambiente imediato inferior a 20%), e também que a temperatura ambiente seja mantida abaixo dos 20°C.

Os sumos "secos" e comprimidos revestidos por película que já se conhecem, baseiam-se por isso em misturas em pó com dióxido de silício ou numa compactação em seco do clavulanato, sendo que também as substâncias auxiliares utilizadas têm de ser secas antes de serem utilizadas. No revestimento dos comprimidos com uma película recorre-se a processos especiais, pobres em humidade, como os que são descritos, por exemplo em WO 95/28927.

Uma vez que a produção de peletes é usualmente realizada utilizando soluções aquosas ou com a ajuda de materiais de matriz lipófilos, um processo de formulação deste género não é adequado para a formulação de misturas contendo clavulanato, com o objectivo de produzir peletes. Devido à sensibilidade à humidade do clavulanato não se podem utilizar soluções aquosas nem podem ser utilizados materiais de matriz lipófilos, devido ao efeito retardador na libertação da substância activa, que usualmente se dá. Isto é em especial contrário ao objectivo terapêutico segundo o qual se pretende obter uma rápida libertação e disponibilidade no corpo. O problema a resolver pelo presente invento foi, por isso, o de disponibilizar formas de administração contendo clavulanato, estáveis no armazenamento e sob a forma multiparticular, de preferência sob a forma de peletes, as quais de preferência sob a forma de peletes não apresentassem nenhuma influência no perfil de libertação da substância activa em comparação com um comprimido obtido, por exemplo, através de uma compactação em seco da substância activa em pó, assim como processos correspondentes para a fabricação de uma forma de administração deste género. 3

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Este problema é resolvido através da disponibilização da forma de administração oral de acordo com o invento, multiparticular, formulada em estado fundido, contendo ácido clavulânico e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis assim como pelo menos um éster de sacarose de um ácido gordo e, opcionalmente, pelo menos uma outra substância auxiliar fisiologicamente aceitável.

Estas formas de administração de acordo com o invento, formuladas em estado fundido, são multiparticulares, de preferência granulados ou peletes, não sendo, por isso, obtidas por fiação de uma massa fundida correspondente contendo substância activa. Em conformidade com isso, as formas de administração de acordo com o invento são formuladas em estado fundido, com excepção de uma formulação por fiação de uma massa fundida.

As formas de administração de acordo com o invento não apresentam um efeito retardador na libertação da substância activa, através da utilização do componente de éster de sacarose de um ácido gordo. Devido à utilização do componente de éster de sacarose de um ácido gordo não se verifica, portanto, nenhuma retardação ou nenhuma retardação adicional da libertação da substância activa a partir das formas de administração de acordo com o invento. São preferidas formas de administração que contêm como sal fisiologicamente aceitável do ácido clavulânico, clavulanato de potássio ou clavulanato de sódio, de particular preferência clavulanato de potássio. A substância activa, assim como todos os outros componentes da forma de administração de acordo com o invento, deve ser utilizada sob a forma anidra, devido à sensibilidade à humidade do ácido clavulânico. Também a própria forma de administração de acordo com o invento deve ser protegida contra a humidade.

Nas formas de administração de acordo com o invento, o clavulanato, calculado sob a forma de ácido livre, está de preferência presente numa quantidade de 1 a 90% em peso, de particular preferência numa quantidade de 30 a 80% em peso, 4

ΕΡ 1 663 160 /PT em relação ao peso total da composição da forma de administração.

Os ésteres de sacarose de um ácido gordo utilizados são de preferência mono-, di-, tri- ou poliésteres da sacarose com pelo menos um ácido gordo, de preferência um ácido gordo saturado ou insaturado de Ci2-C22< de particular preferência um ácido gordo saturado de Ci2-C22, ou uma mistura de pelo menos dois dos ésteres de sacarose de um ácido gordo que acabam de ser mencionados, de particular preferência uma mistura de mono- até poliésteres da sacarose com ácidos gordos. Particularmente adequados são ésteres da sacarose com ácidos gordos que são derivados do ácido palmitico e/ou do ácido esteárico.

Dos ésteres da sacarose com ácidos gordos que foram mencionados, são particularmente adequados os ésteres que apresentam um valor HLB (valor de equilíbrio hidrófilo- lipófilo) de 1 a 3, de preferência de 1 a 2, de particular preferência de cerca de 1. O valor HLB é determinado pela proporção entre mono-, di-, tri- e/ou poliésteres existentes no componente de éster de sacarose de um ácido gordo. Os ésteres da sacarose de um ácido gordo utilizados distinguem-se por um intervalo de fusão na ordem dos 50 a 80°C, de preferência um intervalo de fusão na ordem dos 55 a 65°C. O intervalo de fusão varia dentro do domínio mencionado, dependendo da proporção entre mono-, di-, tri- e/ou poliésteres existentes no componente de éster de sacarose de um ácido gordo. A utilização de acordo com o invento dos ésteres da sacarose de um ácido gordo não tem influência na libertação da(s) substância(s) activa(s) a partir da forma de administração de acordo com o invento.

Os ésteres da sacarose com ácidos gordos estão permitidos a nível mundial como aditivos alimentares e são adequados para a fabricação de medicamentos para aplicação oral. São produtos disponíveis no mercado.

Nas formas de administração de acordo com o invento, o componente de éster de sacarose de um ácido gordo está de 5

ΕΡ 1 663 160 /PT preferência presente numa quantidade de 1 a 50% em peso, de particular preferência de 5 a 30% em peso, preferindo-se particularmente 10 a 25% em peso, em relação ao peso total da composição da forma de administração. O perito sabe, evidentemente, que a adição de todos os componentes da forma de administração de acordo com o invento deve sempre resultar em 100% em peso.

As formas de administração de acordo com o invento apresentam um perfil de libertação da substância activa, ácido clavulânico, que corresponde ao perfil de um comprimido produzido por prensagem de uma mistura em pó. Isto é surpreendente, uma vez que o estado da técnica, em especial WO 01/66081 (pp. 12 e seg.) revela que a utilização de ésteres da sacarose com ácidos gordos com um valor HLB baixo, isto é, um valor HLB <3, na produção de formas de administração multiparticulares contendo outras substâncias activas que o ácido clavulânico ou seus sais, conduz a uma libertação retardada da substância activa. Tanto mais surpreendente é por isso também, que isto não acontece na forma de administração de acordo com o invento contendo ácido clavulânico ou um sal fisiologicamente aceitável. A forma de administração de acordo com o invento pode conter de preferência pelo menos uma substância auxiliar fisiologicamente aceitável, de preferência anidra, seleccionada do grupo que compreende lactose, celulose microcristalina, dióxido de silicio (Aerosil ou Syloid), caulino, talco, dióxido de titânio, manitol, CaHP04 e reguladores do pH, como por exemplo ácido citico anidro, Na2HP04 e ácido ascórbico. Particularmente preferido é o caulino, CaHP04, e/ou Syloid. As substâncias auxiliares como também a substância activa têm de ser libertadas de restos de água e ser utilizadas tão anidras quanto possível.

Caso esteja presente pelo menos uma substância auxiliar fisiologicamente aceitável na forma de administração de acordo com o invento, ela pode ser aplicada de preferência numa quantidade de 1 a 60% em peso, de particular preferência de 3 a 45% em peso, preferindo-se particularmente 5 a 15% em peso, em relação ao peso total da composição da forma de 6

ΕΡ 1 663 160 /PT administração.

As formas de administração multiparticulares de acordo com o invento existem de preferência sob a forma de granulados, de particular preferência sob a forma de peletes, como por exemplo granulados ou peletes formulados em estado fundido, podendo assim estar embaladas em cápsulas, saquetas, num frasco e num tubinho equipado com um dispositivo de bloqueio e/ou controlador, como por exemplo descrito em WO 00/45888. Desta maneira, a respectiva revelação na publicação WO mencionada é considerada como fazendo parte da presente revelação e é apresentada, assim, como referência. Podem também ser prensadas para comprimidos.

Inesperadamente, as formas de administração de acordo com o invento podem ser produzidas através de uma formulação em estado fundido, de preferência anidra, da respectiva composição, sem que isto prejudique a estabilidade no armazenamento da forma de administração de acordo com o invento, uma vez que era de recear que a alimentação de calor necessária para a formulação em estado fundido, pusesse em marcha uma decomposição do ácido clavulânico.

Num armazenamento sob exclusão da humidade, porém, as formas de administração de acordo com o invento são tão estáveis como as preparações secas mencionadas anteriormente.

Por esta razão, as formas de administração multiparticulares de acordo com o invento, formuladas em estado fundido, de preferência os respectivos peletes ou granulados, podem ser armazenadas à temperatura ambiente e a temperaturas mais elevadas, como por exemplo 30°C ou 40°C, sob condições de estabilidade ICH, sem que se dê uma alteração da cor da forma de administração ou uma diminuição do teor de substância activa, devido a uma decomposição do ácido clavulânico. Isto acontece quando se utilizam outros aglutinantes, usuais para uma granulação da massa fundida, como por exemplo polietilenoglicol.

Um outro objecto do presente invento é, por isso, também um processo para a produção da forma de administração multiparticular de acordo com o invento através de uma 7

ΕΡ 1 663 160 /PT formulação em estado fundido, de preferência anidra, de uma mistura contendo ácido clavulânico e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, assim como pelo menos um éster de sacarose de um ácido gordo e, opcionalmente, pelo menos uma outra substância auxiliar fisiologicamente aceitável, em que todos os componentes são de preferência utilizados em estado previamente seco, isto é, tão anidros quanto possível.

Pela formulação da massa fundida não é entendida de acordo com o invento uma fiação da composição fundida da forma de administração de acordo com o invento. No entanto, a formulação em estado fundido compreende também apenas um amolecimento do componente aglutinante, o éster de sacarose de um ácido gordo, que não seja uma fusão completa, sendo que a forma de administração de acordo com o invento pode também ser produzida, isto é formulada, através de sinterização.

De preferência, a produção da forma de administração multiparticular de acordo com o invento é realizada por se amolecer o componente de éster de sacarose de um ácido gordo através de uma alimentação de energia, pelo menos parcialmente, até ao ponto de desenvolver o seu efeito aglutinante, arrefecendo-o opcionalmente, misturando-o com o ácido clavulânico e/ou com pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis e pelo menos uma outra substância auxiliar fisiologicamente aceitável opcionalmente existente, por se granular a mistura, opcionalmente esferonizando-a e arrefecendo-a, sendo que o misturar dos componentes e o amolecimento ou a fusão podem ser realizados em qualquer ordem cronológica. O processo de acordo com o invento é realizado de preferência sob exclusão da humidade (humidade atmosférica relativa ambiente inferior a 20%) e a uma temperatura ambiente inferior a 25°C.

No caso de haver ainda uma outra substância auxiliar na composição da forma de administração de acordo com o invento, mistura-se de preferência esta substância auxiliar, de preferência caulino e/ou Syloid, com o componente de éster de sacarose de um ácido gordo, a mistura é fundida, arrefecida, misturada com o ácido clavulânico ou o respectivo sal, 8

ΕΡ 1 663 160 /PT opcionalmente aquecido, durante a granulação a mistura é mantida de preferência a uma temperatura do produto de 60° a 70°C e o granulado fundido ou os peletes fundidas obtidos são rapidamente arrefecidos.

Para o amolecimento ou a fusão do componente de éster de sacarose de um ácido gordo, este é opcionalmente misturado com outros componentes, aquecido a uma temperatura de 50 a 80°C, de preferência 55 a 75°C, de particular preferência 60 a 65°C e, de preferência, tornado a ser arrefecido antes de se iniciar e realizar a granulação da mistura completa, de preferência a estas temperaturas. É conveniente que os granulados contendo o ácido clavulânico ou os peletes obtidos através de uma esferonização dos granulados, sejam rapidamente arrefecidos, imediatamente a seguir à sua produção, por exemplo por meio de uma adição directa de neve carbónica ou introdução de azoto liquido na mistura reaccional, de preferência a uma temperatura inferior à temperatura de fusão do componente de éster de sacarose de um ácido gordo que se utiliza, de preferência a uma temperatura inferior aos 35°C. O arrefecimento é realizado de preferência através de introdução de azoto líquido que, ao entrar em contacto com os granulados ou peletes quentes, se espalha por evaporação por toda a massa dos granulados, provocando desta maneira um arrefecimento instantâneo, isto é, um arrefecimento no espaço de menos de um minuto, dos granulados ou dos peletes a temperaturas não superiores a 30°C. Este procedimento favorece além disso, um tratamento tão suave quanto possível do ácido clavulânico.

Para a produção inteira da forma de administração de acordo com o invento podem ser utilizados de preferência misturadores de alta velocidade com parede dupla, efectuando neste aparelho a mistura sequencial ou simultânea de todos os componentes, o aquecimento, o granular e, opcionalmente, a peletização subsequente assim como o arrefecimento.

Como aparelhos misturadores, são utilizados misturadores de alta velocidade habituais obteníveis comercialmente, os 9

ΕΡ 1 663 160 /PT quais funcionam de preferência com uma velocidade periférica de 7-15 m/seg.

Para este efeito, são preferivelmente mantidas para mistura dos componentes e/ou a granulação no misturador, rotações na ordem das 800 a 2000 rotações por minuto, de particular preferência 950 a 1050 rotações por minuto, de preferência coaccionando também a estilhaçadora, pelo menos até serem obtidos os granulados. As rotações necessárias dependem do tamanho do granulador e devem ser seleccionadas de forma a se atingir a velocidade periférica mencionada acima. A duração necessária até à obtenção dos granulados ou peletes depende do tamanho do misturador, da rotação e da sua carga e é familiar ao perito. A esferonização dos granulados pode ser realizada por meio do misturador sem coaccionamento da estilhaçadora.

Inesperadamente, os granulados contendo ácido clavulânico e/ou clavulanato, obtidos de acordo com o processo de acordo com o invento, já são quase esféricos mesmo sem se realizar a seguir uma etapa separada de esferonização e distinguem-se por uma distribuição relativamente estreita dos tamanhos das partículas, isto é, 80% das partículas encontram-se no intervalo de 250 a 710 pm. Por isso, os granulados já são de preferência obtidos sob a forma de peletes, não sendo, desta maneira, necessária uma respectiva esferonização. A classificação dimensional das partículas é realizada através de peneiração. É também possível transformar as partículas de acordo com o invento formadas em estado fundido em comprimidos, prensando os granulados obtidos de acordo com o invento a comprimidos, ou colocá-las em saquetas ou cápsulas ou numa palhinha, como o que é descrito em WO 00/45888.

Por meio de extrusoras de fusão é além disso possível que a mistura dos componentes misturados fora da extrusora ou já na extrusora ou os granulados produzidos de maneira indicada anteriormente, seja aquecida pelo menos até ao ponto de amolecimento ou até à fusão, e extrudida, arrefecendo rapidamente o fio extrudido, como descrito acima, e estilhaçando-o de maneira habitual. 10

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As formas de administração multiparticulares de acordo com o invento, formadas em estado fundido, podem ser equipadas de maneira habitual com uma cobertura, em especial para disfarçar o sabor. O material de cobertura é aplicado de preferência sob a forma de uma solução num solvente orgânico ou sob condições aquosas, como revelado em wo 95/28927, ou em estado fundido.

As formas de administração de acordo com o invento são também, além disso, excelentemente apropriadas para a disponibilização de uma preparação farmacêutica combinada contendo um antibiótico β-lactâmico, de preferência amoxicilina.

Um outro objecto do presente invento é, por isso, uma preparação farmacêutica que compreende a combinação que consiste na forma de administração de acordo com o invento do ácido clavulânico e/ou pelo menos um respectivo sal fisiologicamente aceitável e numa forma de administração oral formulada separadamente, de preferência multiparticular, de um antibiótico β-lactâmico. De preferência, o antibiótico β-lactâmico contém como antibiótico amoxicilina e/ou um respectivo sal e/ou solvato fisiologicamente aceitável, de preferência um respectivo hidrato, de particular preferência amoxicilina tri-hidratada.

Por "formulada separadamente" é entendido de acordo com o invento que o antibiótico não é formulado juntamente como o ácido clavulânico, resultando numa só forma de administração, mas sim que é obtido num processo de produção ou formulação separado e, para a produção da preparação combinada, colocado num recipiente, como por exemplo uma cápsula, uma saqueta, um frasco e uma palhinha para administração ao paciente, assim como também as formas de administração contendo ácido clavulânico, formuladas separadamente.

Na preparação farmacêutica combinada de acordo com o invento, a proporção em peso entre a forma de administração de acordo com o invento que contém o ácido clavulânico e a forma de administração que contém a amoxicilina, em cada um dos casos calculada com base no ácido livre ou na amoxicilina, respectivamente, é de 1:2 a 1:14, de preferência 11

ΕΡ 1 663 160 /PT 1:4 a 1:8, de particular preferência 1:4, 1:7 ou 1:8. A preparação farmacêutica combinada de acordo com o invento é excelentemente apropriada para o tratamento de infecções bacterianas. Um outro objecto do presente invento é a utilização das formas de administração multiparticulares de acordo com o invento, formuladas em estado fundido, para a fabricação de uma preparação farmacêutica combinada com uma outra forma de administração oral formulada separadamente, de preferência sólida e multiparticular, de um antibiótico β-lactâmico, de preferência amoxicilina, para o tratamento de infecções bacterianas, de preferência de infecções bacterianas em crianças, em especial para tratamento da otite média, para tratamento de doenças das vias respiratórias em humanos ou para tratamento de doenças das vias urinárias. O perfil de libertação das preparações produzidas nos exemplos foi determinado de maneira seguinte:

Em conformidade com a Farmacopeia Europeia, as preparações foram colocadas durante 10 minutos num agitador de pás planas, a uma temperatura de 37°C e uma velocidade rotativa de 100 min-1 ou 150 min-1 em 300 ml de suco gástrico artificial (pH 2), sendo que na determinação no suco gástrico artificial as amostras tiradas para a medição foram retamponadas a um pH>5, para impedir uma decomposição do ácido clavulânico até à determinação por HPLC, ou durante 15 minutos em 900 ml de suco gástrico intestinal (pH 6,8). Este valor de pH foi mantido até à análise. A respectiva quantidade da substância activa ácido clavulânico libertada num determinado momento, foi determinada por HPLC. Os valores indicados são médias, cada uma das vezes de 6 amostras. O invento será agora pormenorizado por meio de exemplos.

Exemplos

Exemplo 1

Num espaço ambiente com menos de 20% de humidade atmosférica e uma temperatura ambiente inferior a 25°C foram produzidos peletes com a composição seguinte: 12

ΕΡ 1 663 160 /PT 50 g de estearato de sacarose (di-, tri,- poliéster/ HLB-1) Intervalo de fusão de 51 a 61°C (éster de sacarose S170) 20% em peso 187,5 g de clavulanato de potássio, misturado com celulose microcristalina (Avicel) 1:1 75% em peso 12,5 g de caulino 5% em peso 100% em peso

Devido a secagem, os componentes são quase anidros.

Um misturador de 2 1 (Diosna), equipado com uma estilhaçadora, foi aquecido a 60°C. Neste misturador foram colocados o estearato de sacarose, o caulino e a mistura de clavulanato de potássio com a celulose microcristalina. Sob aquecimento, a mistura em pó resultante foi misturada e granulada com 1300 rotações por minuto, com a estilhaçadora ligada com 2000 rotações por minuto. Após a queda da potência absorvida das pás planas do misturador, a estilhaçadora foi desligada e o misturador foi ainda deixado durante 3 minutos nas rotações indicadas.

Os peletes obtidos foram rapidamente arrefecidos numa tina arrefecida com neve carbónica.

Os peletes tinham uma distribuição dos tamanhos das partículas, determinada através de peneiração, de 3% dos peletes <250 pm, 88% de 250 a 710 pm e 9% >710 pm.

Para verificar a estabilidade dos peletes contendo ácido clavulânico, no armazenamento, os peletes foram colocados imediatamente a seguir ao seu arrefecimento, em saquetas de alumínio e as saquetas fechadas foram armazenadas à temperatura ambiente (25°C) ou 30°C ou 40°C, respectivamente. A estabilidade no armazenamento foi verificada através de determinação do teor de clavulanato de potássio, através de uma medição por HPLC. Os respectivos dados de estabilidade são indicados na tabela que se segue, intitulada "estabilidade no armazenamento".

Exemplo 2

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no 13

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Exemplo 1: 457,2 g de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/HLB-l/éster de sacarose S-170) 12,70% em peso 2685,6 g de clavulanato de potássio (puro) 74,60% em peso 457,2 g de caulino 12,70% em peso 100% em peso

Todos os componentes eram anidros.

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador 251-Diosna a 60°C e misturando, a seguir, o éster de sacarose e o caulino com 650 rotações por minuto do misturador e 200 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. A mistura foi arrefecida à TA (25°C) e, tendo sido aquecida a cerca de 60°C, foi adicionado clavulanato de potássio e a mistura foi granulada e esferonizada a 65°C, com 700 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30°C através de introdução de N2 liquido no espaço de <3 min e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Os peletes desta maneira obtidos apresentavam uma distribuição estreita dos tamanhos das partículas, sendo que 18% dos peletes eram <250 pm, 80% se encontravam no intervalo de 250 a 710 pm e 2% dos peletes eram >710 pm.

Uma parte dos peletes foi colocada em saquetas de alumínio e as saquetas fechadas foram armazenadas à temperatura ambiente (25°C), 30°C ou 40°C, respectivamente, para verificar a estabilidade dos peletes de ácido clavulânico. Os dados de estabilidade são indicados na seguinte tabela com o título "Estabilidade no armazenamento". A libertação do ácido clavulânico a partir dos peletes no suco gástrico (pH 2) e no suco intestinal (pH 6,8), respectivamente, foi a seguinte:

Min. 1 5 10 15 % de ácido clavulânico (pH 6,8) 56,5 96,9 100 100 % de ácido clavulânico (pH 2) 56,5 82,9 100 - 14

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Exemplo 3

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1: 21,25 g de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S-170) 17% em peso 78.25 g de clavulanato de potássio, misturado com 19.25 g de celulose microcristalina (Avicel pH 113) 62,6% em peso 15,4% em peso 6,25 g de caulino 5% em peso 100% em peso

Todos os componentes eram quase anidros.

De acordo com o Exemplo 2 foram produzidos peletes com a composição indicada acima, em que o misturador trabalhava a 1400 rotações/minuto e a estilhaçadora a 300 rotações/minuto.

Os peletes desta maneira obtidos apresentavam uma distribuição dos tamanhos das partículas de mais de 80% dos peletes num intervalo de 250 a 710 pm.

Revestiram-se 100 g dos peletes com di-estearato de glicerol numa máquina de revestimento de leito fluidizado, a uma temperatura do produto de 40°C, até se obter uma cobertura de 13% g/g. A estabilidade no armazenamento dos peletes desta maneira revestidos foi verificado medindo o teor de ácido clavulânico em amostras que tinham sido embaladas em saquetas de alumínio e armazenadas à temperatura ambiente (25°C), 30°C e 40°C. Os valores são indicados na tabela intitulada "Estabilidade no armazenamento".

Exemplo 4

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1: 15

ΕΡ 1 663 160 /PT 38,35 g de estearato de sacarose (mistura de di-, tri-e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S — 170) 13% em peso 221,25 g de clavulanato de potássio (puro) 75% em peso 35,40 g de ácido cítrico (puro) 12% em peso 100% em peso

Todos os componentes eram anidros.

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 2 1 a 60°C e fundindo, a seguir, o éster de sacarose com 650 rotações por minuto do misturador e 200 rotações por minuto da estilhaçadora. Ao éster de sacarose fundido foram adicionados clavulanato de potássio e ácido cítrico e a mistura foi granulada e esferonizada a 65°C, com 700 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a <30°C através de introdução de N2 liquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Os peletes desta maneira obtidos apresentavam uma estreita distribuição dos tamanhos das partículas, sendo que >80% dos peletes se encontravam no intervalo de 250 a 710 pm. O verificação da estabilidade no armazenamento dos peletes armazenados em saquetas de alumínio foi realizado como indicado no Exemplo 1. Os valores são apresentados na tabela intitulada "Estabilidade no armazenamento".

Exemplo 5

Produziram-se peletes de ácido clavulânico com a seguinte composição, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1: 38,35 g de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S-170) 13% em peso 221,25 g de clavulanato de potássio (puro) 75% em peso 11,80 g de caulino 4% em peso 11,80 g de ácido cítrico anidro 4% em peso 11,80 g de carbonato de sódio 4% em peso 100% em peso 16

ΕΡ 1 663 160 /PT

Todos os componentes eram anidros.

Os peletes com a composição anterior foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 2 1 a 60°C e misturando depois o éster de sacarose e caulino com 650 rotações por minuto do misturador e 200 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. À mistura juntaram-se o clavulanato de potássio, o ácido cítrico e o carbonato de sódio e a mesma foi granulada e esferonizada a 65°C, com 700 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30°C através de introdução de N2 líquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Os peletes desta maneira obtidos apresentavam uma estreita distribuição dos tamanhos das partículas, sendo que 80% dos peletes se encontravam no intervalo de 250 a 710 pm. A estabilidade no armazenamento dos peletes armazenados em saquetas de alumínio é indicada na tabela referente à "Estabilidade no armazenamento".

Exemplo 6

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1, havendo 125 mg de ácido clavulânico por dose: 75,44 mg de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S-170) 19% em peso 148,90 mg de clavulanato de potássio (puro) 37,5% em peso 86,36 mg de caulino 21,75% em peso 86,36 mg de dióxido de silício hidratado (Syloid AL-l-FP) 21,75% em peso 0 tamanho da preparação era de 600 g.

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 4 1 a 60°C e misturando, a seguir, o éster de sacarose e o caulino com 650 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. A mistura foi arrefecida à TA (25°C) e à mistura aquecida a cerca de 60°C foram adicionados clavulanato de potássio e Si02 e a mesma foi granulada e esferonizada a 65°C, com 500-700 17

ΕΡ 1 663 160 /PT rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30°C no espaço de <3 min através de introdução de N2 liquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Os peletes desta maneira obtidos apresentavam uma estreita distribuição dos tamanhos das partículas, sendo que 18% dos peletes eram <250 pm, 80% dos peletes se encontravam no intervalo de 250 a 710 pm e 2% dos peletes eram >710 pm.

Exemplo 7

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no exemplo 1, havendo 125 mg de ácido clavulânico por dose: 40,61 mg de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S-170) 12% em peso 148,9 mg de clavulanato de potássio (puro) 44% em peso 148,9 mg de CaHP04 44% em peso 100% em peso 0 tamanho da preparação era de 600 g.

Todos os componentes eram anidros.

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 4 1 a 60°C e misturando, a seguir, o éster de sacarose e uma parte do CaHP04 com 650 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. A mistura foi arrefecida à TA (25°C) e à mistura aquecida a cerca de 60°C foram adicionados o clavulanato de potássio e o CaHP04 restante e a mesma foi granulada e esferonizada a 65°C, com 500 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30°C no espaço de <3 min através de introdução de N2 líquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora. 18

ΕΡ 1 663 160 /PT

Uma parte dos peletes foi colocada em palhinhas de acordo com WO 00/45888 e armazenada em frasquinhos fechados, à temperatura ambiente (25°C), 30°C e 40°C, respectivamente, para verificar a estabilidade dos peletes de ácido clavulânico. Os dados de estabilidade são indicados na seguinte tabela intitulada "Estabilidade no armazenamento". A libertação do ácido clavulânico a partir dos peletes no suco gástrico (pH 2), a 37°C/100 rpm, determinada por meio de HPLC, foi a seguinte:

Min. 1 5 10 % de ácido clavulânico 49,0 82,0 84, 5

Libertação no suco intestinal (pH 6,8) a 37°C/150 rpm foi:

Min. 1 5 10 15 % de ácido clavulânico 41,3 88, 2 101 101

Exemplo 8

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1, havendo 125 mg de ácido clavulânico por dose: 44,5 mg de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose S-170) 13% em peso 148,90 mg de clavulanato de potássio (puro) 43,5% em peso 74,45 mg de caulino 21,75% em peso 74,45 mg de lactose mono-hidratada (tipo 230) 21,75% em peso 0 tamanho da preparação era de 600 g.

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 4 1 a 60°C e misturando depois o éster de sacarose e uma parte do caulino com 650 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. A 19

ΕΡ 1 663 160 /PT mistura foi arrefecida à TA (25°C) e à mistura aquecida a cerca de 60°C foram adicionados o clavulanato de potássio, a lactose e a quantidade restante de caulino e a mesma foi granulada e esferonizada a 65°C, com 500 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30 °C no espaço de <3 min através de introdução de N2 liquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Para verificar a estabilidade dos peletes de ácido clavulânico, uma parte dos peletes foi armazenada como indicado no Exemplo 7. Os dados de estabilidade são indicados na seguinte tabela intitulada "Estabilidade no armazenamento". A libertação do ácido clavulânico a partir dos peletes no suco intestinal (pH 6,8), a 37°C/150 rpm, determinada por meio de HPLC, foi a seguinte:

Min . 1 5 10 15 % de ácido clavulânico 41,8 88,4 98,3 100

Exemplo 9

Foram produzidos peletes de ácido clavulânico com a composição seguinte, sob as condições ambientais indicadas no Exemplo 1, havendo 125 mg de ácido clavulânico por dose: 44,5 mg de estearato de sacarose (mistura de di-, tri- e poliéster/ HLB-l/éster de sacarose Ξ — 170) 13% em peso 148,9 mg de clavulanato de potássio (puro) 43,5% em peso 74,45 mg de caulino 21,75% em peso 74,45 mg de CaHP04 21,75% em peso

Todos os componentes eram anidros. 20

ΕΡ 1 663 160 /PT

Os peletes com a composição indicada acima foram produzidos pré-aquecendo um misturador Diosna de 4 1 a 60°C e misturando depois o éster de sacarose e o caulino com 650 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora até que a mistura ficasse fundida. A mistura foi arrefecida à TA (25°C) e à mistura aquecida a cerca de 60°C foram adicionados o clavulanato de potássio e o CaHP04 e a mesma foi granulada e esferonizada a 65°C, com 700 rotações por minuto do misturador e 1000 rotações por minuto da estilhaçadora. Os peletes acabados foram rapidamente arrefecidos a 30°C no espaço de <3 min através de introdução de N2 liquido e de vez em quando misturados sem accionar a estilhaçadora.

Para verificar a estabilidade dos peletes de ácido clavulânico, uma parte dos peletes foi armazenada como indicado no Exemplo 7. Os dados de estabilidade são indicados na seguinte tabela intitulada "Estabilidade no armazenamento". A libertação do ácido clavulânico a partir dos peletes no suco intestinal (pH 6,8), a 37°C/150 rpm determinada por meio de HPLC, foi a seguinte:

Min. 1 5 10 15 % de ácido clavulânico 41, 5 87, 4 97, 3 100 21

ΕΡ 1 663 160 /PT

Estabilidade no armazenamento

Ex. Cone. inicial. * 25°C O o O ro O o o O Ό Teor em % ** Teor em % ** Teor em % ** 1 104 - 3 meses 1 mês 104,2 105 2 103, 6 1 mês 1 mês 1 mês 103,1 101,4 100, 9 3 meses 3 meses 3 meses 103,4 103,3 102, 4 3 100, 6 6 meses 6 meses 1 mês 102,8 104, 7 99,8 18 meses 6 meses 98, 2 100, 2 4 96, 4 1 mês 95,7 5 96, 9 1 mês 96,1 7 98, 3 3 meses 3 meses 3 meses 99, 4 101,8 99,8 8 102 3 meses 3 meses 3 meses 100,0 9 9,9 97, 6 9 98, 3 - - 1 mês 103, 1 * Concentração inicial do ácido clavulânico, determinada por meio de HPLC. ** Concentração do ácido clavulânico, medida por meio de HPLC, a seguir ao período de armazenamento e temperatura de armazenamento indicados

Exemplo 10

Com os peletes obtidos no Exemplo 2, contendo 125 mg de ácido clavulânico, os quais foram colocados numa palhinha, juntamente com peletes formulados separadamente contendo amoxicilina (1000 mg), realizou-se um teste de bioequivalência em comparação com saquetas de Augmentin® contendo amoxicilina/ácido clavulânico (1000 mg/125 mg).

Neste teste participaram 12 probandos, sendo que o teste e a referência foram administrados num crossover design.

Para a administração, as saquetas foram suspensas em 200 ml de água durante cerca de 10 minutos, dissolvendo-se o 22

ΕΡ 1 663 160 /PT ácido clavulânico completamente. A seguir, esta suspensão foi administrada aos probandos. Os peletes existentes na palhinha foram ingeridos pelos probandos por meio de 200 ml.

Como referência serviu Augmentin® Sachet proveniente de França, com uma dosagem de 1000 mg de amoxicilina em relação a 125 mg de clavulanato, isto é, numa proporção de 8:1. A biodisponibilidade relativa da formulação de teste em comparação com à referência é apresentada na tabela seguinte:

Peletes de ácido clavulânico (125 mg) numa palhinha em comparação com Augmentin® Sachets r ^max 93% AUC 94% A disponibilidade do ácido clavulânico proveniente dos peletes de acordo com o invento é comparável com a respectiva disponibilidade da solução de ácido clavulânico do produto de referência, isto é, a forma de medicamento sólida, sob a forma de peletes, apresenta uma libertação in vivo e uma estabilidade in vivo comparável tal, que é bioequivalente a uma referência de ácido clavulânico aplicada sob a forma de solução.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 663 160 /PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de administração oral multiparticular, formulada em estado fundido, contendo ácido clavulânico e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, e pelo menos um éster de sacarose de um ácido gordo e, opcionalmente, pelo menos uma outra substância auxiliar fisiologicamente aceitável.
2. Forma de administração de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar presente como sal fisiologicamente aceitável do ácido clavulânico, clavulanato de potássio e/ou clavulanato de sódio, de preferência clavulanato de potássio.
3. Forma de administração de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por conter 1 a 90% em peso, de preferência 30 a 80% em peso de clavulanato, calculado sob a forma de ácido livre, em relação ao peso total da composição da forma de administração.
4. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por conter um mono-, di-, tri- ou poliéster da sacarose com pelo menos um ácido gordo ou uma mistura de pelo menos dois dos ésteres de sacarose de um ácido gordo mencionados acima, de preferência uma mistura de todos os ésteres de sacarose de um ácido gordo mencionados.
5. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por os ésteres de sacarose de um ácido gordo serem derivados de ácidos saturados ou insaturados de Ci2-C22, de preferência de ácidos saturados de Ci2-C22.
6. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o(s) éster(es) de sacarose de um ácido gordo ser(em) derivado(s) do ácido esteárico e/ou do ácido palmitico.
7. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o éster de sacarose de um ácido gordo possuir um valor HLB inferior ou igual a 3, ΕΡ 1 663 160 /PT 2/5 de preferência inferior ou igual a 2.
8. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o éster de sacarose de um ácido gordo apresentar um valor HLB de cerca de 1.
9. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o(s) éster(es) da sacarose de um ácido gordo possuir(em) um intervalo de fusão de 50°C a 80°C, de preferência de 55°C a 65°C.
10. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o(s) éster(es) da sacarose de um ácido gordo não ter(em) influência na libertação do ácido clavulânico.
11. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a proporção em peso do(s) éster(es) da sacarose de um ácido gordo em relação ao peso total da composição da forma de administração, ser de 1 a 50% em peso, de preferência 5 a 30% em peso, de particular preferência 10 a 25% em peso.
12. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por conter como uma ou várias substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, substâncias inertes ou de nucleação hidrossolúveis e/ou não solúveis em água.
13. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por conter como substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis pelo menos uma substância auxiliar seleccionada do grupo que compreende lactose, celulose microcristalina, dióxido de silicio, CaHPCú, caulino, talco, dióxido de titânio, manitol, reguladores do pH, de preferência ácido citrico, Na2HPC>4 ou ácido ascórbico, de preferência caulino, CaHP04 e/ou dióxido de silicio.
14. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por a proporção em peso da(s) substância(s) auxiliar(es) fisiologicamente ΕΡ 1 663 160 /PT 3/5 aceitável(eis), em relação ao peso total da composição da forma de administração, ser de 1 a 60% em peso, de preferência 3 a 45% em peso, de particular preferência 5 a 15% em peso.
15. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por a forma de administração se apresentar sob a forma de peletes ou granulados, de preferência de granulados ou peletes obtidos em estado fundido.
16. Forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por estar colocada numa cápsula, numa saqueta, num frasco ou numa palhinha, ou estar prensada para comprimidos.
17. Processo para a produção de uma forma de administração de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 16, caracterizado por se amolecer pelo menos parcialmente o componente de éster de sacarose de um ácido gordo, de preferência através de uma alimentação de energia, até ao ponto de desenvolver o seu efeito aglutinante, opcionalmente arrefecendo-o, misturando-o com o ácido clavulânico e/ou com pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis e pelo menos uma outra substância auxiliar fisiologicamente aceitável opcionalmente existente, por se granular, opcionalmente esferonizar e arrefecer a mistura, em que a mistura e a alimentação de energia podem ser realizadas em qualquer ordem cronológica.
18. Processo para a produção de uma forma de administração de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o componente de éster de sacarose de um ácido gordo ser opcionalmente misturado com uma substância auxiliar, fundido e arrefecido, o componente ou a mistura arrefecidos serem misturados com o ácido clavulânico opcionalmente aquecido, parcialmente fundidos, granulados sob alimentação de energia, de preferência a uma temperatura do produto de 60°C a 70°C, opcionalmente esferonizados e arrefecidos.
19. Processo para a produção de uma forma de administração de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ΕΡ 1 663 160 /PT 4/5 caracterizado por o ácido clavulânico e as eventuais substâncias auxiliares serem aquecidos antes da granulação a uma temperatura de 50°C a 80°C, de preferência de 55°C a 75°C, de particular preferência de 60°C a 65°C.
20. Processo para a produção de uma forma de administração de acordo com uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado por o granulado contendo ácido clavulânico ou os respectivos peletes serem arrefecidos rapidamente, de preferência através de introdução de gelo seco ou de azoto liquido, de preferência azoto liquido, imediatamente a seguir à sua produção.
21. Forma de administração obtenível de acordo com um processo de acordo com uma das reivindicações 17 a 20.
22. Preparação farmacêutica combinada contendo uma forma de administração de acordo com uma das reivindicações 1 a 16 e uma outra forma de administração oral, formulada separadamente, que apresenta como substância activa farmacêutica pelo menos um antibiótico β-lactâmico, de preferência amoxicilina.
23. Preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por estar presente amoxicilina como antibiótico β-lactâmico, opcionalmente sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou sob a forma de um solvato, de preferência sob a forma de um hidrato, de particular preferência sob a forma do tri-hidrato.
24. Preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada por a proporção ponderai entre a forma de administração que contém o ácido clavulânico e a forma de administração que contém o antibiótico β-lactâmico, em cada caso calculada com base no ácido clavulânico livre ou na amoxicilina se encontrar respectivamente no intervalo de 1:2 a 1:14, de preferência no intervalo de 1:4 a 1:8, de particular preferência ser 1:4, 1:7 ou 1:8.
25. Preparação farmacêutica combinada de acordo com uma das reivindicações 22 a 24, para o tratamento de infecções bacterianas, de preferência de infecções bacterianas em ΕΡ 1 663 160 /PT 5/5 crianças .
26. Preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 25, para o tratamento da otite média.
27. Preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 25, para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
28. Preparação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 25, para o tratamento de doenças do tracto urinário. Lisboa,