ES2284049T3

ES2284049T3 - Forma farmaceutica oral multiparticulada formulada por fusion.

Info

Publication number: ES2284049T3
Application number: ES04764506T
Authority: ES
Inventors: Iris Ziegler; Johannes Bartholomaus; Dieter Schateikis
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2024-08-26
Also published as: IL174009A; US7666860B2; CN100548276C; DE502004003170D1; WO2005023216A2; DE10341264A1; US20060147524A1; WO2005023216A3; EP1663160B1; ATE355830T1; SI1663160T1; PL1663160T3; EP1663160A2; IL174009A0; MXPA06002530A; AR045564A1; CN1874760A; HK1092715A1; PE20051041A1; PT1663160E

Abstract

Forma farmacéutica oral multiparticulada formulada por fusión que contiene ácido clavulánico y/o como mínimo una de sus sales fisiológicamente compatibles y también como mínimo un éster de ácido graso de sacarosa y en caso dado como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible.

Description

Forma farmacéutica oral multiparticulada formulada por fusión.

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral multiparticulada formulada por fusión que contiene ácido clavulánico y/o una o más de sus sales fisiológicamente compatibles y también uno o más ésteres de ácido graso de sacarosa y, en caso dado, otras sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, a procedimientos para su preparación y a la utilización de la misma.

El ácido clavulánico, en particular en forma de clavulanato de potasio, se utiliza frecuentemente en combinación con un antibiótico \beta-lactama, por ejemplo amoxicilina, para el tratamiento de infecciones bacterianas por agentes patógenos gram-negativos y gram-positivos resistentes a la \beta-lactama. Mediante la combinación con ácido clavulánico, que es capaz de disociar las \beta-lactamasas, dichos agentes patógenos vuelven a ser sensibles a un tratamiento con amoxicilina a pesar de la resistencia inicial. Esta combinación se utiliza, entre otros, para el tratamiento de la otitis media en niños. En la terapia se administran diferentes combinaciones de dosis de ácido clavulánico y amoxicilina, siendo las proporciones más frecuentes de 1:4, 1:7 ó 1:8.

Un gran problema en la producción de preparados farmacéuticos con clavulanato, preferentemente clavulanato de potasio, consiste en la alta sensibilidad a la hidrólisis de estos compuestos. Ya durante la elaboración y el almacenamiento del compuesto bajo condiciones normales (temperatura ambiente 25ºC y un 60% de humedad relativa del aire), en un plazo de unas pocas horas a unos días se produce una hidrólisis creciente de ácido clavulánico, que se manifiesta como una coloración intensa y separación de CO_{2}.

La descomposición del compuesto se acelera con a mayor temperatura y humedad y continúa de forma autocatalítica, con lo que se puede producir una cascada de diferentes productos de descomposición. Esta descomposición se describe más detalladamente en el documento WO 94/16696.

Como consecuencia de esta sensibilidad a la hidrólisis, durante la elaboración de clavulanato de potasio, que normalmente ya se puede adquirir en el mercado en forma de mezcla con una cierta cantidad de celulosa microcristalina, en especial anhidra, o con dióxido de silicio anhidro, es necesario excluir la humedad (humedad relativa del aire del entorno inmediato inferior al 20%) y también mantener la temperatura ambiente o del entorno por debajo de 20ºC.

Por ello, los jugos desecados y los comprimidos recubiertos con una película conocidos se basan en mezclas en polvo con dióxido de silicio o en una compactación en seco del clavulanato, y las sustancias auxiliares utilizadas también han de secarse antes de su empleo. Para el recubrimiento de las tabletas con una película se recurre a procedimientos especiales con poca humedad, tal como se describen por ejemplo en el documento WO 95/28927.

Dado que normalmente en la producción de pellets se utilizan soluciones acuosas o se recurre a materiales de matriz lipófilos, este tipo de procedimientos de formulación no es adecuado para la formulación en pellets de mezclas con contenido en clavulanato. Debido a la sensibilidad del clavulanato a la humedad no se pueden utilizar soluciones acuosas y, debido al efecto retardador que se produce normalmente en la liberación del principio activo, tampoco se pueden utilizar materiales de matriz lipófilos. Esto va en contra del objetivo terapéutico principal, según el cual se ha de lograr una liberación y disponibilidad rápida en el cuerpo.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición formas farmacéuticas con contenido en clavulanato en forma multiparticulada estables durante el almacenamiento, preferentemente en forma de pellets, que, como pellets, preferentemente no influyan en modo alguno en el perfil de liberación del principio activo en comparación con una tableta obtenida por ejemplo mediante compactación en seco del polvo de principio activo, y también en los procedimientos correspondientes para la producción de una forma farmacéutica del tipo indicado.

Este objetivo se resuelve poniendo a disposición la forma farmacéutica oral multiparticulada según la invención, formulada por fusión, que contiene ácido clavulánico y/o como mínimo una de sus sales fisiológicamente compatibles y también como mínimo un éster de ácido graso de sacarosa y en caso dado como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible.

Estas formas farmacéuticas según la invención, formuladas por fusión, son multiparticuladas, preferentemente en forma de granulados o pellets, y en consecuencia no se obtienen mediante hilado o hilatura de una masa fundida adecuada que contiene el principio activo. Por consiguiente, las formas farmacéuticas según la invención están formuladas por fusión exceptuando una formulación por fusión mediante hilado o hilatura.

Las formas farmacéuticas según la invención no presentan ningún efecto retardado en la liberación del principio activo debidaa la utilización del componente éster de ácido graso de sacarosa. Por consiguiente, utilizando el componente éster de ácido graso de sacarosa no se detecta ninguna liberación retardada o ningun otro retardo adicional en la liberación del principio activo de las formas farmacéuticas según la invención.

Son preferentes las formas farmacéuticas que contienen clavulanato de potasio o de sodio, en especial clavulanato de potasio, como sal de ácido clavulánico fisiológicamente compatible.

El principio activo y todos los demás componentes de la forma farmacéutica según la invención han de ser utilizados en estado anhidro debido a la sensibilidad del ácido clavulánico a la humedad. La propia forma farmacéutica según la invención también ha de estar protegida contra la humedad.

Preferentemente, las formas farmacéuticas según la invención contienen clavulanato, calculado como ácido libre, en una cantidad de entre el 1 y el 90% en peso, de forma totalmente preferente en una cantidad de entre el 30 y el 80% en peso, con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica.

Los ésteres de ácido graso de sacarosa utilizados son preferentemente mono-, di-, tri- o poliésteres de sacarosa con como mínimo un ácido graso, preferentemente un ácido graso saturado o insaturado C_{12}-C_{22}, en especial un ácido graso saturado C_{12}-C_{22}, o una mezcla de como mínimo dos ésteres de ácido graso de sacarosa arriba mencionados, en especial una mezcla de mono a poliésteres de sacarosa con ácidos grasos. Son especialmente adecuados los ésteres de ácido graso de sacarosa derivados de ácido palmítico y/o ácido esteárico.

Entre los ésteres de ácido graso de sacarosa mencionados son particularmente adecuados aquellos ésteres que presentan un valor HLB (Hydrophilic-Lipophilic-Balance - balance hidrófilo-lipófilo) de 1 a 3, preferentemente de 1 a 2 y de forma totalmente preferente de aproximadamente 1. El valor HLB se determina mediante la proporción de mono-, di-, tri- y/o poliésteres en el componente éster de ácido graso de sacarosa. Los ésteres de ácido graso de sacarosa a utilizar se caracterizan por un intervalo de fusión en el rango de 50 a 80ºC, preferentemente en el rango de 55 a 65ºC. El intervalo de fusión oscila en el rango arriba mencionado en función de la proporción de mono-, di-, tri- y/o poliésteres en el componente éster de ácido graso de sacarosa.

La utilización del éster de ácido graso de sacarosa a utilizar según la invención no influye en la liberación del o los principios activos de la forma farmacéutica según la invención.

Los ésteres de ácido graso de sacarosa se admiten universalmente como aditivos para productos alimenticios y son adecuados para la producción de medicamentos de administración vía oral. Se trata de productos que se pueden adquirir en el mercado.

Las formas farmacéuticas según la invención contienen el componente ácido graso de sacarosa en una cantidad de entre el 1 y el 50% en peso, en especial de entre el 5 y el 30% en peso, de forma totalmente preferente de entre el 10 y el 25% en peso, con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica.

Evidentemente, los especialistas saben que la suma de todos los componentes de la forma farmacéutica según la invención siempre ha de ser igual al 100% en peso.

Las formas farmacéuticas según la invención presentan un perfil de liberación de principio activo, ácido clavulánico, correspondiente al perfil de liberación de una tableta obtenida mediante compresión de una mezcla seca. Esto resulta sorprendente, ya que el estado actual de la técnica, en particular el documento WO 01/66081 (página 12 y siguientes), indica que la utilización de ésteres de ácido graso de sacarosa con un valor HLB bajo, es decir un valor HLB \leq 3, en la producción de formas farmacéuticas multiparticuladas que contienen principios activos diferentes de ácido clavulánico o de sus sales conduce a una liberación retardada del principio activo. Por ello, tanto más sorprendente resultó el que esto no ocurriera en el caso de la forma farmacéutica según la invención, que contiene ácido clavulánico o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

Preferentemente, la forma farmacéutica según la invención contiene como mínimo una sustancia auxiliar fisiológicamente compatible, preferiblemente anhidra, seleccionada de entre el grupo que incluye lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio (Aerosil o Syloid), caolín, talco, dióxido de titanio, manitol, CaHPO_{4} y reguladores del pH como ácido cítrico anhidro, Na_{2}HPO_{4} y ácido ascórbico. De forma especialmente preferente se utiliza caolín, CaHPO_{4} y/o Syloid. Tanto las sustancias auxiliares como el principio activo se han de liberar de restos de agua para ser utilizados lo más secos posible.

Siempre que la forma farmacéutica según la invención presente como mínimo una sustancia auxiliar fisiológicamente compatible, ésta se utiliza preferentemente en una cantidad de entre el 1 y el 60% en peso, en especial de entre el 3 y el 45% en peso, de forma totalmente preferente de entre el 5 y el 15% en peso, con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica.

Las formas farmacéuticas multiparticuladas según la invención se presentan preferentemente en forma de granulados, en especial en forma de pellets, como granulados o pellets formulados por fusión, y, por tanto, pueden estar contenidos en cápsulas, sobres, botellas y pajitas con dispositivo de cierre y/o controlador, tal como se describe en el documento WO 00/45888. La descripción correspondiente incluida en dicho documento WO sirve como parte de la presente descripción y se incorpora aquí como referencia. También se pueden comprimir en tabletas.

Sorprendentemente, las formas farmacéuticas según la invención se pueden producir mediante formulación por fusión, preferentemente anhidra, de la composición correspondiente sin que ello implique un menoscabo de la estabilidad al almacenamiento de la forma farmacéutica según la invención. Y es que era de temer que debido a la aportación de calor necesaria para la formulación por fusión se iniciara la descomposición del ácido clavulánico.

En caso de un almacenamiento bajo exclusión de humedad, las formas farmacéuticas según la invención son tan estables como los preparados secos anteriormente mencionados.

Por consiguiente, las formas farmacéuticas multiparticuladas según la invención, formuladas por fusión, preferentemente los pellets o granulados correspondientes, se pueden almacenar a temperatura ambiente y a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30ºC o 40ºC, bajo condiciones de estabilidad ICH sin que se produzca ninguna coloración de la forma farmacéutica ni ninguna disminución del contenido de principio activo debida a una descomposición del ácido clavulánico, como ocurre cuando se utilizan otros ligantes habituales para una granulación por fusión, por ejemplo polietilenglicol.

En consecuencia, otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para producir la forma farmacéutica multiparticulada según la invención mediante una formulación por fusión, preferentemente anhidra, de una mezcla que contiene ácido clavulánico y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y también como mínimo un éster de ácido graso de sacarosa y, en caso dado, como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible, utilizándose todos los componentes preferentemente en un estado de secado previo, es decir en el estado más anhidro posible.

De acuerdo con la invención, por una "formulación de masa fundida" no se entiende el hilado o hilatura de la composición fundida de la forma farmacéutica según la invención. Por el contrario, la formulación por fusión sólo incluye ablandar el componente ligante, el éster de ácido graso de sacarosa, sin que se produzca una fusión completa, de modo que la forma farmacéutica según la invención también se puede producir, es decir, formular, mediante sinterización.

Preferentemente, la forma farmacéutica multiparticulada según la invención se produce de la siguiente manera: el componente éster de ácido graso de sacarosa se ablanda como mínimo parcialmente mediante aportación de energía hasta que éste despliega su efecto ligante, dado el caso se enfría, se mezcla con el ácido clavulánico y/o con como mínimo una de sus sales fisiológicamente compatibles y, si es el caso, con como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible presente, la mezcla se granula, en caso dado se redondea y se enfría, pudiendo realizarse la mezcla de los componentes y el ablandamiento o la fusión en el orden deseado.

El procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente bajo exclusión de humedad (humedad relativa del aire ambiental inferior al 20%) y a temperatura ambiente o ambiente inferior a 25ºC.

Siempre que la composición de la forma farmacéutica según la invención presente otra sustancia auxiliar, ésta, preferentemente caolín y/o Syloid, preferiblemente se mezcla con el componente éster de ácido graso de sacarosa, la mezcla se funde, se enfría, se combina con el ácido clavulánico, dado el caso calentado, o con la sal correspondiente; durante el granulado la mezcla se mantiene a una temperatura de producto preferente de entre 60 y 70ºC, y el granulado o los pellets en fusión obtenidos se enfrían rápidamente.

Para ablandar o fundir el componente ácido graso de sacarosa, éste se mezcla, en caso dado con otros componentes, se calienta a una temperatura de 50 a 80ºC, preferentemente de 55 a 75ºC, en especial de 60 a 65ºC, y preferiblemente se enfría de nuevo antes de iniciar y llevar a cabo la granulación de la mezcla completa, preferentemente a las temperaturas indicadas.

Ventajosamente, los granulados con contenido en ácido clavulánico, o los pellets obtenidos mediante redondeo de los granulados, se enfrían rápidamente directamente después de su producción, por ejemplo con ayuda de la adición directa de hielo seco o mediante la introducción de nitrógeno líquido en el material de reacción, preferentemente a una temperatura inferior a la temperatura de fusión del componente ácido graso de sacarosa utilizado, preferiblemente a una temperatura inferior a 35ºC.

El enfriamiento se lleva a cabo preferentemente mediante introducción de nitrógeno líquido, el cual, al entrar en contacto con los granulados o los pellets calientes, se extiende por evaporación por toda la masa de granulada provocando un enfriamiento fulminante, es decir en menos de un minuto, de los granulados o los pellets, a temperaturas de como máximo 30ºC. Este procedimiento facilita, además, un tratamiento lo más cuidadoso posible del ácido clavulánico.

Para la producción completa de la forma farmacéutica según la invención preferentemente se utilizan mezcladoras de alta velocidad de pared doble, mezclando todos los componentes de forma sucesiva o simultánea y llevando a cabo el calentamiento, la granulación, y en caso dado la pelletización subsiguiente, y el enfriamiento en dicho aparato.

Como equipos de mezcla se utilizan las mezcladoras de alta velocidad habituales que se pueden adquirir en el mercado y que funcionan preferentemente a una velocidad periférica de 7-15 m/s.

Para la mezcla de los componentes y/o la granulación en la mezcladora se mantienen unas velocidades preferentes de entre 800 y 2.000 revoluciones por minuto, en especial de entre 950 y 1.050 revoluciones por minuto, y preferentemente el triturador también se mantiene en funcionamiento como mínimo hasta que se produzcan granulados. Las velocidades de rotación necesarias dependen del tamaño del granulador y se han de elegir de modo que se alcance la velocidad periférica arriba indicada. El tiempo necesario hasta que se formen los granulados o pellets depende del tamaño de la mezcladora, del número de revoluciones y de la carga. Los especialistas están familiarizados con ello. El redondeo de los granulados se puede llevar a cabo con ayuda de la mezcladora sin conectar adicionalmente el triturador.

Sorprendentemente, los granulados con contenido en ácido clavulánico y/o clavulanato obtenidos de acuerdo con el procedimiento según la invención ya son prácticamente esféricos sin ningún paso de redondeo independiente posterior y se caracterizan por una distribución granulométrica relativamente estrecha, esto es, el 80% de las partículas presenta tamaños de entre 250 y 710 \mum. Por consiguiente, los granulados ya se producen en forma de pellets, de modo que no es necesario ningún redondeo posterior. La clasificación de las partículas por tamaño se realiza por cribado.

También es posible producir tabletas con las partículas formadas por fusión según la invención, comprimiendo los granulados obtenidos según la invención en tabletas, o introduciendo éstos en sobres o cápsulas o en una pajita, tal como se describe en el documento WO 00/54888.

Otra posibilidad consiste en utilizar extrusoras de fusión para calentar como mínimo hasta el punto de ablandamiento o hasta la fusión y extrudir la mezcla de los componentes que han sido mezclados fuera de la extrusora o en la propia extrusora o de los granulados producidos tal como se ha indicado más arriba, y después enfriar rápidamente el cordón extrudido, tal como se ha indicado más arriba, y triturarlo del modo habitual.

Las formas farmacéuticas multiparticuladas según la invención formadas por fusión se pueden proveer de un revestimiento de forma conocida, preferentemente de un enmascarador del sabor. El material de revestimiento se aplica preferentemente en forma de solución en un disolvente orgánico o bajo condiciones acuosas, tal como se describe en el documento WO 95/28927, o en estado fundido.

Las formas farmacéuticas según la invención también son extraordinariamente adecuadas para la producción de preparados farmacéuticos combinados con un antibiótico \beta-lactama, preferentemente amoxicilina.

Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en un preparado farmacéutico que incluye la combinación de la forma farmacéutica según la invención de ácido clavulánico, y/o como mínimo una sal fisiológicamente compatible del mismo, y de una forma farmacéutica oral de un antibiótico \beta-lactama, preferentemente multiparticulada, formulada por separado. Preferiblemente, el antibiótico \beta-lactama contiene como antibiótico amoxicilina y/o una sal y/o un solvato fisiológicamente compatible de la misma, preferentemente el hidrato correspondiente, de forma totalmente preferente trihidrato de amoxicilina.

De acuerdo con la invención, por "formulado por separado" se entiende que el antibiótico no se formula en una forma farmacéutica junto con el ácido clavulánico, sino que se obtiene en un procedimiento de producción o formulación independiente y que para la producción del preparado combinado se introduce en un recipiente, tal como una cápsula, un sobre o una pajita, para la administración al paciente, al igual que las formas farmacéuticas con contenido en ácido clavulánico formuladas por separado.

En el preparado farmacéutico combinado según la invención, la proporción en peso de la forma farmacéutica según la invención, que contiene ácido clavulánico, con respecto a la forma farmacéutica con contenido en amoxicilina, calculada en cada caso en base al ácido libre o como amoxicilina, oscila entre 1:2 y 1:14, preferentemente entre 1:4 y 1:8, de forma especialmente preferente es igual a 1:4, 1:7 ó 1:8.

El preparado farmacéutico combinado según la invención es especialmente adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas. Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de las formas farmacéuticas multiparticuladas según la invención, formuladas por fusión, para la producción de un preparado farmacéutico combinado con otra forma farmacéutica oral multiparticulada formulada por separado, preferentemente sólida, de un antibiótico \beta-lactama, preferentemente amoxicilina, para el tratamiento de infecciones bacterianas, en especial de infecciones bacterianas en niños, en particular para el tratamiento de la otitis media, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en humanos o para el tratamiento de enfermedades del tracto urinario.

El perfil de liberación de los preparados producidos en los ejemplos se determinó de la siguiente manera:

En un aparato agitador de paletas planas de acuerdo con la farmacopea europea, los preparados se añadieron a 300 ml de jugos gástricos sintéticos (pH = 2) durante 10 minutos a una temperatura de 37ºC y con una velocidad de rotación de 100 min^{-1} o 150 min^{-1}, tamponándose las muestras tomadas para la medida a un pH > 5, para la determinación en los jugos gástricos sintéticos con el fin de evitar una descomposición del ácido clavulánico hasta la determinación por HPLC, o se añadieron a 900 ml de jugos intestinales sintéticos (pH = 6,8) durante 15 minutos. Este pH se mantuvo hasta el análisis. La cantidad de principio activo, ácido clavulánico, liberada en cada caso en un momento dado se determinó mediante HPLC. Los valores indicados son los valores medios de 6 muestras en cada caso.

La invención se explica a continuación mediante ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1

Se prepararon pellets con la siguiente composición en un medio con una humedad del aire inferior al 20% y una temperatura ambiente inferior a 25ºC:

1

Los componentes están en un estado prácticamente anhidro mediante secado.

Una mezcladora 2 l (Diosna) equipada con un triturador se calentó a 60ºC. En esta mezcladora se introdujeron el éster de ácido esteárico de sacarosa, el caolín y la mezcla de clavulanato de potasio con celulosa microcristalina. La mezcla de polvo formada se mezcló y granuló bajo calentamiento a 1.300 revoluciones por minuto con el triturador conectado a 2.000 revoluciones por minuto. Después de la caída del consumo de potencia de las paletas de la mezcladora, se desconectó el triturador y la mezcladora se dejó en funcionamiento durante otros 3 minutos con las velocidades de rotación indicadas.

Los pellets obtenidos se enfriaron rápidamente en un cuenco enfriado con hielo seco.

Los pellets presentaban la siguiente distribución granulométrica determinada por cribado: un 3% de los pellets < 250 \mum, un 88% de 250 a 710 \mum, un 9% > 710 \mum.

Para comprobar la estabilidad de los pellets con contenido en ácido clavulánico durante el almacenamiento, éstos se introdujeron en bolsas de aluminio directamente después de su enfriamiento y las bolsas cerradas se almacenaron a temperatura ambiente (25ºC) o a una temperatura de 30ºC o 40ºC. La estabilidad al almacenamiento se comprobó mediante determinación del contenido de clavulanato de potasio por HPLC. Los datos de estabilidad correspondientes se indican más abajo en la Tabla titulada "Estabilidad de Almacenamiento".

Ejemplo 2

Se obtuvieron pellets de ácido clavulánico con la siguiente composición bajo las condiciones ambientales indicadas en el Ejemplo 1:

2

Todos los componentes se encontraban en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora 251-Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y caolín a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 200 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. La mezcla se enfrió a TA (25ºC), se añadió al clavulanato de potasio calentado a aproximadamente 60ºC y se granuló y redondeó a 65ºC, 700 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido en un plazo < 3 minutos, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Los pellets así obtenidos presentaban una estrecha distribución de tamaño, siendo un 18% de los pellets < 250 \mum, teniendo un 80% de los pellets un tamaño entre 250 y 710 \mum, y siendo un 2% de los pellets > 710 \mum.

Una parte de los pellets se introdujo en bolsas de aluminio y las bolsas cerradas se almacenaron a temperatura ambiente (25ºC), a 30ºC o a 40ºC, para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico. Los datos de estabilidad se indican más abajo en la tabla titulada "Estabilidad de Almacenamiento".

La liberación del ácido clavulánico de los pellets en los jugos gástricos (pH = 2) o en los jugos intestinales (pH = 6,8) fue la siguiente:

3

Ejemplo 3

4

Todos los componentes se encontraban en estado prácticamente anhidro.

Se prepararon pellets con la composición arriba indicada de acuerdo con el Ejemplo 2, siendo la potencia de mezcla de 1.400 revoluciones por minuto y la velocidad de rotación del triturador de 300 revoluciones por minuto.

Los pellets así obtenidos presentaban una distribución de tamaño donde más de un 80% de los pellets tenían un tamaño de entre 250 y 710 \mum.

100 g de los pellets se revistieron en un aparato de revestimiento de lecho fluidizado con diestearato de glicerina a una temperatura de producto de 40ºC hasta una aplicación de un 13% g/g. La estabilidad al almacenamiento de los pellets así revestidos se determinó midiendo el contenido de ácido clavulánico en las muestras envasadas en bolsas de aluminio y almacenadas a temperatura ambiente (25ºC), 30ºC y 40ºC. Los valores se indican en la tabla "Estabilidad de Almacenamiento".

Ejemplo 4

5

Todos los componentes se encontraban en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando a 60ºC una mezcladora 2 l Diosna y fundiendo a continuación el éster de sacarosa con una potencia de mezcla de 650 revoluciones por minuto y una velocidad de rotación de triturador de 200 revoluciones por minuto. Al éster de sacarosa fundido se le añadió clavulanato de potasio y ácido cítrico, y la mezcla se granuló y redondeó a 65ºC, con una potencia de mezcla de 700 revoluciones por minuto y una velocidad de rotación del triturador de 1.000 revoluciones por minuto. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a < 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Los pellets así obtenidos presentaban una estrecha distribución de tamaño, teniendo > 80% de los pellets un tamaño entre 250 y 710 \mum. La comprobación de la estabilidad de almacenamiento de los pellets alojados en bolsas de aluminio se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 1. Los valores se indican en la tabla "Estabilidad de Almacenamiento".

Ejemplo 5

Se elaboraron pellets de ácido clavulánico con la siguiente composición bajo las condiciones ambientales indicadas en el Ejemplo 1:

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6

Todos los componentes se encontraban en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora de 2 l Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y caolín a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 200 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. A la mezcla se le añadió el clavulanato de potasio, el ácido cítrico y el carbonato de sodio y se granuló y redondeó a 65ºC, 700 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Los pellets así obtenidos presentaban una estrecha distribución de tamaño, teniendo un 80% de los pellets un tamaño entre 250 y 710 \mum. La estabilidad de almacenamiento de los pellets alojados en bolsas de aluminio se muestra en la tabla "Estabilidad de Almacenamiento".

Ejemplo 6

Se obtuvieron pellets de ácido clavulánico con la siguiente composición bajo las condiciones ambientales indicadas en el Ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis 125 mg de ácido clavulánico:

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7

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora de 4 l Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y caolín a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. La mezcla se enfrió a TA (25ºC), se añadió a la mezcla de clavulanato de potasio y SiO_{2} calentada a aproximadamente 60ºC y se granuló y redondeó a 65ºC, 500-700 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido en un plazo < 3 minutos, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Los pellets así obtenidos presentaban una estrecha distribución de tamaño, siendo un 18% de los pellets < 250 \mug, teniendo un 80% de los pellets un tamaño entre 250 y 710 \mum, y siendo un 2% de los pellets > 710 \mum.

Ejemplo 7

8

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Todos los componentes se encontraban en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora de 4 l Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y una parte del CaHPO_{4} a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. La mezcla se enfrió a TA (25ºC), se añadió a la mezcla de clavulanato de potasio y el resto de CaHPO_{4} calentada a aproximadamente 60ºC y se granuló y redondeó a 65ºC, 500 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido en un plazo < 3 minutos, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Los pellets así obtenidos presentaban una estrecha distribución de tamaño, siendo un 18% de los pellets < 250 \mum, teniendo un 80% de los pellets un tamaño entre 250 y 710 \mum y siendo un 2% de los pellets > 710 \mum.

Una parte de los pellets se introdujo en pajitas de acuerdo con el documento WO 00/45888 y se almacenó en frasquitos a temperatura ambiente (25ºC), 30ºC o 40ºC para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico. Los datos de estabilidad se indican más abajo en la tabla titulada "Estabilidad de Almacenamiento".

La liberación del ácido clavulánico de los pellets en los jugos gástricos (pH = 2) a 37ºC/100 r.p.m. determinada por HPLC fue la siguiente:

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La liberación en los jugos intestinales (pH = 6,8) a 37ºC/150 r.p.m. fue la siguiente:

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Ejemplo 8

Se produjeron pellets de ácido clavulánico con la siguiente composición bajo las condiciones ambientales indicadas en el Ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis 125 mg de ácido clavulánico:

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Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora de 4 l Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y una parte del caolín a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. La mezcla se enfrió a TA (25ºC), se añadió a la mezcla de clavulanato de potasio, lactosa y la cantidad restante de caolín calentada a aproximadamente 60ºC y se granuló y redondeó a 65ºC, 500 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido en un plazo < 3 minutos, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico, una parte de éstos se almacenó tal como se indica en el Ejemplo 7. Los datos de estabilidad se indican más abajo en la tabla titulada "Estabilidad de Almacenamiento".

La liberación de ácido clavulánico de los pellets en los jugos intestinales (pH = 6,8) a 37ºC/100 r.p.m. determinada por HPLC fue la siguiente:

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Ejemplo 9

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Todos los componentes se encontraban en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se produjeron precalentando una mezcladora de 4 l Diosna a 60ºC y mezclando a continuación éster de sacarosa y caolín a 650 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador, hasta que se fundió la mezcla. La mezcla se enfrió a TA (25ºC), se añadió a la mezcla de clavulanato de potasio y CaHPO_{4} calentada a aproximadamente 60ºC y se granuló y redondeó a 65ºC, 700 revoluciones por minuto de potencia de mezcla y 1.000 revoluciones por minuto de velocidad de rotación del triturador. Los pellets acabados se enfriaron rápidamente a 30ºC mediante introducción de N_{2} líquido en un plazo < 3 minutos, mezclándolos eventualmente sin accionamiento del triturador.

Para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico, una parte de los pellets se almacenó tal como se indica en el Ejemplo 7. Los datos de estabilidad se indican más abajo en la tabla titulada "Estabilidad de Almacenamiento".

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Estabilidad de Almacenamiento

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Ejemplo 10

Con los pellets obtenidos en el Ejemplo 2, que contenían 125 mg de ácido clavulánico y que se introdujeron en una pajita junto con pellets formuladas por separado que contenían amoxicilina (1.000 mg), se llevó a cabo un estudio de bioequivalencia frente a sobres de Augmentin® que contenían amoxicilina/ácido clavulánico (1.000 mg/125 mg).

En este estudio participaron 12 voluntarios, administrándose la sustancia de ensayo y la sustancia de referencia en un diseño cruzado.

Para la administración, los sobres se suspendieron en 200 ml de agua durante aproximadamente 10 minutos, con lo que el ácido clavulánico se disolvió por completo. Después se administró esta suspensión a los voluntarios. Los voluntarios ingirieron los pellets introducidos en la pajita con ayuda de 200 ml.

Como referencia se utilizó un sobre de Augmentin® de Francia con una dosis de 1.000 mg de amoxicilina por 125 mg de clavulanato, es decir, en una proporción 8:1. La siguiente tabla muestra la biodisponibilidad relativa de la formulación de ensayo en comparación con la referencia:

Pellets de ácido clavulánico (125 mg) en pajita en comparación con sobres de Augmentin®

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La disponibilidad del ácido clavulánico de los pellets según la invención es comparable a la disponibilidad de la solución de ácido clavulánico del producto de referencia, es decir, el medicamento sólido en forma de pellets muestra una liberación in vivo y una estabilidad in vivo comparable, de tal modo que es bioequivalente a un producto de referencia de ácido clavulánico administrado en forma de solución.

Claims

1. Forma farmacéutica oral multiparticulada formulada por fusión que contiene ácido clavulánico y/o como mínimo una de sus sales fisiológicamente compatibles y también como mínimo un éster de ácido graso de sacarosa y en caso dado como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible.

2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible de ácido clavulánico presenta clavulanato de potasio y/o clavulanato de sodio, preferentemente clavulanato de potasio.

3. Forma farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque contiene del 1 al 90% en peso, preferentemente del 30 al 80% en peso de clavulanato, calculado como ácido libre, con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica.

4. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene un mono-, di-, tri- o poliéster de sacarosa con como mínimo un ácido graso, o una mezcla de como mínimo dos de los ésteres de ácido graso de sacarosa arriba mencionados, preferentemente una mezcla de todos los ésteres de ácido graso de sacarosa mencionados.

5. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los ésteres de ácido graso de sacarosa se derivan de ácidos grasos C_{12}-C_{22} saturados o insaturados, preferentemente de ácidos grasos C_{12}-C_{22} saturados.

6. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el o los ésteres de ácido graso de sacarosa se derivan de ácido esteárico y/o ácido palmítico.

7. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el éster de ácido graso de sacarosa presenta un valor HLB menor o igual a 3, preferentemente menor o igual a 2.

8. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el éster de ácido graso de sacarosa presenta un valor HLB aproximadamente igual a 1.

9. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el o los ésteres de ácido graso de sacarosa presentan un intervalo de fusión de 50ºC a 80ºC, preferentemente de 55ºC a 65ºC.

10. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el o los ésteres de ácido graso de sacarosa no tienen ninguna influencia en la liberación del ácido clavulánico.

11. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la proporción en peso del éster o ésteres de ácido graso de sacarosa con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica oscila entre el 1 y el 50% en peso, preferentemente entre el 5 y el 30% en peso, de forma especialmente preferente entre el 10 y el 25% en peso.

12. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como una o más sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles contiene sustancias de relleno solubles y/o insolubles en agua y/o agentes de nucleación.

13. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque como sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles contiene como mínimo una sustancia auxiliar seleccionada de entre el grupo que incluye lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, CaHPO_{4}, caolín, talco, dióxido de titanio, manitol, reguladores de pH, preferentemente ácido cítrico, Na_{2}HPO_{4} o ácido ascórbico, preferiblemente caolín, CaHPO_{4} y/o dióxido de silicio.

14. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la proporción en peso de la o las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles con respecto al peso total de la composición de la forma farmacéutica oscila entre el 1 y el 60% en peso, preferentemente entre el 3 y el 45% en peso, en especial entre el 5 y el 15% en peso.

15. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque se presenta en pellets o granulados, preferentemente granulados por fusión o pellets por fusión.

16. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque se presenta dentro de una cápsula, un sobre, una botella o una pajita, o comprimida en tabletas.

17. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el componente éster de ácido graso de sacarosa se ablanda como mínimo parcialmente, preferentemente mediante aporte de energía, hasta que éste despliega su efecto ligante, dado el caso se enfría, se mezcla con el ácido clavulánico y/o con como mínimo una de sus sales fisiológicamente compatibles y como mínimo otra sustancia auxiliar fisiológicamente compatible presente en caso dado, la mezcla se granula, en caso dado se redondea y se enfría, pudiendo tener lugar la mezcla y el aporte de energía en cualquier orden temporal deseado.

18. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizado porque el componente éster de ácido graso de sacarosa se mezcla en caso dado con una sustancia auxiliar, se funde y se enfría, el componente o la mezcla enfriados se combinan con el ácido clavulánico dado el caso calentado y la mezcla se funde parcialmente con aporte de energía, preferentemente a una temperatura de producto de 60ºC a 70ºC, se granula, dado el caso se redondea y se enfría.

19. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque, antes de la granulación, el ácido clavulánico y en caso dado las sustancias auxiliares se calientan a una temperatura de 50ºC a 80ºC, preferentemente de 55ºC a 75ºC, en especial de 60ºC a 65ºC.

20. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el granulado que contiene ácido clavulánico, o los pellets correspondientes, se enfrían con rapidez directamente después de su producción, preferentemente mediante la incorporación de hielo seco o mediante la introducción de nitrógeno líquido, preferentemente con nitrógeno líquido.

21. Forma farmacéutica obtenida mediante un procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 20.

22. Preparado farmacéutico combinado que contiene una forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 16 y otra forma farmacéutica oral formulada por separado que como principio activo farmacéutico presenta como mínimo un antibiótico \beta-lactama, preferentemente amoxicilina.

23. Preparado farmacéutico combinado según la reivindicación 22, caracterizado porque como antibiótico \beta-lactama contiene amoxicilina, dado el caso en forma de una sal fisiológicamente compatible y/o en forma de solvato, preferentemente en forma de hidrato, en especial en forma de trihidrato.

24. Preparado farmacéutico combinado según la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque la proporción en peso de la forma farmacéutica que contiene ácido clavulánico con respecto a la forma farmacéutica que contiene el antibiótico \beta-lactama, calculada en cada caso en base al ácido clavulánico libre o la amoxicilina, oscila entre 1:2 y 1:14, preferentemente entre 1:4 y 1:8, en especial es igual a aproximadamente 1:4, 1:7 ó 1:8.

25. Preparado farmacéutico combinado según una de las reivindicaciones 22 a 24 para el tratamiento de infecciones bacterianas, preferentemente infecciones bacterianas en niños.

26. Preparado farmacéutico combinado según la reivindicación 25 para el tratamiento de la otitis media.

27. Preparado farmacéutico combinado según la reivindicación 25 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

28. Preparado farmacéutico combinado según la reivindicación 25 para el tratamiento de enfermedades del tracto urinario.