CZ20023009A3 - Farmaceutické přípravky - Google Patents

Farmaceutické přípravky Download PDF

Info

Publication number
CZ20023009A3
CZ20023009A3 CZ20023009A CZ20023009A CZ20023009A3 CZ 20023009 A3 CZ20023009 A3 CZ 20023009A3 CZ 20023009 A CZ20023009 A CZ 20023009A CZ 20023009 A CZ20023009 A CZ 20023009A CZ 20023009 A3 CZ20023009 A3 CZ 20023009A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fatty acid
acid esters
pharmaceutical preparations
preparations according
sucrose
Prior art date
Application number
CZ20023009A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Michael Pieroth
Gerhard Zessin
Karl-Friedrich Landgraf
Original Assignee
Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26004678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023009(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2000110509 external-priority patent/DE10010509A1/de
Application filed by Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20023009A3 publication Critical patent/CZ20023009A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Farmaceutické přípravky '
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových orálních farmaceutických přípravků s variabilně nastavitelným uvolňováním účinné látky ve formě granulátů, pelet, tablet, potahových tablet, mikrotablet, dražé, kapslí nebo léčebných systémů, jakož i způsobů jejich výroby granulaci z taveniny nebo peletováním z taveniny.
Dosavadní stav techniky
Při užívání léčivých prostředků hraje významnou roli omezená četnost užívání, v ideálním případě denní jednorázové užití.
Jedna tableta ráno nebo večer se užije pravidelněji než více tablet rozvržených na den. Tato zvýšená pacientova kompliance se pozitivně projeví na léčebném procesu. Navíc pacientovi prospívá, se sníženou četností užívání spojená, lepší snášenlivost účinné látky. Konečně souvisí s následně žádoucím delším udržením účinných koncentrací v plasmě a především také s rovnoměrnými koncentracemi v plasmě, u kterých se dalekosáhle odvrátí nesnesitelné nejvyšší hodnoty.
Ve výjimečných případech se dá jediná dávka zjistit už podle kinetických nebo dynamických vlastností účinné látky, jako například podle dlouhého poločasu vyloučení. Ve většině případů se to umožní teprve skrze galenicko-technologické prostředky, jako například skrze • ·· ·
• · · ·· · · e · • · ii · zpomalené uvolňování účinné látky z podávané formy, účinná koncentrace plasmy mezi 12 až 24 hodinami.
V literatuře sek tomu nachází celá řada principielních řešení, které v závislosti na chemických a fyzikálních vlastnostech účinné látky ukazují výhody, popřípadě nevýhody (článek s přehledem: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy, 21 (9), 1037 až 1070 (1998)).
Dosavadní stav techniky je například popsán také v jedné z novějších učebnic farmaceutické technologie (Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag, strana 293 a následující (1993)). Dle uvedeného se může účinnost léčivých látek prodloužit následujícími prostředky: molekulární variace jako tvoření esterů nebo solí, změny modifikací účinných látek, velikosti částic, volba odpovídajících pomocných látek a způsobů. Příkladmo je nutno krátce zmínit některé možnosti.
Matrixové retardované lékové formy
Jsou charakterizovány nerozpustnou, popřípadě porézní, kostrou z nestravitelných tuků, vosků, polymerů nebo také anorganických formovatelů matrix. V této kostře je zapracována účinná látka. K uvolňování účinné látky dochází difúzí, erozí nebo rozkladem matrix.
Hydrokoloidní retardované lékové formy
Zde se léčivá látka zapracuje do hydrokoloidní ch
matrix, které se skládají například z derivátů celulózy. Po užití se pomocí trávicích tekutin tvoří gel, skrze který účinná látka více nebo méně rychle difunduje v závislosti na povrchu a viskozitě gelu.
Potahované (membránou řízené) retardované lékové formy
Částice účinné látky nebo lékové formy se zde potáhnou bariérou. Difuse přes difusní bariéru určí, jak rychle následuje uvolňování účinné látky. Ke zvýšení rychlosti difuse se mohou přidat změkčovadla nebo látky vytvářející póry.
Vliv specifických povrchů
U špatně ve vodě rozpustných účinných látek obecně existuje zřetelná závislost mezi rychlostí rozpouštění a specifickým povrchem. Cílenou krystalizací účinné látky, proséváním nebo mletím se může nastavit definované dělení zrnek a tím určitý specifický povrch. Čím větší jsou částice, tím menší je specifický povrch a tím pomalejší je uvolňování účinné látky.
Smíšené formy z difuse, eroze a rozpouštění
Jako další jsou známé lékové formy, jejichž zpomalené uvolňování účinných látek spočívá v kombinaci difuse, eroze a rozpouštění.
Jeden zvlášť zajímavý a s ohledem na uvolňování účinných látek velmi variabilně využitelný způsob představuje granulace z taveniny. Pod granulaci z taveniny neboli termoplastickou granulaci se rozumí proces, při
«· ·· ···· • · · · * • 4 ··· · · · · · · · 4 4« 9 9 • · 4 4 4 · 9 9 9 4 •44 4 4 »· e kterém se tvorba granulátu provádí použitím při nízké teplotě roztavitelných složek jakož i pod vlivem tepelné energie. (Ludemann, J.; APV-Kurs, 231 z 17. až 18. 06.
1996).
Zde se rozlišují dva podtypy
Při podtypu vlhké granulace je teplota procesu vyšší než teplota tání spojující složky. Ten je k dispozici při granulaci jako tekutá nebo polotuhá složka. Na místo sušení vstupuje u granulace z taveniny ochlazení.
O podtypu slinované granulace,se hovoří, když teplota procesu nedosáhne teploty tání spojující složky.
Zde probíhá na povrchu částic pouze jedno lokální tavení tak, že povrchy navzájem pronikají (Voigt, R.; Lehrbuch der pharmazeutichen Technologie, Verlag Chemie, strana 159 (1984) ) .
U složek s nízkou teplotou tání se může jednat o důležitou složku nebo o pomocnou látku. Teploty tání substancí leží ze stabilizačních důvodů zpravidla nad 35 °C. Nejčastěji se používají látky s teplotou tání v rozsahu 50 až 90 °C. Známé účinné látky jako tavitelné substance jsou fenylsalicylát, ibuprofen, kyselina alipoová a meprobamát. Jako tavitelné pomocné látky se nasazují ve vodě rozpustné, botnatelné a lipofilní látky.
Jako hydrofilní se například jmenuje makrogol, polyvidon. a deriváty kyseliny polymethylakrylové. Uhlovodíky (parafin) vosky, tuky, a mastné kyseliny jsou příklady lipofilních. pomocných látek. (Flanders, P.; Dyer, G. A.; Jordán, D.;
Drug Dev. Ind. Pharm., 13 (&), 1001 až 1022 (1987);
Schaefer, T.; Holm. P.; Kristensen, H. G.; Drug Dev. Ind.
Pharm., 16, 1249 až 1277 (1990); McTaggart, C. M. a kol.;
Int. J. Pharm., 19, 139 až 148 (1984); Kinget, R.; Kemel,
R.; Acta Pharm. Technol., 31, 57 (1985)).
• · · · 4 4 · · · 4 · 4 4 • 4 4» • < 4 4 4 • · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4
Granulace tavením se zpravidla provádí v granulátorech s fiuidním ložem, odstředivých zařízeních s fiuidním ložem nebo rychle běžících intenzivních míchačkách. Zvláště použití posledních z nich má technické výhody pro způsob, může zde odpadnout nákladná úprava vzduchu. Oproti konvenčním granulačním metodám s organickými rozpouštědly přitom odpadají výdaje za ochranu životního prostředí a zpětné získávání rozpouštědla. Také zbytky rozpouštědla v produktu odpadají. Proti vodné granulaci odpadají energeticky náročné procesy sušení. Přitom se upřednostňuje použití takzvaného systému jednoho hrnce.
Obecně se může proces rozpouštění granulací znázornit následovně:
Míšení
Ψ
Přidání pojivového prostředku (stav tuhé agregace)
Ψ
Zahřátí
I
Granulace
Ochlazení
Případně třídění
Míšení
Zahřátí i
Přidání pojivového prostředku (stav kapalného ψ agregátu)
Granulace
Ochlazení
Případně třídění
Přidání tavitelného pojivového prostředku se může provést v tuhém nebo kapalném stavu, to znamená v roztaveném stavu.
Při přidání v tuhém stavu se tavitelná látka roztaví v průběhu způsobu, proto se tento způsob nazývá také způsob tavení.
Při posledním způsobu se buď předloží tuhé složky, ke kterým se přidá kapalný pojivový prostředek nebo tak, jak to odpovídá takzvané fušnímu způsobu, předloží se kapalný pojivový prostředek a tuhá látka se přimíchá.
Přitom následuje zahřátí před přidáním pojivového prostředku.
Přívod energie může při intenzivním míchání následovat různými cestami:
• mechanická energie skrze míchací nářadí a sekáček • kontaktní teplo skrze plášť • zářící energie skrze infračervené záření nebo mikrovlny a • přivedení teplého vzduchu do lože s produktem.
Také z patentové literatury je známý velký počet způsobů vytvoření takových přípravků. Přípravky s řízeným uvolňováním, které mohou být vyrobeny způsobem granulace z taveniny, jsou popsány například v DE 24 26 812,
EP 351 580, EP 654 263, EP 672 416, EP 729 751 a ve
WO 93/18753. WO 93/18753 popisuje způsob, při kterém se k vytvořeným peletám v pozdějším okamžiku výroby při jedné teplotě přidají ve vodě rozpustné, hydrofobní, vosku podobné látky, při které se tyto látky roztaví a vedou •Φ ··♦· k potažení pelet. Tento způsob se anglicky nazývá „hot melt coating.
Za předpokladu tepelné stability všech ve způsobu zúčastněných výchozích látek pod převládajícími podmínkami způsobu je granulace z taveniny zajímavou alternativou k jiným způsobům granulace, jako například granulování s organickými rozpouštědly nebo granulování s vodou.
Peletování z taveniny zde představuje zvláštní formu provedení způsobu, při kterém částice granulátu se vyhotoví v dalekosáhle jednotné velikosti a zaobleném tvaru.
Přes velký počet známých roztavitelných pomocných látek jsou popsané pouze některé pomocné látky s odstupňovanými hodnotami HLB (hodnota hydrofilnělipofilní rovnováhy), které se zvláště hodí pro způsob granulace z taveniny a pro způsob peletování z taveniny.
Zástupci těch několika málo pomocných látek s odstupňovanými hodnotami HLB jsou hydrogenované jedlé tuky, které jsou vedené pod obchodním označením Gelucire, nebo estery mastných kyselin se sorbitolem, které jsou známé jako například Spán. Ani ony však nepokrývají širokou škálu HLB od 1 do 16.
S klasickými tavitelnými pomocnými látkami může být zpravidla odzkoušeno odstupňování uvolňování pouze ohledně volby zpomalovacího prostředku, potažmo ohledně jeho množství. Častěji se pojivový prostředek nechá zpracovat pouze v kombinaci s jiným tavitelným pojivovým prostředkem jako je polyethylenglykol, jelikož jeho
kapacita ke tvoření granulí samostatně nedostačuje. Tyto pojivové prostředky k tomu vyžadují přísadu kluzného prostředku zabraňujícího přilepení k formě. Některé mají voskovitou konzistenci. U známých způsobů granulace z taveniny se často musí vzniklé a ztuhlé granule podrobit nákladnému prosetí a rozmělnění.
U principu zpomalení prostřednictvím potažení (coating) se na základě částečné křehkosti, ale také relativní tenkosti filmového obalu při stlačení často pozoruje zničení filmového obalu, pokud se tomu nezamezí relativně vysokou vnější fází. Při zničení filmového obalu se zvýší uvolňování účinné látky z tablet. To znamená, že uvolňování účinné látky z těchto tablet je nejvíce závislé na tlakové síle. Často se při tomto způsobu seřídí množství uvolňované účinné látky přes množství nastříkané při výrobě.
V závislosti od utvoření filmu a porosity může v průběhu skladování dojít ke změnám v uvolňování účinné látky, například v důsledku následného ztvrdnutí.
Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu proto je připravit orální farmaceutické přípravky s variabilně seřiditelným způsobem uvolňování, to znamená od rychlého k pomalému uvolňování. U modifikovaně nebo zpomaleně se uvolňujících lékových forem má být možné vyrobit také nerozpadající se lékové formy (anglicky takzvané „single units), přednostně ale rychle se rozpadající a modifikované nebo zpomaleně se uvolňující lékové formy z granulátů (anglicky takzvané „multiple units).
·· tototo· toto · · · ·
Dalším úkolem předkládaného vynálezu je připravit způsoby výroby takových přípravků se zpomalených uvolňováním, především granulaci z taveniny nebo peletováním z taveniny.
Podle předloženého vynálezu se připraví nové orální farmaceutické přípravky s variabilně nastavitelným způsobem uvolňování, které obsahují vedle jednoho nebo více účinných látek jeden nebo více esterů mastných kyselin se sacharózou jako výhradní prostředek řídící uvolňování. .
U nových farmaceutických přípravků se jedná o rychle se uvolňující až zpomaleně se uvolňující lékové formy.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se mohou podávat ve formě granulátů, pelet, tablet, potahovaných tablet, mikrotablet, dražé, kapslí, stejně jako léčebné systémy.
Překvapivé jsou estery mastných kyselin se sacharózou v situaci, kdy řídí uvolňování účinné látky žádoucím způsobem a tím zlepší technologické vlastnosti při výrobě, podle vynálezu vyráběných přípravků pomocí granulace z taveniny nebo peletování z taveniny.
Estery mastných kyselin se sacharózou jsou mimo jiné vhodné také ke granulaci účinné látky také bez přidání jiné pomocné látky. Tím je možná redukce celkové hmoty ve srovnání s jinými způsoby, u kterých se musí zapojit vícero tavitelných zpomalovacích prostředků popřípadě pojivových prostředků. Ester mastných kyselin se sacharózou obzvláště stearátu s nízkou hodnotou HLB se mohou současně využít jako kluzný prostředek a prostředek zabraňující přilepení k formě.
Estery mastných kyselin se sacharózou jsou
• · · • · ·· ···· •to ···« neiontové povrchově aktivní látky, které se skládají z mono-, di-, tri- a polyesterů sacharózy jako hydrofilních složek a z nasycených nebo nenasycených mastných kyselin jako lipofilní složky. Změnou stupně esterifikace a druhu mastných kyselin se estery mastných kyselin se sacharózou nechají vyrobit s různými hodnotami HLB, které mají vliv na biofarmaceutické vlastnosti, především na uvolňování účinné látky, na stabilitu vyrobených farmaceutických přípravků, jakož i na technologické způsoby. Jsou netoxické, biologicky odbouratelné, stabilní chuťově a pachově, jakož i při skladování. Estery mastných kyselin se sacharózou s teplotou tání od více než 30 °C jsou při teplotě místnosti v pevném agregačním stavu a mají hodnotu HLB od 1 do 16.
Estery mastných kyselin se sacharózou se prodávají také například pod označením Sugarester nebo Sucroseester, mezi jinými od firem Mitsubishi (ochranná známka Ryoto), Gattefosse nebo Sisterna, nebo jinými.
Estery mastných kyselin se sacharózou jsou v literatuře známé, tak se podle US patentu č. 4 844 067 nasazují k vylepšení povrchu hedvábných nití, jakož i ve WO 93/17667 jako vylepšující složka chuti ve farmaceutických přípravcích.
Jejich hlavní využití leží v oblasti potravinářského průmyslu. Tak se estery mastných kyselin se sacharózou používají například ke zlepšení směsi žvýkačkové hmoty, proti vymíchání a denaturaci hotových nápojů, při rafinaci cukru, v kondenzovaném mléku a při bílení kávy.
• 4 4
4444
4 ·· 44*4 •4 4 •44 • » 4 • 4 4 4 ·· 44
Při výrobě produktů z pčeničné mouky se estery mastných kyselin se sacharózou využívají například jako stabilizátory, ke zlepšení struktury, k zabránění připečení a přilepení se. U mléčných produktů ke stabilizaci emulzí a k zabránění odbourání proteinů. Estery mastných kyselin se sacharózou zlepšují způsob krystalizace, jsou účinné emulgátory a snižují viskozitu při výrobě tuků a olejů.
V US patentech čísel 3 896 238, 4 150 114 a 4 046 886 se použitím esterů mastných kyselin se sacharózou v kombinaci s alkylsulfoxidem nebo s oxidy fosforu ve farmaceutických prostředcích prokázalo zlepšení penetrace aktivní substance přes kůži. Jako speciální estery mastných kyselin se sacharózou se například nazývají sacharózamonooktanát, -monolaurát, -monopalmitát, -monostearát, jakož i di- a tristery těchto sloučenin. V JP 81 75 437 se ukázalo použití esterů mastných kyselin se sacharózou s hodnotou HLB od 1 do 5 jako základ pro čípky.
Ve WO 88/06880 se nárokuje použití esterů mastných kyselin se sacharózou v topické aplikaci, čímž se směsi mono- a dialkylesterů sacharózy s hodnotou HLB od 8 do 16 nasadí ke zlepšení penetrace skrze kůži.
Přednostně se používají kokoát sacharózy, ricinoleát sacharózy, laurát sacharózy a stearát sacharózy.
Estery mastných.kyselin se sacharózou se používají také především v kosmetických produktech.
(FR 2 421 605, JP 81 24 034, JP 81 55 306) .
V DE 40 03 844 se popisují farmaceutické *· 99·9 • ·· • 9 9 9
99 · 9 9
9 9 .
999 99 ·· 9999
9 9
9 9
9 9
9 9 · ·· ··
9 «
9 9
9 9 • 9 9 9
99 prostředky, které vedle účinné látky cyklosporinu obsahují monoester mastné kyseliny se sacharózou a ředidlo nebo nosič. Tyto prostředky umožňují snížení potřebné dávkové hladiny cyklosporinu k získání účinné terapie a vedou tak ke snížení nežádoucích vedlejších účinků. Jako monoester mastné kyseliny se sacharózou jsou zde obzvláště vhodné: monoester mastné kyseliny se dvěma molekulami sacharózy se 6 až 14 atomy uhlíku v části mastné kyseliny a monoester mastné kyseliny se třemi molekulami sacharózy s 8 až 18 · atomy uhlíku v části mastné kyseliny.
Ve WO 93/00093 se nárokuje nový zpomalovací přípravek pro diltiazem ve formě kuliček, který se skládá z účinné látky, zvlhčovadla (anglicky „wetting agent) a polymerního pláště k řízení uvolňování. Jako zvlhčovadlo se použijí estery mastných kyselin se sacharózou. Vlastní zpomalení nastává pomocí polymeru. Přitom se zpracuje zvlhčovadlo s účinnou látkou prostřednictvím protlačení nebo prostřednictvím granulace s organickým rozpouštědlem. Potažení extrudátu nastává s obvyklými polymery.
Jako zvlhčovadlo se uvádí například také ester mastné kyseliny se sacharózou se 12 až 20 atomy uhlíku v části mastné kyseliny nebo xylóza.
V DE 198 40 152 se využije zpomalovací prostředek, který obsahuje valproát vápníku, přinejmenším jeden akrylový polymer a přinejmenším jeden ester cukru, přičemž pomocí použitého akrylového polymeru se dosáhne žádoucí zpomalení. Ukázalo se, že samotný ester cukru nezpůsobuje žádné zmínky hodné zpomalení.
Vhodnost esterů mastných kyselin se sacharózou
v souladu s farmaceutických přípravky podle tohoto vynálezu, jako výhradních uvolňování řídících prostředků byla tak překvapivá, vzhledem k tomu, že estery mastných kyselin se sacharózou jsou zaprvé známé již delší dobu a za další se s nimi dají jednoduchým způsobem vyrobit orální farmaceutické přípravky s variabilně nastavitelným způsobem uvolňování.
V souladu s tímto vynálezem jsou používanými estery mastných kyselin se sacharózou estery sacharózy s nasycenými nebo nenasycenými mastnými kyselinami nebo jejich směsi. Obzvláště vhodné jsou mastné kyseliny se 12 až 22 atomy uhlíku. Výhodně se používají stearát sacharózy, palmitát sacharózy, laurát sacharózy, behenát sacharózy a oleát sacharózy s hodnotou HLB od 1 do 16.
Teplota tání nebo rozsah teploty tání používaných esterů mastných kyselin se sacharózou podle tohoto vynálezu je od 30 do 200 °C. Výhodně se nasazují estery mastných kyselin se sacharózou s teplotou tání nebo rozsahem teplot tání od 40 do 150 °C.
Podstatná výhoda předloženého vynálezu je v tom, že se může řídit žádaný způsob uvolňování nových farmaceutických přípravků ohledně typu a podílu nasazeného nebo nasazených esterů mastných kyselin se sacharózou, popřípadě ohledně metody a parametrů způsobu výroby výrobního způsobu.
Estery mastných kyselin se sacharózou s nízkou hodnotou HLB se výhodně nasadí pro prodloužení zpomaleného uvolňování. Estery mastných kyselin se sacharózou s vysokou *
• · · · · · e ·
hdnotou HLB se výhodně hodí pro rychlý nebo modifikovaný způsob uvolňování.
Estery mastných kyselin se sacharózou mohou být k dispozici ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu s podílem od 1 do 95 % hmotnostních vztaženo na granulovaný podíl (vnitřní fáze) v receptuře. Upřednostňuje se použití podílu od 5 do 50 % hmotnostních. Vedle esterů mastných kyselin se sacharózou mohou být ve vnitřní fázi účinné látky k dispozici samotné nebo směsi účinné látky s jednou nebo vícerými farmaceuticky běžnými pomocnými látkami.
Další forma provedení vynálezu spočívá v tom, že granuláty nebo kuličky, které buď obsahují estery mastných kyselin se sacharózou v granulátu nebo neobsahují žádný ester mastných kyselin se sacharózou a mohou být estery mastných kyselin se sacharózou povlečené.
Podíl esterů mastných kyselin se sacharózou v povlaku činí 1 až 60 % hmotnostních, výhodně od 3 do 20 % hmotnostních, vztaženo na povlečenou lékovou formu.
v
Estery mastných kyselin se sacharózou se mohou použít samotné nebo popřípadě také v kombinaci s jinými tavitelnými pomocnými látkami. Částečné je pro tento způsob t výhodou přísada jedné nebo několika pomocných látek jako změkčovadel. Ohledně zapracování tak zvaných látek vytvářejících póry, což jsou pomocné látky s určitými vlastnostmi, jako například charakteristická rozpustnost nebo bobtnavost, v průběhu způsobu granulace z taveniny, popřípadě peletování z taveniny, je možná další modifikace uvolňování účinné látky.
·· ·«
Podle tohoto vynálezu mohou orální farmaceutické přípravky jako účinné látky dobře obsahovat jak ve vodě rozpustné tak ve vodě prakticky nerozpustné sloučeniny.
Účinné látky z následujících indikačních skupin jsou k tomu vhodné:
analeptika/antihypoxemika (jako kofein), analgetika/antírevmatika (jako diklofenak, morfin, tramadol, tilidin, flupirtin), antialergika (jako acelastin, pseudoefedrin), antiarytmika (jako chinidin, disopyramid, diltiazem, verapamil), antidementiva (jako piracetam, nicergolin, xantinonikotinát, pentifyllin, vinkamin), antidiabetika (jako glibenklamid), antiemetika/antivertiginóza (jako betahistindimesilát, dimenhydrinát), antiepileptika (jako karbamazepín, kyselina valproová, kalciumvalproatdihydrát, retigabin), antihypertenziva (jako talinolol, fosinopril, doxazosin, metoprolol, nifedipin), antihypotonika (jako hydrochlorid norfenefřinu, dihydroergotaminmesilát), broncholitika/antiastmatika (jako salbutamol, terbutalinsulfát, theofilin), diuretika (jako furosemid, piretanid), prokrvení podporující prostředky (jako buflomedil, naftidrofuryl, pentoxyfilin), koronární prostředky (jako glyceroltrinitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát, molsidomin), hypolipidemika (jako bezafibrát, fenofibrát, xantinol), prostředky proti migréně (jako sumatriptan) , svalová relaxancia, a-ntiparkinsonika a jiné prostředky proti extrapyramidálním poruchám (jako levodopa/benserazid, levodopa/karbidopa), psychofarmaka (jako hydrochlorid amitriptylinu, hydrochlorid venlafaxinu, hydrochlorid thioridazinu, lithiumkarbonát, lithiumacetát) ; kyselina thioktová nebo kyselina R-thioktová a její soli, jako dexlipotam, výčet tím však není omezen.
Φ φ
Podle tohoto vynálezu obsahují orální farmaceutické přípravky především flupirtin, tramadol, nifedipin, karbamazepin, kalciumvalproát nebo retigabin.
Podle tohoto vynálezu se mohou orální farmaceutické přípravky vyrobit dle předloženého vynálezu granulací z taveniny nebo peletováním z taveniny. Přitom se například ohřeje v rychloběžném míchači za mícháním směs účinné látky a jednoho nebo vícerých esterů mastných kyselin se sacharózou, popřípadě s jinými pomocnými látkami. Ohřátí může následovat buď prostřednictvím ohřívacího pláště, mikrovlnami, energií ze záření, ale také přísunem energie z míchače.
Když se dosáhne teploty taveniny právě použitých esterů mastných kyselin se sacharózou ve směsi nebo jeho povrch změkne nebo se počne roztavovat, začne granulace. Na základě nastavené aglomerace a s tím spojeného zvýšení tření, stoupá přijímání výkonu z míchacího motoru. Ukončení granulace zpravidla následuje, když přijímání výkonu začne exponenciálně stoupat. Poté se teplý roztavený granulát buď vyjme z míchače a v tenkých vrstvách se vychladí při pokojové teplotě nebo se ochladí vhodným chladícím zařízením (například chladící plášť) v míchači, eventuálně za míchání. Podle tohoto vynálezu existuje také možnost přidání esterů mastných kyselin se sacharózou v roztaveném stavu.
Překvapivě se přitom dosáhne velmi úzkého rozdělení granulátu dle velikostí. Granulátové, popřípadě peletové částice mají vždy podle provedení způsobu téměř kulaté nebo ploché povrchy.
• ·· ·· ···· ·φ φφφφ ···♦·· 0 0 · φ • ·· 0 0 0 0 0 φ ······ 00·· * • · · · ·· 0 0 0· φ • 00 00 00 φ φ · f φ φ
Stejně tak je možné použití jiných ohřívacích přístrojů, jako granulátorů s fluidním ložemnebo rotorových granulátorů.
Takto vytvořené granuláty se mohou popřípadě třídit přes síto, eventuálně pomíchat s pomocnými látkami vnější fáze a například stlačit do tablet nebo naplnit do kapslí. Jako pomocné látky vnější fáze se mohou použít farmaceuticky běžné rozvolňovací prostředky, popřípadě pomocné prostředky způsobující rozpadání, plnící látky, prostředky zabraňující přilepení k formě nebo podobné prostředky. Zpravidla se může rezignovat prostředky zabraňující přilepení k formě při použití stearátů sacharózy s nízkou hodnotou HLB, jelikož stearáty sacharózy s nízkou hodnotou HLB představují také prostředky zabraňující přilepení.
Vždy podle farmaceuticko-technologického cíle se mohou vyrobit například přípravky s rychlým uvolňováním nebo přípravky modifikovaným až pomalým uvolňováním, (anglicky „multiple uníts nebo „single units).
Z dalšího se překvapivě zjistilo, že estery mastných kyselin se sacharózou jsou vhodné jako pomocné látky k protlačení taveniny za horka. K tomu se k již vyrobenému a ozářenému roztavenému granulátu ještě jednou přidá množství esterů mastných kyselin se sacharózou stejného nebo odchylného typu a směs se ještě jednou ohřeje nad teplotu tání, popřípadě změkčovací teplotu přidaných esterů mastných kyselin se sacharózou. Přitom vzniká povlak roztavených esterů mastných kyselin se sacharózou na roztaveném granulátu. Povlékání může také následovat
v přítomnosti změkčovače. Stejně tak se mohou granuláty prosté esterů mastných kyselin se sacharózou nebo čisté účinné látky povléct v popsaném druhu a způsobu.
Výhody tohoto způsobu spočívají v tom, že zaprvé, povlečením se dosáhne dostačujícího řízení uvolňování, obzvláště zpomalení, již s malým podílem esterů mastných kyselin se sacharózou. Za další se povrch takto vyrobeného granulátu nebo’ kuličky vyhladí.
Další výhoda spočívá v tom, že tímto způsobem jsou jednoduchým způsobem vyrobitelné na žaludeční šťávy rezistentní povlaky. Tím existuje možnost uvolňování účinné látky silně zpomalit v prostředí s hodnotou pH v kyselé oblasti na základě praktické nerozpustnosti esterů mastných kyselin se sacharózou ve vodných a kyselých prostředích.
Práškové potahování (anglicky „powder coating) zde představuje zvláštní formu způsobu potažení taveniny za horka. Při něm se dávkují na jedné straně dobře sypké estery mastných kyselin se sacharózou pomocí vhodného přívodu prášku (jako powder feeder), a na druhé straně změkčovací látky jako triethylcitrát k předloženým výchozím látkám. Tento způsob se vyznačuje vysokými nákladovými a časovými úsporami, k tomu nejsou oproti konvenčnímu vodnému způsobu potahování zapotřebí žádné sušící způsoby. Obzvlášť vhodné jsou takovým způsobem vyrobené farmaceutické přípravky pro, účinné látky citlivé na vodu, jako je valproát sodný.
Následující příklady mají blíže osvětlit předmět vynálezu bez jeho omezení.
·· «··· ·· ··· · • · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid tramadolu s 50 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Hydrochlorid tramadolu 400 g
Stearát sacharózy S- 170 400 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 55,0 °C
Výchozí látky se zahřejí v intenzivním míchači typu GPI firmy Aeromatic-Fíelder pří odpovídající teplotě pláště za míchání. Při dosažení stanovené teploty produktu začíná proces granulace. Po dosažení vzestupu přijímání výkonu míchacího motoru a náhlém vzestupu teploty produktu se granulace přeruší a produkt se vyjme, proseje přes síto o velikosti ok 1,4 mm a ochladí při teplotě místnosti.
Hodnocení: Uvolňování účinné látky
• · to ·· · to • to • • • · · to • • to • · • · · · •
• < • · « • • to • · •
• · to · · ·· to • • · • • · ·« • · • « • · • ·
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvol- ňování v % v 0, IN HC1 74, 03 89,40 95,75 95, 57 97,61 98,58 97,87
V pufru pH 6,8 78,99 89,29 93,99 93,37 94,26 96,5 96, 8 8
Uvolňování účinné látky viz obr. 1.
Příklad 2
Maleát flupirtinu s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Maleát flupirtinu 240,0 g
Stearát sacharózy S-170 102,9 g
• ·· 94 • 444 94 4444
·· < · 4 9 4 9 4 4
• ·· 4 • 9 4 4 4
• · · • 4 • 4 4 4 4
• · · 4 9 44 • · 4 · 4 9
Parametry:
Nálož 342,9 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 61,2 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Příklad 3
Nifedípin s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Nifedipin 560 g
Stearát sacharózy S- 170 240 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 58 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
•to to··· •to ···· • toto ···· ·· · ·· · ··· ··· ··· ·· ··· · ··· · · ··· ···· ·· · · ··· ·· ·· ·· ·· ··
Hodnocení: Uvolňování účinné látky
Čas v h 1 2 4 6 8 24
Uvolňování v % ve vyčištěné vodě/ 1,25% SDS 2,14 3,76 5, 84 8,42 10,72 25, 91
Uvolňování účinné látky viz obr. 2.
Příklad 4
Nifedipin se 30 % palmitátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Nifedipin 560 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 52 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
4444 *444 • 44 ······ 4*4 · • ·· ·· 4 4 4 · • 4 444· 4 4 4 * * • · · 4*44 4 · · »
4·4 44 44 44 44 44
Hodnocení: Uvolňování účinné látky
Čas v h 1 2 4 6 8 24
Uvolňování v % ve vyčištěné vodě/ 1,25% SDS 4,08 7,32 11,5 16, 65 21,71 49,04
Uvolňování účinné látky viz obr. 3.
Příklad 5
Tablety z taveniny granulátu z nifedipinu se 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 5
Receptura:
Látka Navážka
Nifedipin 560 g
Stearát sacharózy S-570 240 g
Parametry pro granulaci:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 70 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
·· 4444 >4 44*4
Granulát se ve spojení s tabletovacím nástrojem tablet s hrubou hmotností 71,4 mg a průměrem 6 jsou okrouhlé ave středním klenutí.
• 44
4 4 4 4 4
44 444
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 44 44 44 44
4 4 • 4 4
4 4 4
4 4 4
44 lisuje do ran, které
Hodnocení: Uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvolňování v % ve vyčištěné vodě/ 1,25% SDS 19, 85 42, 44 78,30 96, 61 102,88
Uvolňování účinné látky viz obr. 4.
Příklad 6
Tablety z taveniny granulátu z nifedipinu s 50 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9 a 2,5 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Nífedipin 400 g
Stearát sacharózy S-970 380 g
Stearát sacharózy S-170 20 g
• · · · • 4 4 4 4 4 4 · 4 44
4 4 4 44 4 4 4 4 • 44 44 4 44 4
4 444 4 4 4 4 4 4
444 44 44 44 44 44
Parametry pro granulaci:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 65 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
Granulát se ve spojení s tabletovacím nástrojem lisuje do tablet s průměrem 6 mm a hrubou hmotností 100 mg, které jsou okrouhlé a ve středním klenutí.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvolňování v % ve vyčištěné vodě/ 2,5% SDS 20,10 40,37 73,26 94,14 102,93
Uvolňování účinné látky viz obr. 5.
Příklad 7
Karbamazepin s 10 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 • · ·· ···· *· ···· • · » ·· · * · · • · · · · · ««· ······ » · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 ·· · · · · * · · ·
Receptura :
Látka Navážka
Karbamazepin 720 g
Stearát sacharózy S-170 80 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 55 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v % v modifikované střevní šťávě 10, 68 20, 06 38,08 51,45 62,47 73,89 81,58
Uvolňování účinné látky viz obr. 6.
Příklad 8
Karbamazepin s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9 • ·· ·· ···· ·« 4**4 · · 4 4 4 * ·· * • 4 4 4 4 4 4444 4 ·· 4 4 44 4 4 4 tt 4
44444 4 4 44 44 44
Receptura:
Látka Navážka
Karbamazepin 560 g
Stearát sacharózy S- 970 240 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače 700
za minutu
Počet otáček sekáče za 3000
minutu
Teplota pláště 68 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v % v modifikované střevní šťávě 26, 09 42,27 62, 65 80,58 87,38 96, 56 100,84
Uvolňování účinné látky viz obr. 7
Příklad 9 • ·4 ·· 4444 44 ···· • · · · · · · · · · • ·· * · · 4 ' · 4 ·· · e · · ··· · · • 4 4 · 44 · φ · · ·
444 44 ·4 44 44 44
Karbamazepin s 50 % behenátu sacharózy s hodnotou HLB 3 a
2,5 % triethylcitrátu
Receptura:
Látka Navážka
Karbamazepin 400 g
Behenát sacharózy B-370 380 g
Triethyl-citrát 20 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 50 °C
V intenzivním míchači typu GPI firmy AeromaticFielder se výchozí látky karbamazepin a triethyl-citrát pomíchají. Po 1 minutě doby míchání se přidá behenát sacharózy B-370 a směs se za míchání zahřeje při teplotě pláště 50,0 °C. Po dosažení určité teploty produktu, při které lze pozorovat nárůst výkonu, přeseje se granulát přes síto s oky o velikosti 1,4 mm a ochladí se na teplotu místnosti.
Příklad 10
Tablety z taveniny granulátu z karbamazepinu s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9 • 00 *· 0000 00 ««·«
0 0 0 0 0 0 « 0 0 • 00 000 000
000 0 000 0 0 •0 · · ·· 0 0 00 0
0·0 00 ·0 00 00 00
Receptura:
Látka Navážka
Karbamazepin 560 g
Stearát sacharózy S-970 240 g
Parametry pro granulací:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 68 °C
'Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
Granulát se bez dalších přísad s tabletovacím nástrojem lisuje do tablet s průměrem 13 mm, s hrubou hmotností 571 mg a s pevností v tlaku 25 N, které jsou okrouhlé.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v % v modifikované střevní šťávě 5, 36 8,04 13, 78 17,89 21,01 27,31 32,08
Uvolňování účinné látky viz obr. 8.
• ·· φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ · φ · φ • φ · φφφ φφφ
ΦΦΦΦΦ· φφφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ
Příklad 11
Karbamazepin s 20% stearátu sacharózy s hodnotou HLB 2
Receptura:
Látka Navážka
Karbamazepin 640 g
Stearát sacharózy S-270 160 g
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 54 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Příklad 12
Dihydrát valproátu vápenatého s 35 % hydrogenfosforečnanu vápenatého a 30% stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 280 g
Hydrogenfosforečnan vápenatý 280 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
• 4 4
44444 44 44 44 44
Parametry:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 53 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1, přičemž se předloží účinná látka dihydrát valproátu vápenatého a hydrogenfosforečnan vápenatý.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 60 240 480
Uvolňování v % při pH 3,0 64,89 75, 63 85, 02
Uvolňování v % při pH 6,8 36,85 61,26 71,60
Uvolňování účinné látky viz obr. 9.
Příklad 13
Tablety z taveniny granulátu z dihydrátu valproátu vápenatého a 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 560 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
ΦΦ ··* · • · φφφ φ φ φ · φ · • · φ ΦΦΦ· ΦΦ·· ··· φφ φφ φφ ·Φ ··
Parametry pro granulací:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 55 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
Granulát se tabletovacím nástrojem lisuje do podlouhlých tablet s hrubou hmotností 951 mg a pevností v tlaku 65 N, délky 23 mm a šíře 9 mm.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 60 240 480
Uvolňování v % při pH 3,0 4,96 9,14 13, 66
Uvolňování v % při pH 6,8 92,93 98,57 99,43
Uvolňování účinné látky viz obr. 10.
Příklad 14
Tablety z taveniny granulátu z dihydrátu valproátu vápenatého a 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9 • tttt tttt ···· tttt tttt·· • ••tt · · · ·· · • ·· ··· ··· ······ · · · · tt ··· ···· ···· • •••tt ·· ·· tttt ··
Receptura:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 560 g
Stearát sacharózy S-970 240 g
Parametry pro granulaci:
Nálož 800 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 65 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
Granulát se tabletovacím nástrojem lisuje do podlouhlých tablet s hrubou hmotností 951 mg, pevností v tlaku 50 N, délce 23 mm a šířce 9 mm.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 60 240 480
Uvolňování v % při pH 3,0 16, 89 56,55 87,96
Uvolňování v % při pH 6,8 1,75 2,77 4,34
Uvolňování účinné látky viz obr. 11a.
Srovnání uvolňování účinné látky z receptur
4444 •4 4444
44
4444 44 4 44 4
44 444 «44 • 4 444 4 444 4 4
Α λ 444 4 4 · 4 β 4 4 4
3^· 444 44 44 44 44 44 s valproátem vápenatým v prostředí s hodnotou pH 3,0 viz obr. 11b.
Srovnání uvolňování účinné látky z receptur s valproátem vápenatým v prostředí s hodnotou pH 6,8 viz obr. 11c.
Příklad 15
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 800 g
Stearát sacharózy S-170 200 g
Parametry:
Nálož 1000 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 52 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
• ·· ·· ···· ·· · ···
• · · · • • · • · ·
to ·· • • · • · ·
• · · • · • ·· • · ·
··· ·· ·· ·· ·· ··
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v % v 0,IN HCl 37,23 56,71 75,81
V pufru pH 6,8/1% Texapon 5,71 8,77 13, 82 15, 79 23, 60 27, 99 35, 62
Uvolňování účinné látky viz obr. 12.
Příklad 16
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 2
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 400 g
Stearát sacharózy S-270 100 g
Parametry:
Nálož 500 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 55 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
·<
• · ·· • · • · ·· toto totototo • to totototo » · · · to · ·· · ··· ··· ···« to ···· ···· ·· ·· to· ··
Hodnocení: uvolňování účinné látky:
Čas v min 15 30 60 120 180 360 480
Uvolňování v % v 0,IN HC1 42,28 62,58 83, 53 100,97
Uvolňování v % v pufru pH 7,5 11,82 20,77 34,41 4,74 61, 63 66,37
Uvolňování účinné látky viz obr. 13.
Příklad 17
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 a 10% stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 210 g
Stearát sacharózy S-170 60 g
Stearát sacharózy S-970 30 g
Parametry:
Nálož 300 g
Počet otáček míchače za minutu 500
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 65 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
• « • · · · • · · · • 0
Hodnocení: uvolňování účinné látky:
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v%vO,lN HCI 71,49 85,13 97,93 102,82
Uvolňování v % v pufru 6,8 31,02 36,93 51,97 61,25 70,63 79,01 78,77
Uvolňování účinné látky viz obr. 14a.
Srovnání uvolňování účinné látky z receptur obsahujících ratigabin v 0,1 N HCI viz obr. 14b.
Srovnání uvolňování účinné látky z receptur obsahujících ratigabin v pufru s hodnotou pH 6,8 viz obr. 14c.
Příklad 18
Tablety z taveniny granulátu s retigabinem, 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 a 10 % natriumkroskarmelózy
Receptura:
Látka Navážka
Ratigabin 800 g
Stearát sacharózy S-170 200 g
· » ,
9
9994
4<ř ««
Parametry pro granulaci:
Nálož 1000 g
Počet otáček míchače za minutu 700
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 52 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Parametry pro tabletování:
Látka Navážka
Ratigabin retardovaný granulát (viz výše) 270 g
Natriumkroskarmelóza 30 g
Tabletová směs se stlačí s tabletovacím nástrojem do okrouhlých tablet, průměr 9 mm, skosená hrana 45 stupňů, rádius klenutí R 13.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v % v 0,1 N HCI 40,76 81,59 96,13 100,76
V pufru pH 6,8 / 1 % Texapon 22,20 29,80 38,95 46,49 53,58 60,85 64,69
Uvolňování účinné látky viz obr. 15.
Příklad 19
Retigabin se 7 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 • * « · · · · · • · · • · · · φ • » » 0 φ φ • · · · 0 0 ♦ · 00 00
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 372 g
Stearát sacharózy S-170 28 g
Parametry:
Nálož 400 g
Počet otáček míchače za minutu 1300
Teplota pláště 50 °C
V intenzivním míchači typu GPI firmy AeromaticFielder se výchozí látky za míchání ohřejí ve speciální nádobě opatřené zařízením PTFE-Inliner při teplotě pláště 50,0 °C. Po opětovném stoupnutí příjmu výkonu se pelet odeberou a ochladí se v tenkých vrstvách na teplotu místnosti.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování v pufru pH 7,5/2,5% Texapon 16,62 29,85 50,39 67,14 69,35 83,20 90,96
Uvolňování účinné látky viz obr. 16.
Příklad 20
Retigabin s 20 % stearátů sacharózy s hodnotou HLB 11 • · e · • 4 · * 4
4 4 » * • · 4 · 4 4 4 • · ·· 4 4 44
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 320 g
Stearát sacharózy S-1170 80 g
Parametry:
Nálož 400 g
Počet otáček míchače za minutu 1300 až 1100
Teplota pláště 50 °C
Výroba probíhá podle příkladu 19.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvolňování v pufru pH 7,5/2,5% Texapon 49, 91 79, 95 100,81 106,03 104,36
Uvolňování účinné látky viz obr. 17.
Příklad 21
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 16 • ♦· ·· ···* ·· · · · · ······ · ·· · · · · - · · · · · ······ .· · · · · • · · · · · · ···· • · · ·« · · «· ·· ··
Receptura :
Látka Navážka
Retigabin 320 g
Stearát sacharózy S-1670 80 g
Parametry:
Nálož 400 g
Počet otáček míchače za minutu 1300 až 1100
Teplota pláště 50 až 55 °C
Výroba probíhá podle příkladu 19.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvolňování v pufru pH 7,5/2,5% Texapon 41,77 68,71 92,32 99, 95 101,47
Uvolňování účinné látky viz obr. 18.
Příklad 22
Retigabin s 16 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15
ΦΦΦ * φ
Receptura:
Látka Navážka
Retigabin 336 g
Stearát sacharózy S-1570 64 g
Parametry:
Nálož 400 g
Počet otáček míchače za minutu 1300
Teplota pláště 50 až 60 °C
Výroba probíhá podle příkladu 19.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvolňování v pufru pH 7,5/2,5% Texapon 64,67 89, 83 99, 98 101,78 100,99
Uvolňování účinné látky viz obr. 19.
Příklad 23
Retigabin tablety
Receptura rozpustného granulátu:
Látka Navážka
Retigabin 332 g
Stearát sacharózy S-1570 68 g
*· 4 4 4 4 4 4 44 4 • 444 44 4 44
44 44 4 44
4 4 4 4 444 4
444 44 44 44
Parametry:
Nálož 400 g
Počet otáček míchače za minutu 1300
Teplota pláště 50 až 60 °C
Výroba probíhá podle příkladu 19.
Receptura potahu:
Látka Navážka
Retigabin tavenina granulátu se 17 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15 1000 g
Eudragit L 30 D-55 400 g (odpovídá 120 g sušiny laku)
Mastek 60 g
Triethyl-citrát 12 g
Tavenina granulátu z 5 násad se spojí a v rotačním granulátoru se při přívodu vzduchu o teplotě 50 °C při počtu otáček 300 za minutu postříkají suspenzí z Eudragitu L 30 D-55, mastku a triethyl-citrátu v 536 g vyčištěné vody. Hned poté se suší až do teploty produktu 33 °C.
Takto povlečený granulát se homogenizuje s 30 % hmotnostními mikrokrystalické celulózy a 5 % hmotnostními natriumkroskarmelózy 10 minut v turbule.
Tabletová směs se stlačí do tablet podlouhlých.,
X 8 mm klenutých s průměrnou pevností v tlaku 87 N.
• ·· 44 4444 4 4 4 4 4·
• · · 4 · • 4 4 • ·
• »4 · 4 4 4 4 4
• · · 4 4 4 4 4 4 4 4
444 «4 4 4 4 4 4 4 4 4
Čas v min 15 30 60 120 180 240
Uvolňování v % v 0,1 N HC1 50,3 68,8 83 88,3
V pufru pH 7,5/1,7 % Texapon 16,1 30,4 55,7 83, 4 95,2 99,2
Uvolňování účinné látky v 0,1 N HC1 viz obr.
20a.
Uvolňování účinné látky v pufru s hodnotou pH 7,5/1,7 % Texapon viz obr. 20b.
Příklad 24
Potažení taveninou za horka z taveniny granulátu s retigabinem s 10 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptura povlečeného taveného granulátu:
Látka Navážka
Tavenina granulátu s retigabinem (90 % hmotnostních retigabinu a 10 % hmotnostních stearátu sacharózy S- 170) 500 g
Stearát sacharózy S-170 55,6 g
• 4 ···· ·'· · · 4
Parametry:
Nálož 555,6 g '
Počet otáček míchače za minutu 700
Teplota pláště 52 °C
V intenzivním míchači typu GPI firmy AeromaticFielder se tavenina granulátu s retigabinem za míchání ohřeje na teplotu pláště 52 °C. Při teplotě produktu 30 °C se přidá stearát sacharózy S-170 a dalších 7 minut se granuluje při zapnutém sekáči (počet otáček 3000 za minutu). Povlečený granulát se odebere a proseje přes síto s oky o velikosti 1,4 mm.
Výsledky rozdělení zrn dle velikosti.
Třída zrn [pm] Podíl [%]
> 1000 3,4
> 800 4,0
> 500 34,4
> 315 40, 9
> 160 14,0
> 50 3,4
< 50 0
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvolňování ν%νθ,1 N HCI 23,8 43,6 71,4 94,4
V pufru pH 7,5/2,5 % Texapon 7,2 13,2 19,8 25,4 31 40,2 47,4
• tt tttttttt • tt tttttttt tttttttt ·· · tttt tt • tttt ··· ··· ······ tttttttt tt ··· tttttttt tttttttt • tttt tttt tttt tttt tttttttt
Uvolňování účinné látky v 0,1 N HCI viz obr. 21a.
Uvolňování účinné látky v pufru pH 7,5, 2,5 % Texapon viz obr. 21 b.
Příklad 25
Dexlipotam (tromethamolová sůl kyseliny R+ thioktové) s 22,7% stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15
Receptura:
Látka Navážka
Dexlipotam 255 g
Stearát sacharózy S-170 75 g
Parametry:
Nálož 330 g
Počet otáček míchače za minutu 500
Počet otáček sekáče za minutu 3000
Teplota pláště 55,0 až 80,0 °C
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Hodnocení: uvolňování účinné látky
Čas v min 15 30 45
Uvolňování v % v pufru pH 4,5 93 95 101
·· ····

Claims (33)

1. Orální farmaceutické přípravky s variabilně nastavitelným způsobem uvolňování vyznačuj ící se t í m, že vedle jedné nebo vícerých účinných látek je obsažen jeden nebo více^-e| esterů mastných kyselin se sacharózou jako výhradní uvolňování řídící prostředek.
2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se jedná o lékové formy s rychlým až pomalým uvolňováním.
3. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že způsob uvolňování se může řídit typem a podílem esterů mastných kyselin se sacharózou a postupovými parametry způsobu výroby.
4. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se jedná o jednotkové nebo mnohočetné lékové formy.
5. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 4, v y z n ačující se tím, že jsou ve formě orálně podávaných forem jako granuláty, pelety, tablety, potahované tablety, mikrotablety, dražé, kapsle nebo speciální léčivé systémů.
6. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedna nebo více účinných látek je zapracováno do matrix z esterů mastných kyselin se sacharózou a/nebo je potaženo v esterech mastných kyselin se sacharózou.
7. Farmaceutické přípravky podle nároku 6, v y z n a č u• 4 4444 ·· ···· • 4» ······ 4 4 4 · • ·· 4·· 4 4 4
44 44·· 444 4 4 • 4 4 · 44 4 4 44 4
4·· 44 44 44 ·4 ·· jící se tím, že granuláty nebo pelety obsahují účinnou látku nebo směsi účinné látky a esterů mastných kyselin se sacharózou se může dodatečně potáhnout estery mastných kyselin se sacharózou.
8. Farmaceutické přípravky podle nároku 6, vyznačující se tím, že granuláty nebo pelety prosté esterů mastných kyselin se sacharózou jsou potaženy estery mastných kyselin se sacharózou.
9. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m, že použité estery mastných kyselin se sacharózou se skládají z mono-, di-, tri- nebo polyesterů nasycených a/nebo nenasycených mastných kyselin se středním až dlouhým řetězcem se sacharózou.
10. Farmaceutické přípravky podle nároku 9, vyznač ující se tím, že jsou výhodně jako estery mastných kyselin se sacharózou použity estery mastných kyselin s 12 až .22 atomy uhlíku se sacharózou.
11. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 9, vyznačující se tím, že hodnota HLB použitých esterů mastných kyselin se sacharózou činí 1 až 16.
12. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 9, vyznačující se tím, že použité estery mastných kyselin se sacharózou mají teplotu tání nebo rozsah teplot tání v rozsahu od 30 do 200 °C.
13. Farmaceutické přípravky podle nároku 12, vyzná• ·· ·« ···· ·· ··»· ······ · « · · jn ··· · ♦ · · · ·
Φ · · · · · Φ φ · Φ · • · · φφφφ φφφφ φφφ ·· φφφφ φφ ·Φ čující se tím, že použité estery mastných kyselin se sacharózou mají teplotu tání nebo rozsah teplot tání s výhodou od 40 do 150 °C.
14. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že estery mastných kyselin se sacharózou s podílem od 1 do 95 % hmotnostních jsou obsaženy v granulátu.
15. Farmaceutické přípravky podle nároku 14, vyznáčujícíse tím, že estery mastných kyselin se sacharózou jsou obsaženy v granulátu s výhodou v podílu od 5 do 50 % hmotnostních.
16. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 8, vyznačující se tím, že v potahu jsou obsaženy estery mastných kyselin se sacharózou s podílem od 1 do 60 % hmotnostních, vztaženo na potažené lékové formy.
17. Farmaceutické přípravky podle nároku 16, v y z n ačující se tím, že v potahu jsou obsaženy estery mastných kyselin se sacharózou s výhodou s podílem od 1 do 60 % hmotnostních, vztaženo na potažené lékové formy.
18. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že vedle esterů mastných kyselin se sacharózou mohou být dodatečně obsaženy další pomocné látky.
19. Farmaceutické přípravky podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako pomocné látky jsou použita plnidla, tavitelná pojivá, desintegrancia, prostředky regulující kapalnost, prostředky ta braňující přilepení k * · • · · · formě, film tvořící a/nebo jiné běžně aplikované pomocné látky.
20. Farmaceutické přípravky podle nároku 18, vyznačující se tím, že zapracováním formovatelů pórů v průběhu způsobu granulace v tavenině, popřípadě peletování v tavenině je možná další modifikace uvolňování účinné látky.
21. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se jako účinné látky mohou nasadit účinné látky dobře ve vodě rozpustné až prakticky ve vodě nerozpus tné.
22. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 21, v yznačující se tím, že se mohou použít účinné látky obzvláště z indikačních oblastí analeptika/antihypoxemika, analgetika/antirevmatika, antialergika, antiarhytmika, antidementiva, antidiabetika, antiemetika/antivertiginosa, antiepileptika, antihypertonika, antihypotonika, broncholytika, antiasthmatika, diuretika, prostředky podporující prokrvení, hypnotika/sedativa, koronární prostředky, hypolipidemika, prostředky proti migréně, svalová relaxancia, prostředky proti Parkinsonově nemocí a psychofarmaka.
23. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 21, v yznačující se tím, že obsahují účinné látky jako kofein, diklofenak, morfin, tramadol, tilidin, flupirtin, azelastin, pseudoefedrin, chinidin, disopyramid, diltiazem, verapamil, piracetam, nicergolin, xantinolnikotinát, pentifylin, vinkamin, glibenklamid, betahistindimesilát, dimenhydrinát, karbamazepin, kyselina • · · · valproová, dihydrát valproátu vápenatého, retigabin, talinolol, fosinopril, doxazosin, metoprolol, nifedipin, hydrochlorid norfenefrinu, dihydroergotaminmesilat, salbutamol, terbutalinsulfát, theofylin, furosemid, piretanid, buflomedil, naftidrofuryl, pentoxifylin, glyceroltrinitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát, molsidomin, bezafibrát, fenofibrát, xantinol, sumatriptan, levodopa, benserazid, karbidopa, hydrochlorid amitriptylinu, hydrochlorid venlafixinu, hydrochlorid thioridazinu, uhličitan lithný, octan lithný, kyselina thioktová nebo kyselina R-thioktová a její soli jako dexlipotam.
24. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 a 21, v yznačující se tím, že obsahuje s výhodou flupirtin, tramadol, nifedipin, karbamazepin, valproát. vápenatý nebo retigabin.
25. .Farmaceutické přípravky podle nároku 24, vyznačující se tím, že v granulátu vedle účinné látky retigabinu je obsaženo 1 až 95 % hmotnostních esterů mastných kyselin se sacharózou.
26. Farmaceutické přípravky podle nároku 25, vyznačující se tím, že je vedle účinné látky retigabin v granulátu obsaženo s výhodou 1 až 95 % hmotnostních esterů mastných kyselin se sacharózou.
27. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde o granulaci z taveniny nebo o peletování z taveniny.
28. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku • ·· ·· ···· ·· ···· ···· ·· · · · 9 • «· · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
999 99 9 9 9 9 99 9 9
27, vyznačující se tím, že se výchozí látky ve vhodném přístroji za míchání nebo ve vířivé vrstvě ohřejí na teplotu, při které použitý nebo použité estery mastných kyselin se sacharózou změknou, povrchově nataví nebo se roztaví a po následovném vytvoření granulátu se ochladí.
29. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku
28, vyznačující se tím, že se ve vhodném přístroji roztavený nebo roztavené estery mastných kyselin se sacharózou přidají k ohřátému prášku účinné látky.
30. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 28 nebo 29, vyznačující se tím, že se jako vhodný přístroj může s výhodou použít rychlooběhové mísidlo, přístroj s vrstvou ve vznosu nebo rotorový granulátor.
31. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 1, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se obalování granulátů nebo pelet provádí s výhodou způsobem potažení taveninou za horka nebo způsobem práškového potažení.
32. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 31, vyznačující se tím, že u způsobu potažení taveninou za horka a u způsobu práškového potažení se pracuje s jedním nebo více estery mastných kyselin se sacharózou samotným nebo v kombinaci se změkčovači.
33. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku • · · · φ · φ · · · ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · • · φ · · «··· · • · · * · · ···· • ř · · φ · φ φ « ·
32, vyznačující se tím, že jako změkčovač se mohou použít triethyl-citrát, acetyltriethyl-citrát, triacetin nebo dibutylsebakát.
CZ20023009A 2000-03-08 2001-03-06 Farmaceutické přípravky CZ20023009A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000110509 DE10010509A1 (de) 2000-03-08 2000-03-08 Pharmazeutische Formulierungen
US18796200P 2000-03-09 2000-03-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023009A3 true CZ20023009A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=26004678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023009A CZ20023009A3 (cs) 2000-03-08 2001-03-06 Farmaceutické přípravky

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1267828B1 (cs)
JP (1) JP2003528829A (cs)
KR (1) KR20020083171A (cs)
CN (1) CN1212831C (cs)
AT (1) ATE334659T1 (cs)
AU (1) AU2001250365A1 (cs)
BG (1) BG107064A (cs)
BR (1) BR0109036A (cs)
CA (1) CA2339913C (cs)
CZ (1) CZ20023009A3 (cs)
DE (1) DE50110617D1 (cs)
EA (1) EA200200951A1 (cs)
EE (1) EE200200504A (cs)
GE (1) GEP20053455B (cs)
HK (1) HK1054697A1 (cs)
HR (1) HRP20020804B1 (cs)
HU (1) HUP0204513A3 (cs)
IS (1) IS6511A (cs)
NO (1) NO20024237L (cs)
NZ (1) NZ521215A (cs)
PL (1) PL202935B1 (cs)
SK (1) SK13252002A3 (cs)
WO (1) WO2001066081A2 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6941948B2 (en) * 2002-03-07 2005-09-13 Vectura Drug Delivery Medicament storage and delivery devices
KR100712356B1 (ko) * 2003-01-23 2007-05-02 (주)아모레퍼시픽 서방성 제제 및 그의 제조방법
DE10341264A1 (de) 2003-09-04 2005-03-24 Grünenthal GmbH Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform
BRPI0506807A (pt) * 2004-04-22 2007-05-29 Mor Research Applic Ltd método de gerenciamento de consumo de alimento e composição farmacológica
US20100120906A1 (en) * 2008-07-18 2010-05-13 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
DE102009013612A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin
EA201290663A1 (ru) * 2010-01-20 2013-03-29 Вэлиант Фармасьютикалс Интернешнл Состав с модифицированным высвобождением и способы применения
WO2013004249A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Concit Pharma Aps The use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US9616025B2 (en) * 2013-10-29 2017-04-11 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing Δ9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment
US11331268B2 (en) * 2016-11-18 2022-05-17 The University Of Western Australia Taste masking product
CN107441055A (zh) * 2017-08-03 2017-12-08 山东则正医药技术有限公司 一种控释药物的制备方法
CN108853044B (zh) * 2018-07-06 2020-11-06 郑州明泽医药科技有限公司 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
CN109679147B (zh) * 2018-12-28 2021-05-11 广西科技师范学院 植物微细纤维蔗糖脂肪酸酯富集物及制备方法
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
WO2021145625A1 (ko) * 2020-01-13 2021-07-22 한국유나이티드제약 주식회사 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
CN111513192A (zh) * 2020-05-19 2020-08-11 北京中联华康科技有限公司 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用
CN114983964B (zh) * 2022-06-24 2024-05-03 广东恒健制药有限公司 一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63101320A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd バルプロ酸カルシウム製剤
JPH07267850A (ja) * 1994-03-28 1995-10-17 Eisai Co Ltd 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法
JP4078567B2 (ja) * 1997-04-25 2008-04-23 東和薬品株式会社 徐放性マイクロカプセル及びその製法
JP4299384B2 (ja) * 1997-07-15 2009-07-22 富山化学工業株式会社 溶出遅延防止細粒剤
WO1999049863A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
DE19840152A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19916383A1 (de) * 1999-03-31 2000-10-05 Schering Ag Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109036A (pt) 2003-03-18
WO2001066081A2 (de) 2001-09-13
AU2001250365A1 (en) 2001-09-17
EA200200951A1 (ru) 2003-02-27
HK1054697A1 (en) 2003-12-12
EE200200504A (et) 2004-02-16
HUP0204513A3 (en) 2004-06-28
HUP0204513A2 (en) 2003-05-28
NO20024237D0 (no) 2002-09-05
EP1267828A2 (de) 2003-01-02
HRP20020804A2 (en) 2004-12-31
KR20020083171A (ko) 2002-11-01
JP2003528829A (ja) 2003-09-30
IS6511A (is) 2002-08-20
PL202935B1 (pl) 2009-08-31
CN1418091A (zh) 2003-05-14
CA2339913A1 (en) 2001-09-08
ATE334659T1 (de) 2006-08-15
NO20024237L (no) 2002-09-05
WO2001066081A3 (de) 2002-03-14
EP1267828B1 (de) 2006-08-02
HRP20020804B1 (en) 2008-06-30
PL362547A1 (en) 2004-11-02
NZ521215A (en) 2005-04-29
CA2339913C (en) 2009-02-24
GEP20053455B (en) 2005-02-25
DE50110617D1 (de) 2006-09-14
SK13252002A3 (sk) 2003-07-01
CN1212831C (zh) 2005-08-03
BG107064A (bg) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060029670A1 (en) Pharmaceutical Formulations and Method for Making
CZ20023009A3 (cs) Farmaceutické přípravky
KR0148002B1 (ko) 서방성 제제
CA2132451C (en) Process for the preparation of sustained release pellets
KR100365572B1 (ko) 서방성조성물및약학조성물의제조방법
JP2003528829A6 (ja) 薬剤学的製剤
WO2007070843A2 (en) Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
IL136831A (en) Process for the production of chewable tablets
EP2136792B1 (en) Hot-melt micropellets
KR20110097829A (ko) 낮은 ｐＨ에서 불량한 수용해도를 갖는 이온화가능한 활성제의 제어 방출을 위한 고체 조성물, 및 그의 사용 방법
DK163208B (da) Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf
WO2001056545A2 (en) Sustained-release microencapsulated delivery system
KR20100087011A (ko) 매트릭스형 의약 고형 제제
US20080199527A1 (en) Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
EP2153834A2 (en) Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
JP2011526622A (ja) クエチアピンを含む徐放性医薬組成物
TW201609195A (zh) 固體抗病毒劑型
Paradkar et al. Crystallo-co-agglomeration: A novel particle engineering technique
CZ20022371A3 (cs) Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid a způsob jeho přípravy
JPH0920663A (ja) イブジラストを含有する徐放性細粒剤およびその製法
JPH0530810B2 (cs)
WO2010081815A1 (en) Aqueous coacervate composition comprising poorly water-soluble biologically-active agents
DK2277511T3 (en) Pharmaceutical Compositions of sustained-release Levetiracetam
JP2006160627A (ja) 時限放出化方法
ZA200207050B (en) Pharmaceutical preparations.