JPS63101320A

JPS63101320A - バルプロ酸カルシウム製剤

Info

Publication number: JPS63101320A
Application number: JP24821186A
Authority: JP
Inventors: Teruaki Kuriyama; 輝明栗山; Mitsuaki Kobiki; 光昭木挽; Noriyasu Matsuura; 松浦　則康; Terukazu Tanaka; 田中　照和; Takeshi Imazato; 今里　雄
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1988-05-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬製剤に関する。更に詳細には本発明は崩壊
性・溶出性・溶解性・パイオアベラビリティ−に優れた
バルプロ酸カルシウム製剤に関する。

従来技術および本発明の解決課にバルプロ酸ナトリウムは作用な抗てんかん剤として知ら
れている。バルプロ酸ナトリウムは強い吸湿性の結晶で
あり、例えば相対湿度４０％以上の環境下において容易
に潮解・液化する。しかし、パルプｒＩＷＩ＆カルシウ
ムはほとんど吸湿・潮解しない。この点においてバルプ
ロ酸カルシウムはナトリウム塩よりも優れている。そこ
で、そのナトリウム塩に代わってそのカルシウム塩が抗
てんかん剤として開発されつつある。

ところがバルプロ醋カルシウムを配合した顆粒や錠剤は
、試験液の液性（ｐ　Ｔ（）によって崩壊・溶出・溶解
ひいてはパイオアベラビリティ−が大きくばらつ（こと
が明らかになった。この傾向は製剤中のバルプロ酸カル
シウムの含量が高いほど顕著であることも判ってきた。

一方、ヒトの胃液のｐＩＩは個人差があり、同一人でも
体調、飲食のイ丁無、飲食後の経過時間などによっても
変化し、それにともなってバルプロ酸カルシウム製剤の
崩壊・溶出・溶解も変動することになる。

本発明者らは種々倹！＝ｔ　Ｌ、た結果、バルプロ酸カ
ルシウム製剤にある社の界面活性剤を配合すれば崩壊・
溶出・溶解が速みやかに、かつ均一に行われる、との知
見を得て本発明を完成した。

界面活性剤は、薬物の水へのｌ′ｊＪれを改善する目的
で液剤ないしは半固形剤に用いられている。しかし本発
明のように固形製剤であって、しから水に濡れ易いバル
プロ酸カルシウムに界面活性剤を配合することは一般に
は行なわれないことである。

このような一般原則の例外として、どのような効果が期
待されるのか判らないが、バルプロ酸カルシウムにイオ
ン性界面活性剤の一種であるジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムを配合した錠剤の例が米国特許第３，８１４
，８１２号明細書に記載されている。しかし、本発明者
らは、バルプロ酸カルシウムがジオクチルスルホコハク
酸ナトリウムと反応して水不溶性の物質を形成する、と
の知見を得ている。

また、同じ非イオン性界面活性剤でもグリセリン脂肪酸
エステルやポリオキシエチレン硬化ヒマシ浦などを配合
しても崩壊性の改善などの効果は認められなかった。

問題を解決するための手段本発明は、バルプロ酸カルシウムとンｇ糖脂肪酸エステ
ル、ンルビタ／脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピルエ
ーテルから選ばれる非イオン性界面活性剤の１種または
２植芝」二を配合してなるバルプロ酸カルシウム製剤に
関する。

ここにおけるバルプロ酸カルシウムはバルプロ酸および
／またはそのＷ１残基とカルシウムからなる組成のもの
であればいずれもが使用できる。更に具体的には、例え
ば次の■または■に挙げるバルプロ酸カルシウムが本発
明で用いられる。

■　カルシウム１当量およびバルプロ酸残基２当量から
なる組成を有し、下記推定構造式で表わされるバルプロ
酸カルシウム（以下、ＶＡＬ−１／２　Ｃａ−ｎＨ２Ｏ
ということもある）［（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＊）　２（ｊ（Ｃｏｏｌ　ｘｃ　
ａ１ｎＨ２０（式中、ｎは０．２／３．１または２を意味する。） ■カルシウム１当量、バルプロ酸および／またはその酸
残基４当量からなる組成を有し、下記推定構造式で表わ
されるｌ＜ルプロ酸カルシウム（以下ＶＡＬ−１／４Ｃ
ａということもある）［（ＣＨ３ＣＨ＊ＣＨｔ）　２ＣＨＣＯＯＨ］　２　　
・［（ＣＨ３ＣＨ＊ＣＨ２）　　２Ｃ）（Ｃｏｏｌ　　
２ＣａＶ　Ａ　Ｌ　−１／２　Ｃａとしてはｖｏｎａｔ
ｓｈｅｒｔｅ　ｔ’ａｒｃｈｅ１ｅ　９．３２０、（１
８８９）に紀αのＶ　Ａ　Ｌ　−１／２Ｃａ・２Ｈ２０
が好ましく用いられ、またをＶＡＬ　−１／４　Ｃａと
しては後記参考例１で製造されるものや４警表昭５１３
−５０１１０１号明細古記載のものが用いられる。本発
明ではこれらのバルプロ酸カルシウムが、無水物として
通常７０重量％以上、好ましくは７５〜９５重量％用い
られる。

また、本発明における非イオン界面活性剤は、そのＨＬ
　Ｉｌ値が３以上のもの、好ましくは５以上もの、特に
好ましくは８〜亘８のものを０．１〜５重量％、好まし
くは０．５〜２重量％用いられる。具体的には次のもの
がその例として挙げられる。

シｄ糖脂肪酸エステル三菱化成食品（株）からりコートシュガーエステル（そ
のＨＬＢ値により３３７０，５５７０、　Ｓ　１１７０
．　Ｓ　１５７０などの分類がある）の商品名で市販さ
れているもの等がその例として挙げられる。

ポリオキシエチレン脂肪酸エステル花王石鹸（株）からレオドール　５Ｐ−Ｌｌｏの商品名
で市販されているソルビタンモノラウリレートなどがそ
の例として挙げられる。

ポリオキシエチレン脂肪酸エステル日光ケミカルズ（株）からニラフールＭＹＳ４０の商品
名で市販されているポリオキシエチレン（４０）モノス
テアレートなどがその例として挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エスチル花王石鹸
（株）からレオドール　ＴＷ−０１２０の商品名で市販
されているポリオキシエチレｙ（２０）ソルビタ７モノ
オレートなどがその例として挙げられる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピルエーテル旭電化
（株）からプルロニックＦＯ８の商品名で市販されてい
るものなどがそ′の例として挙げられる。

本発明の製剤は上記したバルプロ酸カルシウムと非イオ
ン性界面活性剤とを単に混合するか、またはこれらと水
もしくは適当な溶媒とを練合し、造粒し、所望により打
錠することにより容易に製造できる。また本発明のバル
プロ酸カルシウム製剤の製造過程において補助成分、例
えばヒドロキシプロピルセルロースの如き結合Ｍ、乳糖
、）ウモロコシデンプン、微結晶セルロースの如＆賦形
剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムの如き
滑沢剤などを常法により添加してもよい。

本発明のバルプロ酸カルシウム製剤が苦味を存する場合
には更に被覆を施してもよい。かくして得られる本発明
のバルプロ酸カルシウム製剤は崩壊性・溶出性・溶解性
・パイオアベラビリティ−に優れたものである。

なお後記参考例１において製造されるバルプロ酸カルシ
ウム（融点的８０℃）は特表昭５０−５０１１０１号明
細吉に記載のバルプロ酸カルシウム（融点１７５℃）と
組成は同一であるが、融点が全く異なる新規物質［以下
、これをＶＡＬ−１／４　Ｃａ　（ｍｐ８０℃）という
］である。とのＶＡＬ−１／４Ｃａ（ｍ　ｐ　８０℃）
は非吸湿性の安定な結晶性固体であり、種々の形歯の製
剤とすることができる。例えば、カプセルにそのまま充
填してカプセル剤としたり常温で固体であるが比較的低
融点のワックス類、例えばラブリワックス、パラフィン
、ミツ１つ、カルナウバロウなどと混合し、溶融し、冷
却して？１１られる固体を粉砕・分級し、更には打錠し
て徐放製剤とすることもできる。この場合、ワックス類
の使用量を増減ずれば溶出時間を微妙に調節することが
できる。

具体例次に実施例ならびに参考例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。

実施例　１２２．２　ｇのＶＡ　Ｌ　−１／２　Ｃａ・２　　＋−
１２０に種々のタイプのりョートシュガーエステル０．
２ｇを水６１１に溶かした水溶液を添加し、練合し、３
０℃以下の温度で乾燥し、ｇｉＭ（＋６メツシユ）後、
２２番ｎｚｒ錠を圧縮形成する。この錠剤について溶解
試験を行い次の結果を得た。

（以下余白）第１表補助筒（３５メツンユ）に錠剤１個を入れ、３７℃の忍
水または３７°Ｃの第４液（ｐ１月、２）を試験液とし
て用い、日本薬局方（第１１改正）の顆粒崩壊試験と同
様な方法で試験し、錠剤が補助筒から完全に消失する時
間を溶解［１１１間とした。

第１表に示すように本発明による錠剤の第１液での溶解
時間は対照よりも短い。

実施例　２２２．２　ｇのＶ　Ａ　Ｌ　−１／２　Ｃａ　・２１−
１２０に種々の非イオン性界面活性剤０．２ｇを水６冒
！に溶かした溶液を添加し、練合し、３０℃以下の温度
で乾燥し、４過（ＩＣメツシュ）後、２２４　ｍ　ｇ錠
を圧縮形成する。この錠剤について実施例１と同様な溶
解試験を行い次の結果を得た。

第２表第２表に示すように本発明による錠剤の第１液での溶解
時間は対照よりも短い。

実施例　３処方ＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２＋１ｚＯ２２２ｍｇリヨ−ト
シュガーエステル３１１７０　　　　　　　　　　　　
２　　ｍｇＨＰＣ−Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３　　ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　　３　　ｍｇ合ｔ１２３
０　　ｍｆｆ５フ造ｔ７ミ２２２ｇのＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２１１２０に２ｇの
りョートシュガーエステル５１１７０および３ｇのｌ１
１１　Ｃ−Ｌ　（ヒドロキシプロピルセルロース２０本
曹達）を精製水００ｉｉ’に溶かした溶液を添加し、棟
合し、３０”Ｃ以下の温度で乾燥し、４過（１（ｉメソ
シュ）後、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて２３
０　ｍ　ｇ錠を圧縮形成する。リョートシュガーエステ
ル５１１７０を添加しないほかは全く同様にして２２８
　ｍ　ｇの対照錠を圧縮形成する。　これらの錠剤につ
いて崩壊ならびに溶出試験を行い、次表の結果を得た。

（以下余白）第３表 “下記試験液を用いて日本薬局法（第１１改正）記載の
方法（補助板使用）で行った。

Ｗ“下記試験液を用いて日本薬局法（第１１改正）記載
の第２法（パドル法：回転数；Ｉ００ｒｐｍｓ定量法；
ガスクロマトグラフィー法）により行った。

試験液：３７℃のム水または第１Ｌｆｔ（ｐＨ１，２）
実施例　４処方ＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２Ｈｚ０　　　　　　２２２　
　　ｍｇトウモロコシデンプ７　　　　　　　　　　　
　　２０　　　　ｍｇリコートシュガーエステル３１５
７０　　　　　　　　２　　　　ｍｇＮＰＣ−Ｌ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　３　　　
ｍｇ合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
５０　　　　ｍｇ製逍法２２２ｇ（７）ＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２Ｈ２０ト）　
ウモ。

コシデンプン２０ｇを混合し、これに２ｇのりョートシ
ュガーエステル５Ｉ５７０および３　ｇ　ｆ）　Ｔ−ｆ
　Ｐ　Ｃ−ＬをＴ１１製水（ｉｏｍＪに溶解した溶液を
添加し、練合し、３０℃以下の温度で乾燥し、４過（１
６メツシユ）後、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え
て２５０ｍｇ錠を圧縮形成する。す９−トシュガーエス
テル５１５７０を添加しないほかは全（同様にして２↓
８ｍｇの対照錠を圧縮形成する。　これらの錠剤につい
て崩壊ならびに溶出試験を行い、次表の結果を得た。

第４表実施例　５処方ＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２Ｈｚ０　　　　　　４４４　
　　ｍｇＤ−マンニトール　　　　　　　　　　　　　
　３２　　　　ｍｇリョートシュガーエステル３１５７
０　　　　　　　　４　　　　ｍｇＮ　Ｐ　Ｃ−Ｌ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　ｍ　ｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００
　　　　ｍｇ製造法４４４ｇのＶＡＬ−１／２　Ｃａ・２）ｈｏとＤ−？ン
ニトール３２ｇを混合し、これに４ｇのリョートシュガ
ーエステル５１５７０および２０ｇのｌ−Ｉ　Ｐ　Ｃ−
Ｌを精製水１１３０ｍ＃に溶解した溶液を添加し、練合
後、径１ｍｍのスクリーンを取付けた打出造粒機で造粒
し、３０℃以下の温度で乾燥し、４過分級（１２〜２０
メツシユ）して顆粒剤を得る。す９−トシュガーエステ
ル５１５７０を添加しないほかは全く同様にして対照顆
粒剤を得る。これらの顆粒剤について崩壊ならびに溶出
試験を行い、次表の結果を得た。

第５表実施例　６２０ｇのＶ　Ａ　Ｌ　−１／４　Ｃａ、（ｍ　ｐ（１０
）℃）に種々のタイプのりａ−）シュガーエステル０．
２　ｇを水６■ｌに溶かした溶液を添加し、練合し、４
０″Ｃ以下の温度で乾燥し、４過（１６メツシユ）後、
２０２　ｍｇ錠を圧縮形成する。この錠剤について溶解
試験を行い次の結果を得た。

（以下余白）竿６表実施例　７処方ＶＡ　Ｌ　−１／４　Ｃａ（ｍ　ｐ８０℃）　　　　　
　　２００　　　ｍｇトウモロコシデ／ブン　　　　　
　　　　　　　　４２　　　　ｍｇリョートシュガーエ
ステル５Ｉ５７０　　　　　　　　２　　　　ｍｇｌｌ
ＰＣ−Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　
　　　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　　３　　　ｍｇ合計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２５０　　　　ｍｇ製造法２００ｇのＶＡＬ−１／４　Ｃａ　（ｍＰ８０℃）とト
ウモロコシデンプン４２ｇを混合し、これに２ｇのりョ
ートシュガーエステル５Ｉ５７０および３ｇのＴ−ＩＰ
Ｃ−Ｌをｔｉ’ｉ製水６０■！に溶解した溶液を添加し
、練合し、４０℃以下の温度で乾燥し、４過（！６メツ
シユ）後、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて２５
０　ｍ　ｇ錠を圧縮形成する。リョートシュガーエステ
ルＳ＋５７０を添加しないほかは全く同様にして２４８
　ｍ　ｇの対照錠を圧縮形成する。これらの錠剤につい
て崩壊ならびに溶出試験を行い、次表の結果を得た。

第７表０崩壊試験および溶出試験は実施例３と同様にして行っ
た。

参考例Ｉ　　ＶＡＬ−１／４Ｃａ　（ｍ９８０℃）の製
造バルプロｌ！１１モル（ｌｏｎｇ）、水酸化カルシウ
ムＩ／４モル（１８，５ｇ　）および水２モル（３１３
ｇ）を９０〜１００℃で撹拌する。２時間後、水を留去
し、水−アセトン混液を加え加熱溶解する。熱時濾過し
４液を冷却する。析出結晶を濾取し、−夜減圧乾燥して
白色の結晶性粉末（目的物）を得る。

この化合物の赤外吸収スペクトルは１５６２　　ｃｍ−
’および１０９７　　ｃ■−１にカルボキシレートおよ
びカルボキシルに由来するνＣ＝Ｏのピークが認められ
、それぞれＶＡ　Ｌ　−１／２　Ｃａ・２Ｈ２０および
パルプｒｊ酸の対応ピークである１５５７　ｃｍ−’　
、１７０７　ｃｍ−’に比べて若干のシフトが認められ
る。また、この化合物の融点は約８０℃であり、元素分
析値はＶＡＬ−１／４Ｃａと一致した。

参考例２　　ＶＡＬ−１／４Ｃａ徐法性製剤の調製参考
例１で製造したＶ　Ａ　Ｌ　−１／４　Ｃａ　（ｍ　Ｐ
　８０’Ｃ）　５０ｇ　トｌｉＪ化ヒマシ油、パラフィ
ンまたはカルナウバロウの５０ｇとを混合し、８０℃に
加熱融解させ、厚さ２ｍｍになるように金属板上に拡げ
て冷却する。冷却固形物を粉砕分級（１２〜２０メツシ
ユ）して徐放性顆粒剤を得る。別に乳糖またはマンニッ
トを賦形剤として用い、常法により顆粒剤（対照）を製
造した。これらの顆粒剤の溶出試験の結果を次表に示す
。

第８表なお、ワックス類の使用量を増減することにより溶出時
間を自由に調節できた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）バルプロ酸カルシウムとショ糖脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピルエーテ
ルから選ばれる非イオン性界面活性剤の１種または２種
以上を配合してなるバルプロ酸カルシウム製剤。
（２）カルシウム１当量およびバルプロ酸残基２当量か
らなる組成のバルプロ酸カルシウムを配合してなる特許
請求の範囲第１項記載のバルプロ酸カルシウム製剤。
（３）カルシウム１当量、バルプロ酸残基２当量および
２／３、１または２当量の水からなる組成のバルプロ酸
カルシウムを配合してなる特許請求の範囲第２項記載の
バルプロ酸カルシウム製剤。
（４）カルシウム１当量、バルプロ酸および／またはバ
ルプロ酸残基４当量からなる組成のバルプロ酸カルシウ
ムを配合してなる特許請求の範囲第１項記載のバルプロ
酸カルシウム製剤。
（５）融点が約８０℃のバルプロ酸カルシウムを配合し
てなる特許請求の範囲第４項記載のバルプロ酸カルシウ
ム製剤。
（６）バルプロ酸カルシウムを無水物として７０重量％
以上配合してなる特許請求の範囲第１項記載のバルプロ
酸カルシウム製剤。
（７）バルプロ酸カルシウムを無水物として７５〜９５
重量％配合してなる特許請求の範囲第１または６項記載
のバルプロ酸カルシウム製剤。
（８）ＨＬＢ値が３以上の非イオン性界面活性剤を配合
してなる特許請求の範囲第１項記載のバルプロ酸カルシ
ウム製剤。
（９）非イオン性界面活性剤を０．１〜５重量％配合し
てなる特許請求の範囲第１項記載のバルプロ酸カルシウ
ム製剤。
（１０）非イオン界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルで
ある特許請求の範囲第１項記載のバルプロ酸カルシウム
製剤。
（１１）カルシウム１当量、バルプロ酸残基２当量およ
び水２当量からなる組成のバルプロ酸カルシウムを無水
物として８０重量％および非イオン界面活性剤としてＨ
ＬＢ値が１０〜１５のショ糖脂肪酸エステル０．８重量
％を配合してなる特許請求の範囲第１項記載のバルプロ
酸カルシウム製剤。
（１２）剤形が散剤、顆粒剤または錠剤である特許請求
の範囲第１項記載のバルプロ酸カルシウム製剤。
（１３）バルプロ酸カルシウム、非イオン界面活性剤、
補助成分および水からなる混合物を練合し、造粒し、所
望により打錠することにより製造される特許請求の範囲
第１項記載のバルプロ酸カルシウム製剤。