JP2017206454A

JP2017206454A - レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法

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Publication number: JP2017206454A
Application number: JP2016098833A
Authority: JP
Inventors: 大介杉浦; Daisuke Sugiura
Original assignee: Elmed Eisai Co Ltd
Current assignee: Elmed Eisai Co Ltd
Priority date: 2016-05-17
Filing date: 2016-05-17
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2036-05-17
Also published as: JP6630229B2

Abstract

【課題】強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】レベチラセタムを含有する医薬組成物であって、前記レベチラセタムの平均粒子径が、５０μｍ以下であるレベチラセタム含有医薬組成物、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いるレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である態様、３５μｍ以下である態様などが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、レベチラセタムを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。

レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。

これまでに、レベチラセタム含有医薬組成物として、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
また、レベチラセタム含有医薬組成物として、フィルムコート錠が市販されている。

一般的に、フィルムコート錠は、素錠の錠剤硬度が不十分な場合に用いられることが多く、これまでに提案されたレベチラセタム含有医薬組成物は、強度が十分とは言えず、更なる改善が求められている。

また、これまでに提案されたレベチラセタム含有医薬組成物は、崩壊性も十分とは言えず、この点でも更なる改善が求められている。

したがって、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法の速やかな提供が強く求められているのが現状である。

特表２００９−５０２８３５号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞レベチラセタムを含有する医薬組成物であって、
前記レベチラセタムの平均粒子径が、５０μｍ以下であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜２＞前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜３＞前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜４＞平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である前記＜４＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜６＞前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法を提供することができる。

（レベチラセタム含有医薬組成物）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、レベチラセタムを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

＜レベチラセタム＞
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

−平均粒子径（Ｄ５０）−
前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）としては、５０μｍ以下であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０μｍ以下が好ましく、３５μｍ以下がより好ましい。前記平均粒子径（Ｄ５０）が前記好ましい範囲内であると、より優れた強度及び崩壊性を有する医薬組成物とすることができる点で、有利である。
前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ以上が好ましく、１０μｍ以上がより好ましい。前記下限値が、前記好ましい範囲内であると、製造時のハンドリングに優れる点で、有利である。
本発明における平均粒子径（Ｄ５０）とは、レーザー回折法により測定した体積基準の平均粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）を調整する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジェットミルを用いる方法、ピンミルを用いる方法、フェザーミルを用いる方法、ボールミルを用いる方法、ハンマーミルを用いる方法、乳鉢を用いる方法などが挙げられる。

前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるレベチラセタムの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。

＜その他の成分＞
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、香料、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記レベチラセタム含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。

前記レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。

本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いており、得られる製剤の強度及び崩壊性が優れる。
したがって、本発明は、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の強度及び崩壊性の少なくともいずれかの向上方法にも関する。

（レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いる限り、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができるが、造粒工程と、打錠工程と、必要に応じて更にその他の工程とを含む方法が好ましい。

＜造粒工程＞
前記造粒工程は、レベチラセタムと、必要に応じてその他の成分から選択された成分とを造粒し、レベチラセタム含有造粒物（以下、「顆粒」と称することがある）を得る工程である。前記造粒工程を含むことにより、製造工程における原料の流動性を高めることができる。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムのかさを小さくし、重質化できる点で、攪拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−レベチラセタム−
前記レベチラセタムは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜レベチラセタム＞の項目に記載したものと同様である。

−その他の成分−
前記その他の成分は、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものと同様である。

＜打錠工程＞
前記打錠工程は、前記造粒工程で得られた顆粒と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合物（以下、「打錠用顆粒」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記造粒工程の前に、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程、前記レベチラセタム含有造粒物を解砕する解砕工程、前記レベチラセタム含有造粒物を乾燥する乾燥工程、前記レベチラセタム含有造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、打錠用顆粒とする打錠用顆粒調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコート錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。

本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法によれば、強度及び崩壊性に優れた本発明のレベチラセタム含有医薬組成物を効率良く製造することができる。

以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

（試験例１）
＜錠剤−１〜７の製造＞
平均粒子径（Ｄ５０）が異なる以下の７種のレベチラセタムを用意した。なお、各レベチラセタムの粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（マルバーン社製）を用いて、乾式法により測定した。
（１）平均粒子径が２１１μｍのレベチラセタム（錠剤−１用原料）
（２）平均粒子径が７８μｍのレベチラセタム（錠剤−２用原料）
（３）平均粒子径が３４μｍのレベチラセタム（錠剤−３用原料）
（４）平均粒子径が２８μｍのレベチラセタム（錠剤−４用原料）
（５）平均粒子径が１５０μｍのレベチラセタム（錠剤−５用原料）
（６）平均粒子径が３１μｍのレベチラセタム（錠剤−６用原料）
（７）平均粒子径が１７μｍのレベチラセタム（錠剤−７用原料）

−混合粉体の調製−
前記（１）〜（７）のいずれかのレベチラセタム２００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）０．４ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥＰｈａｒｍａ社製、プリメロース）６ｇとを混合した。次いで、目開き８５０μｍの篩を用いて解砕し、混合粉体とした。

−結合液の調製−
ポリビニルアルコール（日本合成化学工業株式会社製、ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ）２ｇをエタノール水溶液（水１４ｇ、エタノール６ｇ）２０ｇに溶解させ、結合液とした。

−造粒−
前記混合粉体を攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−０１）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、４分間造粒し、造粒物を得た。なお、前記４分間の造粒では、２分間造粒した時点で壁面などに付着している粉体をかき落とし、更に２分間造粒した。

−解砕−
前記造粒物をスクリーン径１．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。

−乾燥−
前記解砕した造粒物を流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。

−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。

−打錠用顆粒の調製−
前記解砕した造粒物に、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２ｇとを添加し、打錠用顆粒とした。

−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、長径１６．４ｍｍ、短径７．７ｍｍのオーバル形状杵とを用い、打圧１，５００ｋｇｆの打錠圧で打錠し、錠剤−１〜７を得た。下記表１に錠剤１錠中の処方を示す。

＜評価＞
−摩損度試験−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、表２に記載の量の錠剤を量りとり、摩損度試験機（日本薬局方に準ずるもの、萱垣医理科工業株式会社製）に入れ、２５ｒｐｍで１００回転させた後の錠剤の重量変化を測定した。結果を表２に示す。

表２の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、摩損度が１％以下であった。日本薬局方では、摩損度は１％以下が好ましいとされており、前記錠剤−３、４、６、及び７は、好ましいものであることが確認された。

−錠剤の硬度−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、摩損度試験機（萱垣医理科工業株式会社製）を用いて錠剤硬度を測定した。なお、前記測定は、各錠剤５錠ずつ行った。結果を表３に示す。

表３の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、十分な硬度を有することが確認された。

摩損度試験及び錠剤硬度の測定結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた医薬組成物では、フィルムコーティング工程や通常の取り扱いに耐えうる十分な強度を有することが確認された。

−溶出試験−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、溶出試験液として水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により溶出試験を行った。結果を表４に示す。
なお、前記溶出試験において溶出したレベチラセタムの量は、以下のようにして測定、算出した。

−−溶出したレベチラセタムの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
レベチラセタムの原薬を下記バッファーに溶かし、レベチラセタムの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
バッファー：６．８ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、薄めた水酸化カリウムを用いてｐＨを５．６に調整したもの。

［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、又は３０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。

［分析条件］
装置：ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＢＥＨＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
注入量：１μＬ
流速：０．３ｍＬ／分間
移動相：前記バッファー：アセトニトリル＝８５：１５（体積比）の混液

［レベチラセタムの量の算出］
前記分析の結果から、レベチラセタムの量（レベチラセタムの溶出率）を下記式から算出した。
レベチラセタムの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のレベチラセタム含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量を示す。

表４の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、優れた溶出率を示すことが確認された。また、前記錠剤−３、４、６、及び７は、錠剤の崩壊が速いため、優れた溶出率を示すことが確認された。本溶出試験から、錠剤の崩壊時間が遅いと溶出が遅く、崩壊律速の溶出挙動を示すと考えられた。

以上の結果から、一般的に、錠剤を構成する粒子の粒子径が小さくなると、粒子同士の接触点数が増えることで、崩壊性が低くなるが、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた本発明の医薬組成物では、高い成形性と、良好な崩壊性という相反する性質を満たす優れた医薬組成物となることが確認された。

Claims

レベチラセタムを含有する医薬組成物であって、
前記レベチラセタムの平均粒子径が、５０μｍ以下であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物。
前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である請求項１に記載のレベチラセタム含有医薬組成物。
前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である請求項１から２のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物。
平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である請求項４に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である請求項４から５のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。