JP7023054B2 - レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、従来よりも加湿後の凝集性が改善されたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法に関する。

レベチラセタムは、化学名（－）－（Ｓ）－エチル－（２－オキソ－１－ピロリジン）アセトアミドであり（分子式Ｃ_８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２、分子量１７０．２１）、下記化学式（１）で表される化合物である。

レベチラセタムは白色から淡灰白色の結晶性の粉末で、極めて高い水溶性を示す。

レベチラセタムは、てんかんの治療・予防薬として用いられており、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対して効能を有する。また、他の抗てんかん薬と併用して使用されることもある。

レベチラセタムを含む医薬製剤としては、レベチラセタムおよび平均粒径が７５～５２０μｍである顆粒希釈剤とを含むドライシロップ製剤（例えば、特許文献１）や、粒子サイズｄ（０．５）が約１２０～２００μｍであるレベチラセタムを含む錠剤（例えば、特許文献２）等が知られている。なお、ドライシロップ製剤とは、日本薬局方の一般的な規則によれば、使用前に溶解させるか懸濁させる製剤をさす。

また、特許文献２では、レベチラセタムには、粒子サイズがｄ（０．５）１２０μｍ未満程度に小さくなると凝集しやすいという問題があることが報告されている。

特許４９０３９００号公報 ＷＯ２０１０／０４６４１８号パンフレット

上述の通り、レベチラセタムは凝集しやすいことが、レベチラセタムを含有する医薬製剤を得る上で課題となっている。上記特許文献２では、レベチラセタムの粒子サイズを１２０μｍより大きくすることでその課題を解決しようとしているが、例えば、ドライシロップ製剤においては、１２０μｍより粒子サイズの大きいレベチラセタムを使用しても、依然として、その凝集性が課題となっていた。また、上記特許文献１においては凝集性については特に着目されておらず、レベチラセタムの粒径に関する記載はない。

本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、凝集性、特に加湿後の凝集性が改善されたレベチラセタム含有医薬製剤を提供することを主な目的とする。

本発明の一態様に係る医薬組成物は、レベチラセタムと少なくとも１種の賦形剤とを含み、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であることを特徴とする。

前記医薬組成物において、前記賦形剤が糖、糖アルコール、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。

さらに、前記賦形剤が、マンニトール、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。

また、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）が１５０μｍ未満であることが好ましい。

前記医薬組成物は、剤型が錠剤またはドライシロップであることが好ましい。

また、本発明の他の態様に係る医薬組成物の製造方法は、レベチラセタムを少なくとも１種の賦形剤と共に造粒する造粒工程を含む医薬組成物の製造方法であって、前記造粒工程において、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であるレベチラセタムを使用することを特徴とする。

本発明によれば、凝集性が従来よりも改善された、レベチラセタム含有医薬組成物を提供することができる。

以下、本発明に係る実施形態について説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。

本実施形態の医薬組成物は、レベチラセタムと少なくとも１種の賦形剤とを含み、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であることを特徴とする。

レベチラセタムと賦形剤の粒度比を上記の範囲となるように調整することによって、レベチラセタム表面が賦形剤で被覆された構成となり、レベチラセタム同士の接触面積が減少され、凝集が抑制されると考えられる。

本実施形態の医薬組成物における有効成分であるレベチラセタムは、下記式（１）で表される（－）－（Ｓ）－エチル－（２－オキソ－１－ピロリジン）アセトアミドの化学名を有する化合物である。

レベチラセタムは、製品名を「イーケプラ（登録商標）ドライシップ５０％」又は「イーケプラ（登録商標）錠２５０ｍｇ／イーケプラ（登録商標）錠５００ｍｇ」とし、抗てんかん剤として、日本で販売されている。本実施形態で使用するレベチラセタムの粒子サイズは、後述する賦形剤の粒子サイズとの比率が、レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）／賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）＝２．０以上となっていれば特に限定はされないが、通常、Ｄ_５０で２０～４００μｍ程度、好ましくは、１００～３００μｍ程度である。

本実施形態の医薬組成物におけるレベチラセタムの配合量は、ヒト患者に対するレベチラセタムの日用量が、通常、１日３００～３０００ｍｇ（１回に又は分割して）程度となるような配合量にすることが好ましい。

よって、剤型などによっても異なるが、本実施形態の医薬組成物には、通常１５０～１５００ｍｇ、好ましくは１５０～１０００ｍｇのレベチラセタムが含まれる。なお、各患者にとって適切な実際の用量は、その患者の年齢、体重及び症状などによって適宜設定することが可能である。

本実施形態のレベチラセタム含有医薬組成物は、少なくとも１種以上の賦形剤を含む。そして、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）の比率は２．０以上である。このレベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）／賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）の比率は、その上限については特に限定はされないが、医薬組成物の良好な製造性および服用感を考慮し適切な顆粒サイズを得るには、４０以下であることが望ましい。なお、本発明において、医薬組成物中に複数種の賦形剤を含む場合は、これらのうちの少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であればよく、その他の賦形剤の粒子径については、当該比率の範囲外であってもよい。

本実施形態で使用する賦形剤（粒子径をコントロールした賦形剤）の粒子サイズは、レベチラセタムとの粒子径の比率が上記範囲となっていれば特に限定はされないが、Ｄ_５０で１５０μｍ未満であることが好ましい。それにより、レベチラセタムを含む医薬組成物を使用前に容易に溶解又は懸濁させることができるという利点がある。より好ましくは、１０～９０μｍ程度であり、特に好ましくは、１０～７５μｍ程度である。

賦形剤としては、通常、ドライシロップや錠剤等に使用される賦形剤であれば特に限定はされず、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、微結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、無水リン酸水素カルシウム等を使用することができる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて使用することも可能である。

特に、前記少なくとも１種の賦形剤（粒子径をコントロールした賦形剤）が、糖、糖アルコール、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。なかでも、マンニトール、乳糖水和物、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを本実施形態の賦形剤として使用することが好ましい。それにより、経口的に投与することができる医薬組成物の開発において、水に溶解あるいは分散されたかまたは直接飲み込まれた場合、有効成分の味を抑制するという利点がある。

本実施形態の医薬組成物中における賦形剤の含有量は、剤型によって異なるが、例えば、ドライシロップ製剤の場合、原薬（レベチラセタム）と賦形剤の合計量を１００質量％とすると、５～９０質量％であることが好ましく、５～７０質量％であることがより好ましい。また、錠剤の場合には、錠剤用顆粒において、原薬（レベチラセタム）と賦形剤の合計量を１００質量％とすると、５～９０質量％であることが好ましく、５～７０質量％であることがより好ましい。

本実施形態の医薬組成物には、有効成分である前記レベチラセタムおよび前記賦形剤以外に、薬学的に許容される添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲内で、必要に応じて適宜配合することができる。

具体的な添加剤としては、例えば、アルファー化デンプン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、メチルセルロース等の結合剤等；軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム等の流動化剤；デンプン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤；アステルパーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、スクラロース、ステビア、白糖等の甘味料；Ｉ－メントール、ヨーグルトミクロン、パイナップルミクロン、ペパーミントミクロン、レモンミクロン、オレンジミクロン等の香料；酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、黒酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキ等の着色剤・遮光剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤；ショ糖、ゼラチン等の顆粒化結合剤等を配合することができる。

本実施形態の医薬組成物の剤型は特に限定されず、ドライシロップ製剤、散剤、顆粒、錠剤、カプセル剤等であってもよい。好ましくは、ドライシロップ製剤または錠剤である。

また、本実施形態の医薬組成物中における水分値は特に限定されず、例えば、３．０％以下であることが好ましく、１．０％以下であることがより好ましい。

本実施形態の医薬組成物は、レベチラセタムと賦形剤とを造粒して、造粒物を得た後、必要に応じてその他の添加剤を混合することによって調製することが可能である。なお、レベチラセタムと賦形剤をその他の添加剤と混合し、打錠することで錠剤を調製することができる。

本実施形態のレベチラセタム含有医薬組成物は、抗てんかん剤として、有効に用いることができる。また、本実施形態のレベチラセタム含有医薬組成物は、加湿後の凝集性が改善されているため、長期保存などにも適している。

次に、本実施形態のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法について、説明する。

本実施形態の医薬組成物の製造方法は、レベチラセタムを少なくとも１種の賦形剤と共に造粒する造粒工程を含み、前記造粒工程において、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であるレベチラセタムを使用することを特徴とする。

その他の工程については特に限定されるものではないが、以下に、ドライシロップ製剤と錠剤を具体例として挙げて説明する。

まず、ドライシロップ製剤を調製する方法について述べる。例えば、Ｄ－マンニトールなどの賦形剤、レベチラセタム及び必要に応じて結合剤等を用いて、撹拌造粒機や流動層造粒機等により常法に従って造粒し、乾燥させ、整粒することによって、整粒末（顆粒）を得る。得られた整粒末の上には、必要に応じて、さらに結合剤などを含む造粒液を噴霧することによって、オーバーコート層を形成してもよい。また、前記オーバーコート層は必要に応じて２回以上積層してもよい。

上記顆粒は、そのままドライシロップ製剤に使用することもできるし、さらに甘味剤や流動化剤等の添加剤を加えて混合し、ドライシロップ製剤としてもよい。

次に、本実施形態の錠剤を調製する方法について説明する。錠剤は、例えば、Ｄ－マンニトールなどの賦形剤、レベチラセタム、及び必要に応じてその他添加剤等を用いて、撹拌造粒機や流動層造粒機等により常法に従って造粒し、乾燥させ、整粒することによって、整粒末（顆粒）を得る。そうして得られた顆粒に外添剤を混合し、打錠することによって製造することができる。また、打錠して得られた錠剤（素錠）に、フィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠としてもよい。

打錠は圧縮成形によって行うことが好ましく、例えば、錠剤の成形に使用する打錠用臼、打錠用上杵及び下杵を用い、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。打錠圧力は、製造する錠剤としての錠剤重量に応じて、適宜設定することができる。

本実施形態の錠剤の形状は、特に限定されないが、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状等の形状とすることが可能である。

また、錠剤の硬度は、特に限定されないが、素錠の場合は、例えば、７０Ｎ～１５０Ｎ程度であることが好ましく、フィルムコーティング錠の場合は、例えば、１２０Ｎ～２５０Ｎ程度であることが好ましい。

以下に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（ドライシロップの基本処方と製法）
本実施例で使用するドライシロップ製剤を以下の基本処方と製法によって得た。

攪拌造粒機（「Ｘ－ＴＲＥＭＥ」、ＷＡＲＩＮＧ社製）を用いて、レベチラセタム、賦形剤、及び結合剤を下記表１に示す配合比（質量％）で、精製水で造粒・練合し、湿粉を得た。なお、レベチラセタム、賦形剤及び結合剤の使用量は総量約７０ｇとした。

得られた湿粉を２２Ｍで整粒し、流動層造粒機（「マルチプレックス」、株式会社パウレック社製）にて乾燥した。乾燥後、３０Ｍ篩で整粒し、整粒末（顆粒）とした。得られた顆粒と、下記表１に示すその他添加剤をポリエチレン袋で手混合しドライシロップ製剤を得た。

（使用原薬及び賦形剤）
本実施例で用いた使用原薬（レベチラセタム）の粒子径を下記表２に、使用賦形剤の種類および粒子径を下記表３に示す。

ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ １００Ｃ及びＰＥＡＲＬＩＴＯＬ２００ＣはＲＯＱＵＥＴＴＥ株式会社製のＤ－マンニトール、グラニュトールＦはフロイント産業株式会社製のＤ－マンニトールである。

なお、本実施例において、それぞれの粒子径（Ｄ_１０、Ｄ_５０、Ｄ_９０）の測定は以下の通りにして行った。
測定機器：エアロトラックＳＰＲ－７１４０（メーカー：日機装株式会社）
測定原理：レーザー（乾式分散）
測定条件：スプレー圧力；０．２ＭＰａ，レンズ焦点距離；３００ｍｍ

（実施例１～４および比較例１～４）
表２に示す原薬と表３に示す賦形剤を、下記表４に示す組み合わせ（比較例１～４および実施例１～４）で用い、上述の基本処方及び製法でドライシロップ製剤を得た。

（評価方法）
各実施例および比較例における検体５０ｇをポリエチレンボトルに入れ、２５℃７５％ＲＨにキャップをせず入庫し、１週間放置した。

その後、出庫して、ステンレス製篩１２号（目開き１４００μｍ）にてタップした。タップ後、ステンレス製篩上の凝集物残存率を算出した。結果を表４に示す。

表４から明らかなように、原薬（レベチラセタム）Ｄ_５０／賦形剤Ｄ_５０が２．０以上であれば、１２Ｍ篩残存率が０％であり、凝集性の改善が認められた。一方、前記比率が２．０未満の比較例では、加湿後に凝集が起こったため、１２Ｍ篩残存率が２～５％となった。

（結合剤に関する確認試験）
上記実施例３において、結合剤を使用せずに、上記と同様の加湿後の凝集性について観察した。その結果、下記表５に示すように、結合剤の有無に関わらず凝集性が改善されることが確認された。

（実施例５～６：Ｄ－マンニトール以外の賦形剤の使用）
賦形剤をＤ－マンニトールから乳糖水和物または結晶セルロースに変更した以外は、上述のドライシロップの基本処方及び製法と同様にして、下記表５に示すドライシロップを調製した。なお、原薬には、表２に示す原薬３（Ｄ_５０：２０４μｍ）を使用した。

実施例５で用いた乳糖水和物は、フロイント産業株式会社製の「ダイラクトーズＳ」であり、実施例６で用いた結晶セルロースは旭化成株式会社製の「セオラスＰＨ－１０１」である。

得られたそれぞれのドライシロップに対し、上記評価方法で凝集性が改善されるかどうか確認を行った。結果を表６に示す。

表６から明らかなように、Ｄ－マンニトール以外の賦形剤であっても、Ｄ－マンニトールと同等に凝集性が改善されることが確認された。

（実施例７：錠剤の基本処方と製法）
本実施例で使用する錠剤用の顆粒を以下の表７に示す基本処方と製法によって得た。

攪拌造粒機を用いて、レベチラセタム（原薬３、Ｄ_５０：２０４μｍ）、賦形剤（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ、Ｄ_５０：２６μｍ）及びその他添加剤を、下記表６に示す配合比（質量％）で、精製水で造粒・練合し、湿粉を得た。なお、レベチラセタム、賦形剤及びその他添加剤の使用量は総量約７０ｇとした。

得られた湿粉を２２Ｍで整粒し、流動層造粒機にて乾燥した。乾燥後、３０Ｍ篩で整粒し、整粒末（錠剤用顆粒）を得た。

（評価方法）
ドライシロップ製剤と同様の方法で、実施例７の錠剤用顆粒について加湿後の凝集性を確認した。結果を、下記表８に示す。なお、ドライシロップ（ＤＳ）製剤の場合と比較するために、実施例３および４の結果も並べて示す。

表８に示される通り、錠剤用顆粒においても１２Ｍ篩残存率が０％であった。よって、賦形剤の量に対して、原薬（レベチラセタム）を多く含む錠剤用の顆粒であっても、ドライシロップ（顆粒）と同様に、凝集し難いことが認められた。

（上記顆粒を使用した錠剤の製造例）
上記顆粒１００質量部をステアリン酸マグネシウム０．３７質量部と混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠１００質量部を、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を含むコーティング液でコーティングし、乾燥して、フィルムコーティング錠を得た。

以上より、本発明のレベチラセタム含有医薬組成物では、その剤型がドライシロップ製剤であっても、錠剤であっても、凝集性が改善されることが確認できた。

Claims (5)

1. レベチラセタムと少なくとも１種の賦形剤とを含み、
   前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であり、
   前記レベチラセタムの粒子径（Ｄ_５０）が１００～３００μｍであり、
   前記賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）が１０～９０μｍであり、
   前記賦形剤が、マンニトール、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つである、医薬組成物。
2. 前記賦形剤がマンニトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）が１０～７５μｍである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 剤型が錠剤またはドライシロップである、請求項１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
5. 粒子径（Ｄ_５０）が１００～３００μｍであるレベチラセタムを少なくとも１種の、粒子径（Ｄ_５０）が１０～９０μｍである賦形剤と共に造粒する造粒工程を含む医薬組成物の製造方法であって、
   前記造粒工程において、前記少なくとも１種の賦形剤の粒子径（Ｄ_５０）に対する粒子径（Ｄ_５０）の比率が２．０以上であるレベチラセタムを使用し、
   前記賦形剤が、マンニトール、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つである、医薬組成物の製造方法。