BG107064A - Фармацевтични форmи - Google Patents

Фармацевтични форmи Download PDF

Info

Publication number
BG107064A
BG107064A BG107064A BG10706402A BG107064A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A BG 10706402 A BG10706402 A BG 10706402A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical formulations
formulations according
sucrose
release
fatty acid
Prior art date
Application number
BG107064A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Michael Pieroth
Gerhard Zessin
Karl-Friedrich Landgraf
Original Assignee
Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26004678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107064(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2000110509 external-priority patent/DE10010509A1/de
Application filed by Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of BG107064A publication Critical patent/BG107064A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до орални, фармацевтични форми с вариращо регулируемо освобождаване, които освен едно или повече активни вещества съдържат един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо освобождаването средство. Новите форми са от бързо до забавено освобождаващи лекарствени форми. Изобретението се отнася и до метод за получаването им чрез гранулиране, чрез топене или пелетиране чрез топене.

Description

Настоящото изобретение се отнася за нови, орални, фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаване на активното вещество под формата на гранулати, пелети, таблетки, филм-таблетки, микротаблетки, дражета, капсули или терапевтични системи, както и метод за тяхното получаване посредством гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
При приложението на лекарствените средства значителна роля играе намалената честота на приемане, в идеалния случай - еднократно приемане дневно.
По-често се приема по една таблетка сутрин и вечер в сравнение с повече таблетки разпределени за целия ден. Това повишено съгласие на пациента се отразява положително върху лечебния процес. Освен това, често съпровождащата подобра поносимост при намалена честота на приемане на активното вещество е от полза за пациента. Поносимостта зависи от необходимото по-дълго запазване на ефективна концентрация на плазмата и често от по-равномерните нива на плазмата, като така до голяма степен се избягват непоносимите върхови стойности.
В изключителни случаи вследствие на кинетичните или динамичните свойства на едно активно вещество, като например дълъг период на полуразпад на елиминирането, може да се реализира еднократно приемане. Обаче, в повечето случаи ефикасни плазмени нива за период от 12 до 24 часа са възможни едва при прилагане на галенично технологични мерки като например забавено освобождаване на активното вещество от съответната формулировка.
Предшестващо състояние на техниката
По този въпрос в литературата има цяла поредица от принципни решения, които в зависимост от химическите и физическите свойства на активното вещество показват предимства, съответно недостатъци (обзорна статия: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (9), 1037 - 1070, 1998).
Състоянието на техниката е посочено също например в един от новите учебници по фармацевтична технология (Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag, 1993, S 293 ff.). Съгласно него действието на лекарствените средства може да се удължи чрез следните мерки:
Модифициране на молекулата като образуване на естер или сол, промени на модификацията на активното вещество, големината на частиците, избор на съответни помощни вещества и методи. Като примери кратко са представени отделни възможности:
Матрични лекарствени средства със забавено действие
Те се характеризират с неразтворим, евентуално порьозен скелет от несмилаеми мазнини, восъци, полимери или също неорганични образуватели на матрици. В този скелет се включва активното вещество. Освобождаването на активното вещество става чрез дифузия, ерозия или разграждане на матрицата.
Хидроколоидни лекарствени средства със забавено действие
В случая активното вещество се включва в хидроколоидната матрица, която се състои например от целулозни производни. След приемането чрез храносмилателните течности се образува гел, през който активното вещество дифундира по-бързо или по-бавно в зависимост от повърхността и вискозитета на гела. Обвити (контролирани от мембрана) лекарствени средства със забавено действие
Частиците на активното вещество или лекарствените форми са обвити с покритие, което създава бариера. Дифузията през бариерата определя колко бързо се осъществява освобождаването на активното вещество. За повишаване скоростта на дифузията могат да се добавят омекотители или порообразуватели.
Влияние на специфичната повърхност
Обикновено при трудно разтворими във вода активни вещества има ясна зависимост между скорост на разтварянето и специфична повърхност. Чрез кристализация на активното вещество, чрез пресяване или смилане може да се постигне определеноразпределение на частиците по големина и с това определена специфична повърхност. Колкото частиците са поголеми, толкова по-малка е специфичната повърхност и толкова по-бавно е освобождаването на активното вещество. Смесени Форми от дифузия, ерозия, процеси на разтваряне
По-нататък са известни лекарствени форми, чието забавено освобождаване на активното вещество се базира на комбинация от дифузия, ерозия и процеси на разтваряне.
Един особено интересен и с оглед на освобождаването на активното вещество приложим в много вариации метод представлява гранулирането чрез топене. Под гранулиране чрез топене или термопластично гранулиране се разбира процес, при който образуването на гранулата се извършва чрез използването на ниско топяща се съставна част, както и под влиянието на термична енергия (Luedemann, J., APV-Kurs 231 от 17-18.06.1996).
В този случай се различават два подтипа.
При подтипа влажно гранулиране температурата на процеса е по-висока от точката на топене на свързващата съставна част. По време на гранулирането тя е под формата на течна или полутвърда съставна част. Вместо сушене при гранулирането чрез топене имаме охлаждане.
При подтип синтеровачно гранулиране температурата на процеса не достига точката на топене на свързващата съставна част. В случая се извършва само локално топене на повърхността на частиците, така че повърхностите дифундират една в друга (Voigt, R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, S. 159, 1984).
Нискотопящата се съставна част може да бъде ефективна съставна част или помощно вещество. По правило точките на топене на субстанциите по съображения за стабилност са над 35 °C. Най-често се използват вещества с точка на топене в областта 50-90 °C.
Известни като топими субстанции активни вещества са фенилсалицилат, ибупрофен, α-липонова киселина и мепробамат.
Като топими помощни вещества се използват разтворими във вода, набъбващи и липофилни субстанции. Хидрофилни са например макрогол, поливидон и производни на полиметакриловата киселина.
Въглеводороди (парафини), восъци, мазнини и мастни киселини са примери за използвани липофилни помощни вещества.
(Flanders, Р., Dyer, G.A., Jordan, D., Drug Dev. Ind. Pharm.
(7), 1001-1022, 1987; Schaefer, T., Holm, P., Kristensen, H.G., Drug Dev. Ind. Pharm 16, 1249-1277, 1990; McTaggart, C.M. et al. Int. J. Pharm. 19, 139-148, 1984; Kinget, R., Kernel, R., Acta Pharm. Techno/. 31, 57, 1985).
Гранулирането чрез топене се извършва по правило в гранулатори с кипящ слой, центробежни гранулатори с кипящ слой или бързодвижещи се интензивни смесители. Особено използването на последните има методично-технически преимущества, защото може да отпадне скъпото първично въздушно обработване. При това, в сравнение с конвенционалните методи на гранулиране с органични разтворители отпадат разходите за защита на околната среда и за регенериране на разтворителя. Също се избягва наличие на остатъци от разтворителя в продукта. В сравнение с водното гранулиране отпадат енергоемки процеси на сушене. При това се предпочита използването на така наречените системи всичко смесено.
Принципно процесът на гранулиране чрез топене може да се представи както следва: смесване добавяне на свързващо в-во (твърдо агрегатно състояние) смесване загряване г
загряване добавяне на свързващо в-во (твърдо агрегатно състояние) гранулиране
Φ охлаждане в дадени случаи класифициране по размер гранулиране охлаждане в дадени случаи класифициране по размер
Добавянето на топ и мото свързващо вещество може да става в твърдо или течно, т.е. стопено състояние.
w При твърда добавка топимото вещество се стопява по време на процеса, затова този метод се нарича също метод на стапяне.
При последния метод или предварително се подават твърдите съставни части, към които се прибавя течното свързващо вещество, или в съответствие с така наречения метод на сливането предварително се подава течното свързващо вещество и твърдите вещества се добавят при разбъркване. При това загряването се извършва преди прибавянето на свързващото вещество.
С Подаването на енергия при интензивни смесители може да става по различни начини:
- механична енергия чрез смесителни уреди и раздробители
- контактна топлина посредством кожух
- лъчева енергия чрез IR или микровълни
- вкарване на топъл въздух в мястото на продукта
От патентната литература са известни също множество методи за получаване на такива формулировки.
Формулировки с контролирано освобождаване, които могат да се получат по пътя на гранулиране чрез топене, са описани например в DE 24 26 812, ЕР 351 580, ЕР 654 263, ЕР 672 416, ЕР 729 751 и WO 93/18753.
WO 93/18753 описва процес, при който към получените пелети в по-късен момент на получаването се прибавят неразтворими във вода, хидрофобни, восъкоподобни субстанции при температура, при която тези субстанции се стопяват и водят до обвиване на пелетите. Този процес се нарича hot melt coating.
При предпоставката за термостабилност на всички участващи в процеса изходни вещества при съществуващите w условия на процеса гранулирането чрез топене е интересна алтернатива на други методи на гранулиране като например гранулиране с органични разтворители или гранулиране с вода.
Пелетирането чрез топене представлява при това специална форма на провеждане на процеса, при която се получават гранулатни частици до голяма степен с еднородна големина и закръглена форма.
Въпреки броят на известните топими помощни вещества са описани само няколко с градирана HLB-стойност (стойност w на хидрофилно-хидрофобния баланс), които са особено подходящи за процеса на гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Представители на малкото помощни вещества с градирана HLB-стойност са хидрирани хранителни мазнини, които се продават под търговското обозначение Gelucire, или естери на сорбитоловата мастна киселина, които са известни например като Span. Те също не покриват широкия HLBдиапазон от 1 до 16.
С класическите топими помощни вещества по правило контролирането на освобождаването може да се извърши само посредством средството за забавяне съответно неговото количество. Често едно свързващо вещество може да се обработи само в комбинация с друго топимо свързващо вещество като полиетиленгликол, тъй като само неговият капацитет за образуване на гранулати не е достатъчен. Тези свързващи вещества изискват освен това добавка от смазващо вещество и средство, спомагащо отделянето от формата. Някои от тях имат восъкоподобна консистенция.
При известните методи на гранулиране чрез топене често получените и втвърдени гранулати трябва да се подлагат на скъпоструващо отсяване за наситняване.
При принципа на забавяне (ретардиране) чрез обвивка (coating) поради отчасти трошливи, но също и относително тънки филмови обвивки често при пресоването се наблюдава разрушаване на филмовите обвивки, даже когато се противодейства с относително голяма външна фаза. При разрушаване на филмовата обвивка се повишава освобождаването на активното вещество на таблетките. Това означава, че освобождаването на активното вещество на таблетките най-често е зависимо от силата на пресоване. Често при този метод освобождаването на активното вещество се регулира посредством впръсканото количество.
В зависимост от образуването на филма и порьозността му по време на съхранение може да се стигне до изменения при освобождаването на активното вещество, например поради последвало втвърдяване.
Техническа същност на изобретението
Затова една задача на настоящото изобретение се състои в изготвяне на орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването, т.е. от бързо до забавено освобождаване. При модифицираните или с забавено освобождаване лекарствени форми трябва да се получат както неразпадащи се лекарствени форми (така наречените single units), така и с предпочитание бързо разпадащи се и модифицирани или със забавено освобождаване от гранулатите лекарствени форми (така наречените multiple units).
Друга задача на настоящото изобретение се състои в създаване на метод за получаване на такива забавени формулировки, по-специално, чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Съгласно настоящото изобретение се изготвят нови, орални, фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение, които освен едно или повече активни вещества съдържат един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо
С освобождаването средство.
Новите фармацевтични формулировки могат да бъдат от бързо освобождаващи до забавено освобождаващи лекарствени форми.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да се приемат под формата на гранулати, пелети, таблетки, филм-таблетки, микротаблетки, дражета, капсули както и като терапевтични системи.
Изненадващо се оказа, че естерите на захарозата с мастни киселини са в състояние да контролират освобождаването на активното вещество по желания начин и освен това да подобрят технологичните свойства при получаването на формулировките съгласно изобретението чрез гранулиране или пелетиране чрез топене.
Освен това, естерите на захарозата с мастни киселини са подходящи за гранулиране на активното вещество без добавка на други помощни вещества. Така става възможно намаляване на брутната маса в сравнение с други методи, в които трябва да се използват няколко топими забавящи, съответно, свързващи вещества.
Естерите на захарозата с мастни киселини, особено стеарати с ниска HLB-стойност, могат едновременно да се използват като смазващо средство и средство спомагащо отделянето от формата.
Естерите на захарозата с мастни киселини са нейонни тензиди, които се състоят от моно-, ди-, три- и полиестери на захарозата като хидрофилна съставна част и от наситени или ненаситени мастни киселини като липофилна съставна част. Чрез промяна в степента на естерифициране и вида на мастните киселини могат да се получат естери на захарозата с Q мастни киселини с различни НLB-стойности, които имат влияние върху биофармацевтичните свойства, по-специално върху освобождаването на активното вещество, стабилността на получената фармацевтична формулировка, както и върху технологичното поведение.
Те са нетоксични, биологично разградими, без вкус и мириз, както и стабилни за съхранение.
Естерите на захарозата с мастни киселини, имащи точка на топене > 30 °C, са в твърдо агрегатно състояние при стайна температура и имат HLB-стойност от 1 - 16.
Естерите на захарозата с мастни киселини са и търговски продукти, например под имената шугарестер или сукрозеестер от фирмите Митсубиши (марково име Ryoto), Гатефосе или Систерна или други.
Естерите на захарозата с мастни киселини са известни в литературата, така например, те се използват съгласно US 4 844 067 за подобряване повърхността на копринени влакна, както и съгласно WO 93/17667 се използват като подобрители на вкуса във фармацевтични формулировки.
Тяхното основно приложение е в областта на хранителната индустрия. Така например, естери на захарозата с мастни киселини се използват за подобряване на сместа за дъвчене, за предпазване от разпадане на смеси и денатуриране на готови напитки, при рафиниране на захар, при кондензирано мляко и сметани на растителна основа за кафе.
Естери на захарозата с мастни киселини се използват например при получаването на продукти от пшеничено брашно като стабилизатори, за подобряване на текстурата, за избягване на запичане и полепване. Използват се при млечни продукти за стабилизиране на емулсии и предотвратяване на разграждането на протеини. Естерите на захарозата с мастни киселини подобряват кристализационната способност и са ефективни емулгатори и понижават вискозитета при получаването на мазнини и масла.
В US 3 896 238, US 4 150 114 и US 4 046 886 е показано приложението на естери на захарозата с мастни киселини в комбинация с алкилсулфоксид или фосфороксиди във фармацевтични състави за подобряване на проникването на активната субстанция през кожата.
Като специални естери на захарозата с мастни киселини се посочват например захарозен монооктанат, монолаурат, монопалмитат, моностеарат, както също и дву- и триестери на тези съединения.
В JP 81 75 437 е посочено приложението на естери на захарозата с мастни киселини с HLB-стойност от 1 до 5 като основа за супозитории.
В WO 88/06880 се претендира за използването на естери на захарозата с мастни киселини за топични приложения, при което се използват естери на моно- и диалкилзахароза с HLBw стойност от 8 до 16 за подобряване на проникването през кожата.
С предпочитание се използват захарозен кокоат, рицинолеат, лаурат и стеарат.
Естери на захарозата с мастни киселини се използват особено в козметичните продукти (FR 2 421 605, JP 81 24 034, JP 81 55 306).
В DE 40 03 844 са описани фармацевтични състави, които освен активното вещество циклоспорин съдържат захариден моноестер на мастна киселина и разредител или пълнител. Тези състави дават възможност за намаляване на нивото на дозиране на циклоспорина, необходимо за постигане на ефективна терапия и водят до намаляване на нежеланите странични ефекти. Като захариден моноестер на мастни киселини са особено подходящи: дизахарид моноестер на Сб-14-мастна киселина и тризахарид моноестер на C8-i8мастна киселина.
В WO 93/00093 се претендира за нова формулировка със сабавено освобождаване за дилтиазем под формата на сфероиди, която се състои от активно вещество, омокрящо средство (wetting agent) и полимерна обвивка за контролиране на освобождаването. Като омокрящ агент се използва естер на захарозата с мастна киселина. Същинското забавяне става посредством полимер. При това активното вещество се обработва с омокрящия агент чрез екструзия или чрез гранулиране с органични разтворители. Обвиването на екструдатите става с обичайни полимери. Като омокрящо средство се посочват например и естери на захарозата или ксилозата с С12-С20-мастни киселини.
В DE 198 40 152 се претендира формулировка със w забавено освобождаване, която съдържа калциев валпроат, най-малко един акрилов полимер и най-малко един захарен естер, при което чрез използвания акрилов полимер се постига желаното забавяне. Показано е, че използването само на захарния естер не води до забележимо забавящо освобождаване.
Годността на естери на захарозата с мастни киселини във фармацевтичните формулировки съгласно изобретението като единствено контролиращо забавеното освобождаване средство бе особено изненадваща, тъй като тези естери на захарозата с С мастни киселини са отдавна известни и с тях могат да се приготвят по прост начин орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването.
Използваните съгласно изобретението естери на захарозата с мастни киселини са естери на захарозата с наситени или ненаситени мастни киселини или техни смеси. Особено подходящи са С12-С22-мастни киселини.
С предпочитание се използват захарозни стеарати, палмитати, лаурати, бехенати и олеати с HLB-стойност от 1-16.
Точката на топене или интервалът на топене на използваните съгласно изобретението естери на захарозата с мастни киселини е между 30-200 °C.
С предпочитание се използват естери на захарозата с мастни киселини с точка на топене или област на топене от 40 до 150 °C.
Едно съществено предимство на настоящото изобретение се състои в това, че желаното поведение на освобождаването при новите фармацевтични формулировки може да се контролира чрез типа и частта (количеството) на използвания w или използваните естери на захарозата с мастни киселини, съответно чрез параметрите на метода на получаване.
Естери на захарозата с мастни киселини с ниска HLBстойност с предпочитание се използват за постигане на забавено освобождаване.
Естери на захарозата с мастни киселини с висока HLBстойност са подходящи за бързо или модифицирано поведение на освобождаването.
Естерите на захарозата с мастни киселини във фармацевтичните формулировки съгласно изобретението w могат да се включат от 1 до 95 тегл. % спрямо гранулиращата част (вътрешна фаза) в рецептурата. С предпочитание се използва между 5 и 50 тегл. %. Освен естери на захарозата с мастни киселини във вътрешната фаза може да има само активно вещество или смеси на активното вещество с едно или повече фармацевтично приложими помощни вещества.
Друга форма на изпълнение на изобретението се състои в това, че гранулати или пелети, които или съдържат в гранулата естери на захарозата с мастни киселини или не съдържат естери на захарозата с мастни киселини, могат да са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
Съдържанието на естери на захарозата с мастни киселини в обвивката е 1-60 тегл. %, за предпочитане 3-20 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
Естерите на захарозата с мастни киселини могат да се използват сами или в дадени случаи също в комбинация с други топими помощни вещества. Добавката на едно или повече помощни вещества като омекотители улеснява процеса. Посредством включването на така наречени w порообразуватели, които са помощни вещества с определени свойства като например специфична разтворимост или способност на набъбване, по време на процеса на гранулиране чрез топене, съответно на пелетиране чрез топене, е възможна друга модификация на освобождаването на активното вещество.
Оралните фармацевтични формулировки съгласно изобретението могат да съдържат като активни вещества както добре разтворими във вода така и практически неразтворими във вода съединения.
w Подходящи са активни вещества от следните примерни групи, при което изброяването не е изчерпващо:
Аналептици/антихипоксемични (като кофеин), аналгетици/антиревматични (като диклофенак, морфин, трамадол, тилидин, флупиртин), антиалергични (като азеластин, псевдоефедрин), антиаритмични (като хинидин, дизопирамид, дилтиазем, верапамил), срещу деменция (ноотропика) (като пирацетам, ницерголин, ксантиноникотинат, пентифилин, винкамин), противодиабетни (като глибенкламид), против повръщане/против световъртеж (като бетахистиндимезилат, дименхидринат), антиепилептични (като карбамазепин, валпроинова киселина, калциев валпроатдихидрат, ретигабин), антихипертонични (като талинолол, фозиноприл, доксацозин, метопролол, нифедипин), антихипотонични (като норфенефрин-HCI, дихидроерготаминмезилат), бронхолитични/антиастматични (като салбутамол, тербуталинсулфат, теофилин), диуретици (като фуросемид, пиретанид), подобряващи кръвообращението (като буфломедил, нафтидрофурил, пентоксифилин), разширяващи коронарните съдове (като глицеролтринитрат, w изосорбидмононитрат, изосорбиддинитрат, молсидомин), понижаващи кръвните липиди (като безафибрат, фенофибрат, ксантинол), антимигренозни (като суматриптан), мускулни релаксанти, срещу Паркинсон и други средства срещу екстрапирамидални смущения (като леводопа/бензерацид, леводопа/карбидопа), психофармаци (като амитриптилин-НС1, венлафаксин-НС1, тиоридазин-HCI, литиев карбонат, литиев ацетат); тиоктова киселина или R-тиоктова киселина и нейните соли като декслипотам.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението С съдържат с предпочитание флупиртин, трамадол, нифедипин, карбамазепин, калциев валпроат или ретигабин.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да се получат съгласно настоящото изобретение чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Например, в бързооборотен смесител се загрява при разбъркване сместа от активното вещество и един или повече естери на захарозата с мастни киселини, в дадени случаи с останалите помощни вещества. Загряването може да стане или посредством загреваем кожух, с микровълни, лъчева енергия или чрез енергетичната загуба на бъркачката.
Гранулирането започва когато температурата на топене на съответния използван естер на захарозата с мастна киселина в сместа бъде достигната или неговата повърхност бъде омекотена или стопена. Поради започващата агломерация и свързаното с нея повишение на триенето нараства разходваната мощност на мотора на бъркачката.
Прекъсването на гранулирането става по правило когато разходната мощност започне да нараства експоненциално.
w След това топлият гранулат или се изважда от смесителя и охлажда на тънки слоеве при стайна температура или с подходящо охлаждане (например охлаждащ кожух) се охлажда в смесителя евентуално при разбъркване.
Съгласно изобретението съществува също възможността за добавяне на естерите на захарозата с мастни киселини в стопено състояние.
Изненадващо е, че при това се достига много тясно разпределение по големина на гранулата. Частичките гранулат или пелети имат в съответствие с протичането на процеса ς,, почти кръгла и гладка повърхност.
Възможно е също използването на други нагревателни апарати като гранулатор с кипящ слой, роторен генератор.
Така получените гранулати могат в дадени случаи да се пресеят през сито, евентуално да се смесят с помощни вещества на външната фаза и например да се пресоват на таблетки или да се насипят в капсули. Като помощни вещества на външната фаза могат да се използват фармацевтично общоприети разпадащи се помощни вещества, пълнители, средства за отделяне от формата или други подобни. По правило използването на средства за отделяне от формата при прилагане на захарозни стеарати с ниска HLB-стойност отпада, защото самите захарозни стеарати с ниска HLB-стойност са също добри средства за отделяне от формата.
В зависимост от фармацевтично-технологичната цел могат да се получат например бързо освобождаващи или модифицирани за бавно освобождаване формулировки (multiple units или single unit).
По-нататък изненадващо бе установено, че естерите на захарозата с мастни киселини са подходящи като помощни w вещества за hot melt coating.
За целта към вече получен и втвърден гранулат се добавя още веднъж дадено количество естер на захарозата с мастна киселина от същия или различен тип и сместа още веднъж се загрява над точката на топене, съответно температурата на омеква не, на добавения естер на захарозата с мастна киселина. При това се извършва обвиване на стопилката от естер на захарозата с мастна киселина върху гранулата.
Обвиването може да стане също в присъствие на
V омекотител.
По описания начин могат да се обвият гранулати, несъдържащи естер на захарозата с мастна киселина или чисти активни вещества.
Предимствата на този метод се състоят в това, че от една страна чрез обвиването се постига достатъчно контролиране на освобождаването, по-специално забавяне даже с малки количества естери на захарозата с мастни киселини. От друга страна повърхността на така получените гранулати или пелети се заглажда.
Друго преимущество се състои в това, че с този метод по прост начин се получават устойчиви на стомашния сок обвивки. Така благодарение на практическата неразтворимост на естерите на захарозата с мастни киселини във водна и кисела среда силно се забавя освобождаването на активното вещество в киселата рН-област.
При това особена форма на hot melt coating представлява powder coating. В случая към наличните изходни вещества от една страна се добавя добре сипливия естер на захарозата с мастна киселина с помощта на подходящо подаване на праха като powder feeder, от друга страна се добавя омекотител като триетилцитрат.
Този метод се отличава с голяма икономия на разходи и време, тъй като в сравнение с конвенционалния воден coatingметод не е необходим процес на изсушаване.
Така получените фармацевтични формулировки са особено подходящи за чувствителни към вода активни вещества като натриевия валпроат.
Примери за изпълнение на изобретението
С Следващите примери трябва да онагледят предмета на изобретението без да го ограничават.
Пример 1:
Трамадолхидрохлорид с 50% захарозен стеарат, имащ
Н LB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Т рамадолхидрохлорид 400 g
Захарозен стеарат S-170 400 g
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 55 °C
Изходните вещества се загряват при разбъркване в интензивен смесител тип GP1 на фирма Aeromatic-Fielder при съответна температура на кожуха. При достигане на определена температура на продукта започва процеса на гранулиране. След започване на нарастване на разходната мощност на мотора и внезапно повишаване на температурата на продукта гранулирането се прекъсва и продуктът се изважда върху сито с големина на дупките 1.4 мм и се охлажда при стайна температура.
-Изчисление: освобождаване на активното вещество
Време в мин. 30 60 120 180 240 360 480
Освобождение в % в 0.1 N HCI 74.03 89.40 95.75 95.57 97.61 98.58 97.87
В буфер pH 6.8 78.99 89.29 93.99 93.37 94.26 96.5 96.88
Освобождаване на активното вещество - виж приложение 1
Пример 2:
Флупиртинмалеат с 30% захарозен стеарат с HLBстойност 1
-Рецептура:
Субстанция Изходно количество
Флупиртинмалеат 240.0 g
Захарозен стеарат S-170 102.9 g
-Параметри:
Изходно количество 342.9 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 61.2 °C
Получаването става съгласно пример 1.
Пример 3:
Нифедипин с 30% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Нифедипин 560 g
Захарозен стеарат S-170 240 g
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 58 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в часове 1 2 4 6 8 24
Освобождаване в % в пречистена вода/1.25% SDS 2.14 3.76 5.84 8.42 10.72 25.91
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 2
Пример 4:
Нифедипин с 30% захарозен палмитат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Нифедипин 560 g
Захарозен палмитат Р-170 240 g
Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 52 °C
-Получаването става съгласно пример 1
-Изчисление: осво бождаване на активно е (ещество
Време в часове 1 2 4 6 8 24
Освобождаване в % в пречистена вода/1.25% SDS 4.08 7.32 11.5 16.65 21.71 49.04
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 3
Пример 5:
Таблетки от гранулат на нифедипин с 30% захарозен стеарат НLB-стойност 5 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Нифедипин 560 g
Захарозен стеарат S-570 240 g
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура 70 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 6 мм, средно изпъкнали таблетки с брутна маса от 71.4 mg.
-Изчисление: освобождаване от активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240
Освобождаване в % в пречистена вода/ 1.25% SDS 19.85 42.44 78.30 96.61 102.88
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 4.
Пример 6:
Таблетки от гранулат на нифедипин с 50% захарозен стеарат с НLB-стойност 9 и 2.5% захарозен стеарат с HLBстойност 1
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Нифедипин 400 g
Захарозен стеарат S-970 380 g
Захарозен стеарат S-170 20 g
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 65 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 6 мм, средно изпъкнали таблетки с брутна маса от 100 mg.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240
Освобождаване в % в пречистена вода/ 2.5% SDS 20.10 40.37 73.26 94.14 102.93
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 5
Пример 7:
Карбамазепин с 10% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Карбамазепин 720 g
Захарозен стеарат S-170 80 g
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 55 °C
-Получаването става съгласно пример 1. -Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в мин. 30 60 120 180 240 360 480
Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок 10.68 20.06 38.08 51.45 62.47 73.89 81.58
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 6
Пример 8:
Карбамазепин с 30% захарозен стеарат HLB-стойност 9 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Карбамазепин 560 g
Захарозен стеарат S-970 240 g
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 68 °C
-Получаването става съгласно пример 1. -Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в мин. 30 60 120 180 240 360 480
Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок 26.09 42.27 62.65 80.58 87.38 96.56 100.84
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 7
Пример 9:
Карбамазепин с 50% захарозен бехенат с Н LB-стойност 3 и 2.5% триетилцитрат ш»»·
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Карбамазепин 400 g
Захарозен бехенат В-370 380 g
Триетилцитрат 20 g
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 50 °C
Изходните вещества карбамазепин и триетилцитрат се смесват в интензивен смесител от тип GP1 на фирма AeromaticFielder. След 1 мин. се добавя захарозен бехенат В-370 и сместа се загрява при разбъркване при температура на кожуха от 50 °C. След достигане на определена температура на продукта, при която се наблюдава нарастване на мощността, гранулатът се подава върху сито с големина на дупките 1.4 мм и се охлажда при стайна температура.
Пример 10:
Таблетки от гранулат на карбамазепин с 30% захарозен стеарат с НLB-стойност 9
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Карбамазепин 560 g
Захарозен стеарат S-970 240 g
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 68 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът без допълнителни добавки се пресова в таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 13 мм, плоски таблетки с брутна маса от 571 mg и якост на натиск 25 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в мин. 30 60 120 180 240 360 480
Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок 5.36 8.04 13.78 17.89 21.01 27.31 32.08
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 8
Пример 11:
Карбамазепин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 2 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Карбамазепин 640 g
Захарозен стеарат S-970 160-9
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 54 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
Пример 12:
Калциев валпроатдихидрат с 35% кисел калциев фосфат и 30% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Калциев валпроатдихидрат 280 g
Кисел калциев фосфат 280 g
Захарозен стеарат S-170 l2405
-Параметри:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 53 °C
-Получаването става съгласно пример 1, при което активното вещество калциев валпроатдихидрат и киселия калциев фосфат се слагат предварително.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 60 240 480
Освобождаване в % в pH 3.0 64.89 75.63 85.02
Освобождаване в % в pH 6.8 36.85 61.26 71.60
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 9
Пример 13:
Таблетки от гранулат на калциев валпроатдихидрат и 30% захарозен стеарат с Н LB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Калциев валпроатдихидрат 560 g
Захарозен стеарат S-170 Жд
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 55 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова правоъгълно, дължина 23 мм, ширина 9 мм, до правоъгълни таблетки с брутна маса от 951 mg и якост на натиск 65 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 60 240 480
Освобождаване в % в pH 3.0 4.96 9.14 13.66
Освобождаване в % в pH 6.8 92.93 98.57 99.43
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 10
Пример 14:
Таблетки от гранулат на калциев валпроатдихидрат и
30% захарозен стеарат с HLB-стойност 9
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Калциев валпроатдихидрат 560 g
Захарозен стеарат S-970 240^
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 800 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 65 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство правоъгълно, дължина 23 мм, ширина 9 мм, до правоъгълни таблетки с брутна маса 951 mg и якост на натиск 50 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 60 240 480
Освобождаване в % в pH 3.0 16.89 ! 56.55 87.96
Освобождаване в % в pH 6.8 1.75 2.77 4.34
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 11а -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на калциев валпроат в pH 3.0 - виж приложение lib
-Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на калциев валпроат в pH 6.8 - виж приложение lie
Пример 15:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат НLB-стойност 1 -Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 800 g
Захарозен стеарат S-170 2Ж9
-Параметри:
Изходно количество 1000 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 52 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240 360 480
Освобождаване в % в 0.1N HCI 37.23 56.71 75.81
В буфер pH 6.8/1% тексапон 5.71 8.77 13.82 15.79 23.60 27.99 35.62
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 12
Пример 16:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 2 Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 400 g
Захарозен стеарат S-270 lOOg
-Параметри:
Изходно количество 500 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 55 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 15 30 60 120 240 360 480
Освобождаване в % в 0.1 N HCI 42.28 62.58 83.53 100.97
Освобождаване в % в буфер pH 7.5 11.82 20.77 34.41 61.63 66.37
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 13
Пример 17:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 и
10% захарозен стеарат с HLB-стойност 9
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 210 g
Захарозен стеарат S-170 60 g
Захарозен стеарат S-970 30 g
-Параметри:
Изходно количество 300 g
Обороти на бъркачката 500 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 65 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 15 30 60 120 180 ί 240 360 480
Освобождаване в % в 0.1 N HCI 71.49 85.13 97.93 102.82
Освобождаване в % в буфер 6.8 31.02 36.93 51.97 61.25 Ϊ 70.63 j 79.01 78.77
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 14а -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на ретигабин в 0.1 N HCI - виж приложение 14Ь -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на ретигабин в буфер pH 6.8 - виж приложение 14с
Пример 18:
Таблетки от гранулат с ретигабин, 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 и 10% кроскармелоза-натрий
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 800 g
Захарозен стеарат S-170 200 g
-Параметри на гранулирането:
Изходно количество 1000 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 52 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Субстанция Изходна проба
Забавен ретигабин-гранулат 270 g
Кроскармелоза-натрий 30 g
Сместа за таблетиране се пресова до таблетки в пресовъчно устройство с кръгла форма, диаметър 9 мм, фаза 45°, радиус на изпъкналостта R13.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 15 30 60 120 180 240 360 480
Освобождаване в % в 0.1 N HCI 40.76 81.59 96.13 100.76
Освобождаване в % в буфер 6.8 22.20 29.80 38.95 46.49 53.58 60.85 64.69
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 15
Пример 19:
Ретигабин с 7% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 372 g
Захарозен стеарат S-170 28 g
-Параметри:
Изходно количество 400 g
Обороти на бъркачката 1300 U/min
Температура на кожуха 50 °C
В интензивен смесител тип GP1 на фирмата AeromaticFielder изходните вещества се загряват при разбъркване в специален резервоар, снабден с PTFE-Inliner, при температура на кожуха 50 °C. След повторно повишаване на разходната мощност пелетите се изваждат и се охлаждат на тънки слоеве при стайна температура.
-Изчисление: освобождаване на активно ве щество
Време в минути 30 60 120 180 240 360 480
Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон 16.62 29.85 50.39 67.14 69.35 83.20 90.96
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 16
Пример 20:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 11
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 320 g
Захарозен стеарат S-170 80 g
-Параметри:
Изходно количество 400 g
Обороти на бъркачката 1300-1100 U/min
Температура на кожуха 50 °C
-Получаването става съгласно пример 19
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240
Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон 49.91 79.95 100.81 106.03 104.36
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 17
Пример 21:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 16
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 320 g
Захарозен стеарат S-1670 80g
-Параметри:
Изходно количество 400 g
Обороти на бъркачката 1300-1100 U/min
Температура на кожуха 50-55 °C
-Получаването става съгласно пример 19.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240
Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон 41.77 68.71 92.32 99.95 101.47
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 18
Пример 22:
Ретигабин с 16% захарозен стеарат с HLB-стойност 15
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 336 g
Захарозен стеарат S-1570 64 g
-Параметри:
Изходно количество 400 g
Обороти на бъркачката 1300 U/min
Температура на кожуха 50-60 °C
-Получаването става съгласно пример 19
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 30 60 120 180 240
Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон 64.67 89.83 99.98 101.78 100.99
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 19
Пример 23:
Таблетки ретигабин -Рецептура на гранулата
Субстанция Изходна проба
Ретигабин 332 g
Захарозен стеарат S-1570 68j
-Параметри:
Изходно количество 400 g
Обороти на бъркачката 1300 U/min
Температура на кожуха 50-60 °C
-Получаване съгласно пример19 -Рецептура на покритието:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин-гранулат с 17% захарозен стеарат с HLB 15 1000 g
Евдрагит L30 D-55 400 g (съответства на 120 g суха субстанция лак)
Талк 60 g
Триетилцитрат Jig
Гранулати от 5 изходни смеси се смесват и в роторен генератор се впръсква при 50 °C и 300 U/min суспенсия от евдрагит L30 D-55, талк и триетилцитрат в 536 g пречистена вода. След това продуктът се изсушава до температура от 33 °C. Така обвитият гранулат се хомогенизира с 30 тегл. % микрокристална целулоза и 5 тегл. % натриева кроскармелоза 10 мин. в смесител Turbula.
Сместа за таблетиране се пресова до правоъгълни таблетки, 17 х 8 мм, изпъкнали, със средна якост на натиск 87 N.
Време в минути 15 30 60 120 180 240
Освобождаване в % в 0.1 N HCI 50.3 68.8 83 88.3
В буфер pH 7.5/1.7 % тексапон 16.1 30.4 55.7 83.4 95.2 99.2
-Освобождаване на активно вещество в 0.1 N HCI - виж приложение 20а
-Освобождаване на активно вещество в буфер pH 7.5/1.7% тексапон - виж приложение 20Ь
Пример 24:
Hot melt coating на ретигабин гранулат с 10% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура на обвит гранулат:
Субстанция Изходна проба
Ретигабин-гранулат (90 тегл. % ретигабин и 10 тегл. % захарозен стеарат S-170 500 g
Захарозен стеарат S-170 55.6 g
-Параметри:
Изходно количество 556.6 g
Обороти на бъркачката 700 U/min
Температура на кожуха 52 °C
В интензивен смесител тип GP1 на фирма AeromaticFielder се загрява ретигабин гранулат при температура на кожуха от 52 °C при разбъркване. При температура на продукта 30 °C се добавя захарозен стеарат S-170 и се гранулира още 7 мин. при включен раздробител (3000 U/min). Обвитият гранулат се изважда и пресява през сито с големина на дупките 1.4 мм.
-Резултати: разпределение на частиците по големина
Клас на частиците [цм] Количество [%]
> 1000 3.4
>800 4.0
> 500 34.4
>315 40.9
> 160 14.0
> 50 3.4
<50 0
Време в минути 15 30 60 120 180 240 360 480
Освобождаване в % в 0.1 N HCI 23.8 43.6 71.4 94.4
В буфер pH 7.5/2.5% тексапон 7.2 13.2 19.8 25.4 31 40.2 47.4
-Освобождаване на активно вещество в 0.1 N HCI - виж приложение 21а
-Освобождаване на активно вещество в буфер pH 7.5/2.5% тексапон - виж приложение 21Ь
Пример 25:
Декслипотам (трометамолова сол на И+-тиоктова киселина) с 22.7% захарозен стеарат HLB-стойност 15
-Рецептура:
Субстанция Изходна проба
Декслипотам 255J
Захарозен стеарат S-170 Lzig
-Параметри:
Изходно количество 330 g
Обороти на бъркачката 500 U/min
Обороти на раздробителя 3000 U/min
Температура на кожуха 55.0-80.0 °C
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
Време в минути 15 30 45
Освобождаване в % в буфер pH 4.5 93 95 101

Claims (33)

  1. Патентни претенции
    1. Орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването, характеризиращи се с това, че освен едно или повече активни вещества съдържат и един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо освобождаването средство.
  2. 2. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, w характеризиращи се с това, че освобождаването на лекарствените средства варира от бързо до забавено.
  3. 3. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че поведението на освобождаването се контролира от типа и количеството на един или повече естери на захарозата с мастни киселини и от параметрите на метода на получаване.
  4. 4. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че лекарствените средства са тип single unit, както и multiple units.
    С
  5. 5. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 4 с форми за приемане гранулати, пелети, таблетки, филмтаблетки, микротаблетки, дражета, капсули или специални терапевтични системи.
  6. 6. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че едно или повече активни вещества са поставени в матрица от естери на захарозата с мастни киселини и/или са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
  7. 7. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че гранулати и пелети съдържащи активно вещество или смеси от активно вещество и естери на захарозата с мастни киселини могат да бъдат допълнително обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
  8. 8. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че гранулати и пелети несъдържащи естери на захарозата с мастни киселини са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
  9. 9. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1,
    X* характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини представляват моно-, ди-, три- или полиестери на захарозата със средно- до дълговерижни наситени и/или ненаситени мастни киселини.
  10. 10. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че като естери на захарозата с мастни киселини се използват с предпочитание естери на захарозата с СХ-Сгг-мастни киселини.
  11. 11. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 9, характеризиращи се с това, че Н LB-стой ността на използваните естери на захарозата с мастни киселини е от
    1 до 16.
  12. 12. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 9, характеризиращи се с това, че точката на топене или интервалът на топене на използваните естери на захарозата с мастни киселини е в температурния диапазон от 30 до 200 °C.
  13. 13. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че точката на топене или интервалът на топене на използваните естери на захарозата с мастни киселини е с предпочитание в температурния диапазон от 40 до 150 °C.
  14. 14. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в гранулата в количество от 1 до 95 тегл. %.
  15. 15. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в гранулата с предпочитание в количество от 5 до 50 тегл. %.
  16. 16. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 8, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в обвивката в количество от 1 60 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
  17. 17. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 16, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в обвивката с предпочитание в количество от 3 - 20 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
  18. 18. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че освен естери на захарозата с мастни киселини могат да се съдържат допълнително помощни вещества.
  19. 19. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 18, характеризиращи се с това, че като помощни вещества се използват пълнители, топими свързващи вещества, подпомагащи разпадането помощни вещества, регулиращи течливостта средства, средства за отделяне от формата, филмообразуващи и/или други обикновено използвани помощни вещества.
  20. 20. Фармацевтични формулировки съгласно претенция
    18, характеризиращи се с това, че чрез включването на порообразуватели по време на процеса на гранулиране, съответно пелетиране, е възможно по-нататъшно модифициране на освобождаването на активно вещество.
  21. 21. Фармацевтични формулировки съгласно претенция
    1, характеризиращи се с това, че като активни вещества могат да се използват добре разтворими във вода до практически неразтворими във вода активни вещества.
  22. 22. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1
    V и 21, характеризиращи се с това, че могат да се използват активни вещества от примерните области: аналептици/антихипоксемични, аналгетици/антиревматични, антиалергични, антиаритмични, срещу деменция, противодиабетни, против повръщане/против световъртеж, антиепилептични, антихипертонични, антихипотонични, бронхолитични, антиастматични, диуретици, стимулиращи кръвообращението, хипнотични/седативни, стимулиращи коронарните съдове, понижаващи липидите, срещу мигрена, мускулни релаксанти, срещу Паркинсон и психотропни.
  23. 23. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 21, характеризиращи се с това, че съдържат активни вещества като кофеин, диклофенак, морфин, трамадол, тилидин, флупиртин, азеластин, псевдоефедрин, хинидин, дизопирамид, дилтиазем, верапамил, пирацетам, ницерголин, ксантиноникотинат, пентифилин, винкамин, глибенкламид, бетахистиндимезилат, дименхидринат, карбамазепин, валпроинова киселина, калциев валпроатдихидрат, ретигабин, талинолол, фозиноприл, доксазосин, метопролол, нифедипин, норфенефрин-HCI, дихидроерготаминмезилат, салбутамол, тербуталинсулфат, теофилин, фуросемид, пиретанид, буфломедил, нафтидрофурил, пентоксифилин, глицеролтринитрат, изосорбидмононитрат, изосорбиддинитрот, молсидомин, безафибрат, фенофибрат, ксантинол, суматриптан, леводопа, бензерацид, карбидопа, амитриптилин-HCI, венлафаксин-НС1, тиоридазин-HCI, литиев карбонат, литиев ацетат, тиоктова киселина или R-тиоктова киселина и техните соли като декслипотам.
  24. 24. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 21, характеризиращи се с това, че съдържат с предпочитание
    V флупиртин, трамадол, нифедипин, карбамазепин, калциев валпроат или ретигабин.
  25. 25. Фармацевтични формулировки съгласно претенция
    24, характеризиращи се с това, че освен активното вещество ретигабин в гранулата се съдържат 1-95 тегл. % естери на захарозата с мастни киселини.
  26. 26. Фармацевтични формулировки съгласно претенция
    25, характеризиращи се с това, че освен активното вещество ретигабин в гранулата се съдържат с предпочитание 5-50 тегл. % естери на захарозата с мастни киселини.
    С
  27. 27. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
  28. 28. Метод на получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че в подходящо устройство при разбъркване или в кипящ слой изходните вещества се загряват до температура, при която един или повече използвани естери на захарозата с мастни киселини омекват, повърхностно се стопяват или напълно се стопяват и след образуване на гранулат се охлаждат.
  29. 29. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че в подходящо устройство към затопленото прахообразно активно вещество се добавят един или повече стопени естери на захарозата с мастни киселини.
  30. 30. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 28 или 29, характеризиращ се с това, че като подходящо устройство може да се използва с предпочитание бързодействащ смесител, устройство с кипящ слой или роторен гранулатор.
  31. 31. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, 7 или 8 чрез обвиване на гранулатите или пелетите, за предпочитане по метода hot melt coating или по метода powder coating.
  32. 32. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че при hot melt coating и при powder coating се работи или само с един или повече естери на захарозата с мастни киселини или в комбинация с омекотители.
  33. 33. Метод за получаване на фармацевтични формулирания съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че като омекотители могат да се използват триетилцитрат, ацетилтриетилцитрат, триацетин или дибутилзебакат.
BG107064A 2000-03-08 2002-09-05 Фармацевтични форmи BG107064A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000110509 DE10010509A1 (de) 2000-03-08 2000-03-08 Pharmazeutische Formulierungen
US18796200P 2000-03-09 2000-03-09
PCT/EP2001/002500 WO2001066081A2 (de) 2000-03-08 2001-03-06 Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107064A true BG107064A (bg) 2003-04-30

Family

ID=26004678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107064A BG107064A (bg) 2000-03-08 2002-09-05 Фармацевтични форmи

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1267828B1 (bg)
JP (1) JP2003528829A (bg)
KR (1) KR20020083171A (bg)
CN (1) CN1212831C (bg)
AT (1) ATE334659T1 (bg)
AU (1) AU2001250365A1 (bg)
BG (1) BG107064A (bg)
BR (1) BR0109036A (bg)
CA (1) CA2339913C (bg)
CZ (1) CZ20023009A3 (bg)
DE (1) DE50110617D1 (bg)
EA (1) EA200200951A1 (bg)
EE (1) EE200200504A (bg)
GE (1) GEP20053455B (bg)
HK (1) HK1054697A1 (bg)
HR (1) HRP20020804B1 (bg)
HU (1) HUP0204513A3 (bg)
IS (1) IS6511A (bg)
NO (1) NO20024237D0 (bg)
NZ (1) NZ521215A (bg)
PL (1) PL202935B1 (bg)
SK (1) SK13252002A3 (bg)
WO (1) WO2001066081A2 (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209475A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-16 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
EP1585501A4 (en) * 2003-01-23 2007-04-25 Amorepacific Corp PREPARATIONS OF DELAYED RELEASE AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
DE10341264A1 (de) 2003-09-04 2005-03-24 Grünenthal GmbH Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform
EP1737454A4 (en) * 2004-04-22 2007-08-08 Mor Research Applic Ltd METHOD OF MANAGING FOOD RECOVERY
EA201170230A1 (ru) * 2008-07-18 2011-08-30 Вэлиант Фармасьютикалс Интернешнл Препарат с модифицированной кинетикой высвобождения и способы его использования
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
DE102009013612A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin
DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
BR112012018173A2 (pt) * 2010-01-20 2017-08-29 Valeant Pharmaceuticals Int "formulação de liberação modificada e método de uso"
EP2729176A1 (en) 2011-07-05 2014-05-14 Contera Pharma APS The use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
EP3001811B1 (en) * 2013-10-29 2016-12-21 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing delta 9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment
US11331268B2 (en) * 2016-11-18 2022-05-17 The University Of Western Australia Taste masking product
CN107441055A (zh) * 2017-08-03 2017-12-08 山东则正医药技术有限公司 一种控释药物的制备方法
CN108853044B (zh) * 2018-07-06 2020-11-06 郑州明泽医药科技有限公司 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
CN109679147B (zh) * 2018-12-28 2021-05-11 广西科技师范学院 植物微细纤维蔗糖脂肪酸酯富集物及制备方法
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
WO2021145625A1 (ko) * 2020-01-13 2021-07-22 한국유나이티드제약 주식회사 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
CN111513192A (zh) * 2020-05-19 2020-08-11 北京中联华康科技有限公司 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用
CN114983964B (zh) * 2022-06-24 2024-05-03 广东恒健制药有限公司 一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63101320A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd バルプロ酸カルシウム製剤
JPH07267850A (ja) * 1994-03-28 1995-10-17 Eisai Co Ltd 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法
JP4078567B2 (ja) * 1997-04-25 2008-04-23 東和薬品株式会社 徐放性マイクロカプセル及びその製法
JP4299384B2 (ja) * 1997-07-15 2009-07-22 富山化学工業株式会社 溶出遅延防止細粒剤
EP2198858B1 (en) * 1998-03-26 2011-06-29 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparation of a macrolide compound like tacrolimus
DE19840152A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19916383A1 (de) * 1999-03-31 2000-10-05 Schering Ag Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff

Also Published As

Publication number Publication date
IS6511A (is) 2002-08-20
CZ20023009A3 (cs) 2003-06-18
NO20024237L (no) 2002-09-05
EP1267828A2 (de) 2003-01-02
DE50110617D1 (de) 2006-09-14
CN1418091A (zh) 2003-05-14
HRP20020804A2 (en) 2004-12-31
KR20020083171A (ko) 2002-11-01
JP2003528829A (ja) 2003-09-30
CN1212831C (zh) 2005-08-03
HUP0204513A3 (en) 2004-06-28
GEP20053455B (en) 2005-02-25
NO20024237D0 (no) 2002-09-05
PL202935B1 (pl) 2009-08-31
WO2001066081A2 (de) 2001-09-13
CA2339913C (en) 2009-02-24
PL362547A1 (en) 2004-11-02
HUP0204513A2 (en) 2003-05-28
BR0109036A (pt) 2003-03-18
CA2339913A1 (en) 2001-09-08
ATE334659T1 (de) 2006-08-15
EP1267828B1 (de) 2006-08-02
SK13252002A3 (sk) 2003-07-01
AU2001250365A1 (en) 2001-09-17
HRP20020804B1 (en) 2008-06-30
HK1054697A1 (en) 2003-12-12
WO2001066081A3 (de) 2002-03-14
EA200200951A1 (ru) 2003-02-27
EE200200504A (et) 2004-02-16
NZ521215A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060029670A1 (en) Pharmaceutical Formulations and Method for Making
BG107064A (bg) Фармацевтични форmи
US5807583A (en) Process for the preparation of sustained release pellets
ES2223089T3 (es) Procedimiento para la produccion de formas farmaceuticas de preparacion solidas o semisolidas, multifasicas.
JP2003528829A6 (ja) 薬剤学的製剤
TW200529803A (en) Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates
PT1741426E (pt) Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida
US20030203026A1 (en) Therapeutic agents
JPH04217913A (ja) 被覆製剤およびその製造法
EP1691786A1 (en) Multiparticulate compositions with improved stability
US7951403B2 (en) Method of making pharmaceutical multiparticulates
JP2004532270A (ja) 顆粒組成物および顆粒外組成物を含むｎｓａｉｄ製剤
AU2002302786A1 (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
EP2376061A1 (en) Aqueous coacervate composition comprising poorly water-soluble biologically-active agents
ZA200207050B (en) Pharmaceutical preparations.
MXPA06006032A (es) Metodo para preparar multiparticulas farmaceuticas
EA006846B1 (ru) Болеутоляющая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением опиоида
MXPA06006034A (en) Multiparticulate compositions with improved stability