SK13252002A3 - Farmaceutické prípravky - Google Patents

Farmaceutické prípravky Download PDF

Info

Publication number
SK13252002A3
SK13252002A3 SK1325-2002A SK13252002A SK13252002A3 SK 13252002 A3 SK13252002 A3 SK 13252002A3 SK 13252002 A SK13252002 A SK 13252002A SK 13252002 A3 SK13252002 A3 SK 13252002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fatty acid
pharmaceutical preparations
acid esters
preparations according
sucrose
Prior art date
Application number
SK1325-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Michael Pieroth
Gerhard Zessin
Karl-Friedrich Landgraf
Original Assignee
Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26004678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK13252002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2000110509 external-priority patent/DE10010509A1/de
Application filed by Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK13252002A3 publication Critical patent/SK13252002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

FARMACEUTICKÉ PRÍPRAVKY
Oblasť techniky
I ' ,
Predložený vynález sa týka nových orálnych farmaceutických prípravkov s variabilné nastaviteľným uvoľňovaním účinnej látky vo forme granulátov, peliet, tabliet, poťahovaných tabliet, mikrotabliet, dražé, kapsúl alebo liečebných systémov, ako i spôsobov ich výroby granuláciou z taveniny alebo peletovaním z taveniny.
Doterajší stav techniky
Pri užívaní liečivých prostriedkov má významnú úlohu obmedzená početnosť užívania, v ideálnom prípade denné jednorazové užitie.
Jedna tableta ráno alebo večer sa užije pravidelnejšie ako viacero tabliet rozvrhnutých na deň. Táto zvýšená pacientova kompliancia sa pozitívne prejaví na liečebnom procese. Navyše pacientovi prospieva, so zníženou početnosťou užívania spojená, lepšia znášanlivosť účinnej látky. Konečne súvisí s následne žiaducim dlhším udržaním účinných koncentrácií v plazme a predovšetkým tiež s rovnomernými koncentráciami v plazme, u ktorých sa ďalekosiahlo odvrátia neznesiteľné najvyššie hodnoty.
Vo výnimočných prípadoch sa dá jediná dávka zistiť už podľa kinetických alebo dynamických vlastností účinnej látky, ako napríklad podľa dlhého polčasu vylúčenia. Vo väčšine prípadov sa to umožní až cez galenicko-technologické prostriedky, ako napríklad cez spomalené uvoľňovanie účinnej látky z podávanej formy, účinná koncentrácia plazmy medzi 12 až 24 hodinami.
V literatúre sa k tomu nachádza celý rad principiálnych riešení, ktoré v závislosti od chemických a fyzikálnych vlastností účinnej látky ukazujú výhody, prípadne nevýhody (článok s prehľadom: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(9), 1037 až 1070 (1998)):
985/B
Doterajší stav techniky je napríklad opísaný tiež v jednej z novších učebníc farmaceutickej technológie (Voigt, R., Pharmazeutische Technológie, Ullstein Mosby Verlag, strana 293 a nasledujúce (1993)). Podľa uvedeného sa môže účinnosť liečivých látok predĺžiť nasledujúcimi prostriedkami: molekulárna variácia ako tvorenie esterov alebo solí, zmeny modifikácií účinných látok, veľkosti častíc, voľba zodpovedajúcich pomocných látok a spôsobov. Ako príklad je nutné krátko uviesť niektoré možnosti.
Matrixové retardované liekové formy
Sú charakterizované nerozpustnou, prípadne poréznou, kostrou z nestráviteľných tukov, voskov, polymérov alebo tiež anorganických formovatelov matrixu. V tejto kostre je zapracovaná účinná látka. K uvoľňovaniu účinnej látky dochádza difúziou, eróziou alebo rozkladom matrixu.
Hydrokoloidné retardované liekové formy
Tu sa liečivá látka zapracuje do hydrokoloidných matrixov, ktoré sa skladajú napríklad z derivátov celulózy. Po užití sa pomocou tráviacich tekutín tvorí gél, cez ktorý účinná látka viac alebo menej rýchlo difunduje v závislosti od povrchu a viskozity gélu.
Poťahované (membránou riadené) retardované liekové formy
Častice účinnej látky alebo liekové formy sa tu potiahnú bariérou. Difúzia cez difúznu bariéru určí, ako rýchlo nasleduje uvoľňovanie účinnej látky. K zvýšeniu rýchlosti difúzie sa môžu pridať zmäkčovadlá alebo látky vytvárajúce Póry.
985/B
Vplyv špecifických povrchov
U zle vo vode rozpustných účinných látok všeobecne existuje zreteľná závislosť medzi rýchlosťou rozpúšťania a špecifickým povrchom. Cielenou kryštalizáciou účinnej látky, preosievaním alebo mletím sa môže nastaviť definované delenie zrniek, a tým určitý špecifický povrch. Čím väčšie sú častice, tým menší je špecifický povrch, a tým pomalšie je uvoľňovanie účinnej látky.
Zmiešané formy z difúzie, erózie a rozpúšťania
Ako ďalšie sú známe liekové formy, ktorých spomalené uvoľňovanie účinných látok spočíva v kombinácii difúzie, erózie a rozpúšťania.
Jeden obzvlášť zaujímavý a s ohľadom na uvoľňovanie účinných látok veľmi variabilné využiteľný spôsob predstavuje granulácia z taveniny. Pod granuláciou z taveniny alebo termoplastickou granuláciou sa chápe proces, pri ktorom sa tvorba granulátu vykonáva použitím pri nízkej teplote roztaviteľných zložiek, ako i pod vplyvom tepelnej energie (Ľudemann, J., APV-Kurs, 231 zo 17. až 18.6.1996).
Tu sa rozlišujú dva podtypy:
Pri podtype vlhkej granulácie je teplota procesu vyššia ako teplota topenia spájajúcej zložky. Ten je k dispozícii pri granulácii ako tekutá alebo polotuhá zložka. Na miesto sušenia vstupuje u granulácie z taveniny ochladenie.
O podtype slinovanej granulácie sa hovorí, keď teplota procesu nedosiahne teplotu topenia spájajúcej zložky. Tu prebieha na povrchu častíc len jedno lokálne tavenie tak, že povrchy navzájom prenikajú (Voight, R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie, Verlag Chemie, strana 159 (1984)).
985/B
U zložiek s nízkou teplotou topenia sa môže jednať o dôležitú zložku alebo o pomocnú látku. Teploty topenia substancií sú zo stabilizačných dôvodov spravidla nad 35 °C. Najčastejšie sa používajú látky s teplotou topenia v rozsahu 50 až 90 °C. Známe účinné látky ako taviteľné substancie sú fenylsalicylát, ibuprofén, kyselina α-lipoová a meprobamat. Ako taviteľné pomocné látky sa nasadzujú vo vode rozpustné, napučateľné a lipofilné látky. Ako hydrofilná sa napríklad menuje makrogol, polyvidón a deriváty kyseliny polymetylakrylovej. Uhľovodíky (parafín), vosky, tuky a mastné kyseliny sú príkladmi lipofilných pomocných látok (Flanders, P., Dyer, G. A., Jordán, D., Drug Dev. Ind. Pharm., 13, 1001 až 1022 (1987); Schaefer, T., Holm, P., Kristensen, H. G., Drug Dev. Ind. Pharm., 16, 1249 až 1277 (1990); McTaggart, C. M. a kol., Int. J. Pharm., 19, 139 až 148 (1984); Kinget, R., Kemel, R., Acta Pharm. Technol., 31, 57 (1985)):
Granulácia tavením sa spravidla vykonáva v granulátoroch s fluidným lôžkom, odstredivých zariadeniach s fluidným lôžkom alebo rýchlo bežiacich intenzívnych miešačkách. Obzvlášť použitie posledných z nich má technické výhody pre spôsob, môže tu odpadnúť nákladná úprava vzduchu. Oproti konvenčným granulačným metódam s organickými rozpúšťadlami pritom odpadajú výdavky za ochranu životného prostredia a spätné získavanie rozpúšťadla. Tiež zvyšky rozpúšťadla v produkte odpadajú. Oproti vodnej granulácii odpadajú energeticky náročné procesy sušenia. Pritom sa uprednostňuje použitie tzv. systému jedného hrnca.
Všeobecne sa môže proces rozpustenia granuláciou znázorniť nasledovne:
985/B
Miešanie
Pridanie spojivového prostriedku (stav tuhej agregácie) <=
Zahriatie <=
Granulácia <=
Ochladenie <=
Prípadne triedenie
Miešanie <=
Zahriatie <=
Pridanie spojivového prostriedku (stav kvapalného agregátu) <=
Granulácia <=
Ochladenie
Prípadne triedenie
Pridanie taviteľného spojivového prostriedku sa môže vykonať v tuhom alebo kvapalnom stave, to znamená v roztavenom stave.
Pri pridaní v tuhom stave sa taviteľná látka roztaví v priebehu spôsobu, preto sa tento spôsob nazýva tiež spôsob tavenia.
Pri poslednom spôsobe sa buď predložia tuhé zložky, ku ktorým sa pridá kvapalný spojivový prostriedok alebo tak, ako to zodpovedá tzv. fúznemu spôsobu, predloží sa kvapalný spojivový prostriedok a tuhá látka sa primieša. Pritom nasleduje zahriatie pred pridaním spojivového prostriedku.
Prívod energie môže pri intenzívnom miešaní nasledovať rôznymi cestami:
- mechanická energia cez miešacie náradie a sekáčik
- kontaktné teplo cez plášť
- žiariaca energia cez infračervené žiarenie alebo mikrovlny a
- privedenie teplého vzduchu do lôžka s produktom.
Tiež z patentovej literatúry je známy veľký počet spôsobov vytvorenia takýchto prípravkov. Prípravky s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa môžu vyrobiť
985/B spôsobom granulácie z taveniny, sú opísané napríklad v DE 24 26 812, EP 351 580, EP 654 263, EP 672 416, EP 729 751 a vo WO 93/18753. WO 93/18753 opisuje spôsob, pri ktorom sa k vytvoreným peletám v neskoršom okamihu výroby pri jednej teplote pridajú vo vode rozpustné, hydrofóbne, vosku podobné látky, pri ktorej sa tieto látky roztavia a vedú k potiahnutiu peliet. Tento spôsob sa anglicky nazýva „hot melt coating,,.
Za predpokladu tepelnej stability všetkých v spôsobe zúčastnených východiskových látok pod prevládajúcimi podmienkami spôsobu je granulácia z taveniny zaujímavou alternatívou k iným spôsobom granulácie, ako napríklad granulovanie s organickými rozpúšťadlami alebo granulovanie s vodou.
Peletovanie z taveniny tu predstavuje zvláštnu formu vyhotovenia spôsobu, pri ktorom častice granulátu sa vyhotovia v ďalekosiahlej jednotnej veľkosti a zaoblenom tvare.
Napriek veľkému počtu známych roztaviteľných pomocných látok sú opísané len niektoré pomocné látky s odstupňovanými hodnotami HLB (hodnota hydrofilno-lipofilnej rovnováhy), ktoré sa obzvlášť hodia pre spôsob granulácie z taveniny a pre spôsob peletovania z taveniny.
Zástupcovia týchto niekoľkých málo pomocných látok s odstupňovanými hodnotami HLB sú hydrogenované jedlé tuky, ktoré sú vedené pod obchodným označením Gelucire, alebo estery mastných kyselín so sorbitolom, ktoré sú známe ako napríklad Span. Ani ony však nepokrývajú širokú škálu HLB od 1 do 16.
S klasickými taviteľnými pomocnými látkami sa môže spravidla odskúšať odstupňovanie uvoľňovania len ohľadom voľby spomaľovacieho prostriedku, resp. ohľadom jeho množstva. Častejšie sa spojivový prostriedok nechá spracovať len v kombinácii s iným taviteľným spojivovým prostriedkom ako je polyetylénglykol, pretože jeho kapacita k tvoreniu granúl samostatne nestačí. Tieto spojivové prostriedky k tomu vyžadujú prídavok klzného prostriedku brániaceho prilepeniu k forme. Niektoré majú voskovitú konzistenciu. U známych spôsobov granulácie z taveniny sa často musia vzniknuté a
985/B
Ί stuhnuté granuly podrobiť nákladnému preosiatiu a rozdrveniu.
Pri princípe spomalenia prostredníctvom potiahnutia (coating) sa na základe čiastočnej krehkosti, ale tiež relatívnej tenkosti filmového obalu pri stlačení často pozoruje zničenie filmového obalu, pokiaľ sa tomu nezamedzí relatívne vysokou vonkajšou fázou. Pri zničení filmového obalu sa zvýši uvoľňovanie účinnej látky z tabliet. To znamená, že uvoľňovanie účinnej látky z týchto tabliet je najviac závislé od tlakovej sily. Často sa pri tomto spôsobe nastaví množstvo uvoľňovanej účinnej látky cez množstvo nastriekané pri výrobe.
V závislosti od utvorenia filmu a porozity môže v priebehu skladovania dôjsť k zmenám v uvoľňovaní účinnej látky, napríklad v dôsledku následného stvrdnutia.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu preto je pripraviť orálne farmaceutické prípravky s variabilné nastaviteľným spôsobom uvoľňovania, to znamená od rýchleho k pomalému uvoľňovaniu. U modifikovane alebo spomalene sa uvoľňujúcich liekových foriem má byť možné vyrobiť tiež nerozpadajúce sa liekové formy (anglicky tzv. „single units,,), prednostne alebo rýchle sa rozpadajúce a modifikované alebo spomalene sa uvoľňujúce liekové formy z granulátov (anglicky tzv. „multiple units,,).
Ďalšou úlohou predloženého vynálezu je pripraviť spôsoby výroby takých prípravkov so spomaleným uvoľňovaním, predovšetkým granuláciou z taveniny alebo peletovaním z taveniny.
Podľa predloženého vynálezu sa pripravia nové orálne farmaceutické prípravky s variabilné nastaviteľným spôsobom uvoľňovania, ktoré obsahujú okrem jednej alebo viacerých účinných látok jeden alebo viacero esterov mastných kyselín so sacharózou ako výhradný prostriedok riadiaci uvoľňovanie. U nových farmaceutických prípravkov ide o rýchle sa uvoľňujúce až spomalene sa uvoľňujúce liekové formy.
985/B
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať vo forme granulátov, peliet, tabliet, poťahovaných tabliet, mikrotabliet, dražé, kapsúl, rovnako ako liečebné systémy.
Prekvapujúce sú estery mastných kyselín so sacharózou v situácii, kedy riadia uvoľňovanie účinnej látky žiaducim spôsobom, a tým zlepšia technologické vlastnosti pri výrobe, podľa vynálezu vyrábaných prípravkov pomocou granulácie z taveniny alebo peletovania z taveniny.
Estery mastných kyselín so sacharózou sú okrem iného vhodné tiež na granuláciu účinnej látky tiež bez pridania inej pomocnej látky. Tým je možná redukcia celkovej hmoty v porovnaní s inými spôsobmi, u ktorých sa musí zapojiť viacero taviteľných spomaľovacích prostriedkov, prípadne spojivových prostriedkov. Estery mastných kyselín so sacharózou, obzvlášť stearát s nízkou hodnotou HLB, sa môžu súčasne využiť ako klzný prostriedok a prostriedok brániaci prilepeniu k forme.
Estery mastných kyselín so sacharózou sú neiónové povrchovo aktívne látky, ktoré sa skladajú z mono-, di-, tri- a polyesterov sacharózy ako hydrofilných zložiek a z nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín ako lipofilné zložky. Zmenou stupňa esteňfikácie a druhu mastných kyselín sa estery mastných kyselín so sacharózou nechajú vyrobiť s rôznymi hodnotami HLB, ktoré majú vplyv na biofarmaceutické vlastnosti, predovšetkým na uvoľňovanie účinnej látky, na stabilitu vyrobených farmaceutických prípravkov, ako i na technologické spôsoby. Sú netoxické, biologicky odbúrateľné, stabilné chuťovo a čuchovo, ako i pri skladovaní. Estery mastných kyselín so sacharózou s teplotou topenia od viac ako 30 °C sú pri teplote miestnosti v pevnom agregačnom stave a majú hodnotu HLB od 1 do 16.
Estery mastných kyselín so sacharózou sa predávajú tiež napríklad pod označením Sugarester alebo Sucroseester, okrem iného od firiem Mitsubishi (ochranná známka Ryoto), Gattefosse alebo Sisterna, alebo inými.
985/B
Estery mastných kyselín so sacharózou sú v literatúre známe, tak sa podľa US patentu č. 4 844 067 nasadzujú k vylepšeniu povrchu hodvábnych nití, ako i vo WO 93/17667 ako vylepšujúca zložka chuti vo farmaceutických prípravkoch.
Ich hlavné využitie je v oblasti potravinárskeho priemyslu. Tak sa estery mastných kyselín so sacharózou používajú napríklad na zlepšenie zmesi žuvačkovej hmoty, proti vymiešaniu a denaturácii hotových nápojov, pri rafinácii cukru, v kondenzovanom mlieku a pri bielení kávy.
Pri výrobe produktov zo pšeničnej múky sa estery mastných kyselín so sacharózou využívajú napríklad ako stabilizátory, na zlepšenie štruktúry, pri zabránení pripečenia a prilepenia sa. U mliečnych produktov na stabilizáciu emulzií a na zabránenie odbúrania proteínov. Estery mastných kyselín so sacharózou zlepšujú spôsob kryštalizácie, sú účinné emulgátory a znižujú viskozitu pri výrobe tukov a olejov.
V US patentoch č. 3 896 238, 4 150 114 a 4 046 886 sa použitím esterov mastných kyselín so sacharózou v kombinácii s alkylsulfoxidom alebo s oxidmi fosforu vo farmaceutických prostriedkoch preukázalo zlepšenie penetrácie aktívnej substancie cez kožu. Ako špeciálne estery mastných kyselín so sacharózou sa napríklad nazývajú sacharózamonooktanát, -monolaurát, -monopalmitát, -monostearát, ako i di- a triestery týchto zlúčenín. V JP 81 75 437 sa ukázalo použitie esterov mastných kyselín so sacharózou s hodnotou HLB od 1 do 5 ako základ pre čapíky.
Vo WO 88/06880 sa nárokuje použitie esterov mastných kyselín so sacharózou v typickej aplikácii, čím sa zmesi mono- a dialkylesterov sacharózy s hodnotou HLB od 8 do 16 nasadia na zlepšenie penetrácie cez kožu.
Prednostne sa používa kokoát sacharózy, ricínoleát sacharózy, laurát sacharózy a stearát sacharózy.
Estery mastných kyselín so sacharózou sa používajú tiež predovšetkým v kozmetických produktoch (FR 2 421 605, JP 81 24 034, JP 81 55 306).
985/B
V DE 40 03 844 sa opisujú farmaceutické prostriedky, ktoré okrem účinnej látky cyklosporínu obsahujú monoester mastnej kyseliny so sacharózou a riedidlo alebo nosič. Tieto prostriedky umožňujú zníženie potrebnej dávkovej hladiny cyklosporínu za získania účinnej terapie a vedú tak k zníženiu nežiaducich vedľajších účinkov. Ako monoester mastnej kyseliny so sacharózou sú tu obzvlášť vhodné: monoester mastnej kyseliny s dvoma molekulami sacharózy so 6 až 14 atómami uhlíka v časti mastnej kyseliny a monoester mastnej kyseliny s troma molekulami sacharózy s 8 až 18 atómami uhlíka v časti mastnej kyseliny.
Vo WO 93/00093 sa nárokuje nový spomaľovací prípravok pre diltiazem vo forme guličiek, ktorý sa skladá z účinnej látky, zvlhčovadla (anglicky „wetting agent,,) a polymerizačného plášťa na riadenie uvoľňovania. Ako zvlhčovadlo sa použijú estery mastných kyselín so sacharózou. Vlastné spomalenie nastáva pomocou polyméru. Pritom sa spracuje zvlhčovadlo s účinnou látkou prostredníctvom pretlačenia alebo prostredníctvom granulácie s organickým rozpúšťadlom. Potiahnutie extrudátu nastáva s bežnými polymérmi. Ako zvlhčovadlo sa uvádza napríklad tiež ester mastnej kyseliny so sacharózou s 12 až 20 atómami uhlíka v časti mastnej kyseliny alebo xylóza.
V DE 198 40 152 sa využije spomaľovací prostriedok, ktorý obsahuje valproát vápnika, prinajmenšom jeden akrylový polymér a prinajmenšom jeden ester cukru, pričom pomocou použitého akrylového polyméru sa dosiahne žiaduce spomalenie. Ukázalo sa, že samotný ester cukru nespôsobuje žiadne spomalenie hodné zmienky.
Vhodnosť esterov mastných kyselín so sacharózou v súlade s farmaceutickými prípravkami podľa tohto vynálezu, ako výhradných uvoľňovanie riadiacich prostriedkov bola tak prekvapujúca, vzhľadom na to, že estery mastných kyselín so sacharózou sú po prvé, známe už dlhšiu dobu a po ďalšie, sa s nimi dajú jednoduchým spôsobom vyrobiť orálne farmaceutické prípravky s variabilné nastaviteľným spôsobom uvoľňovania.
985/B
V súlade s týmto vynálezom sú používanými estermi mastných kyselín so sacharózou estery sacharózy s nasýtenými alebo nenasýtenými mastnými kyselinami alebo ich zmesi. Obzvlášť vhodné sú mastné kyseliny s 12 až 22 atómami uhlíka. Výhodne sa používajú stearát sacharózy, palmitát sacharózy, laurát sacharózy, behenát sacharózy a oleát sacharózy s hodnotou HLB od 1 do 16.
Teplota topenia alebo rozsah teploty topenia používaných esterov mastných kyselín so sacharózou podľa tohto vynálezu je od 30 do 200 °C. Výhodne sa nasadzujú estery mastných kyselín so sacharózou s teplotou topenia alebo rozsahom teplôt topenia od 40 do 150 °C.
Podstatná výhoda predloženého vynálezu je vtom, že sa môže riadiť požadovaný spôsob uvoľňovania nových farmaceutických prípravkov ohľadom typu a podielu nasadeného alebo nasadených esterov mastných kyselín so sacharózou, prípadne ohľadom metódy a parametrov spôsobu výroby výrobného spôsobu.
Estery mastných kyselín so sacharózou s nízkou hodnotou HLB sa výhodne nasadia kvôli predĺženiu spomaleného uvoľňovania. Estery mastných kyselín so sacharózou s vysokou hodnotou HLB sa výhodne hodia pre rýchly alebo modifikovaný spôsob uvoľňovania.
Estery mastných kyselín so sacharózou môžu byť k dispozícii vo farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu s podielom od 1 do 95 % hmotnostných vztiahnuté na granulovaný podiel (vnútorná fáza) v receptúre. Uprednostňuje sa použitie podielu od 5 do 50 % hmotnostných Okrem esterov mastných kyselín so sacharózou môžu byť vo vnútornej fáze účinnej látky k dispozícii samotné alebo zmesi účinnej látky s jednou alebo viacerými farmaceutický bežnými pomocnými látkami.
Ďalšia forma vyhotovenia vynálezu spočíva vtom, že granuláty alebo guľôčky, ktoré buď obsahujú estery mastných kyselín so sacharózou v granuláte alebo neobsahujú žiaden ester mastných kyselín so sacharózou a môžu byť estermi mastných kyselín so sacharózou potiahnuté. Podiel esterov
985/B mastných kyselín so sacharózou v povlaku je 1 až 60 % hmotnostných, výhodne od 3 do 20 % hmotnostných, vztiahnuté na potiahnutú liekovú formu.
Estery mastných kyselín so sacharózou sa môžu použiť samotné alebo prípadne tiež v kombinácii s inými taviteľnými pomocnými látkami. Čiastočne je pre tento spôsob výhodný prídavok jednej alebo niekoľkých pomocných látok ako zmäkčovadiel. Ohľadom zapracovania tzv. látok vytvárajúcich póry, čo sú pomocné látky s určitými vlastnosťami, ako napríklad charakteristická rozpustnosť alebo napúčavosť, v priebehu spôsobu granulácie z taveniny, prípadne peletovanie z taveniny, je možná ďalšia modifikácia uvoľňovania účinnej látky.
Podľa tohto vynálezu môžu orálne farmaceutické prípravky ako účinné látky dobre obsahovať ako vo vode rozpustné, tak vo vode prakticky nerozpustné zlúčeniny.
Účinné látky z nasledujúcich indikačných skupín sú na to vhodné:
analeptiká/antihypoxemiká (ako kofeín), analgetiká/antireumatiká (ako diklofenak, morfín, tramadol, tilidín, flupirtín), antialergiká (ako acelastín, pseudoefedrín), antiarytmiká (ako chinidín, disopyramid, diltiazem, verapamil), antidementíva (ako piracetam, nicergolín, xantinonikotinát, pentifylín, vinkamín), antidiabetiká (ako glibenklamid), antiemetiká/antivertiginóza (ako betahistidíndimesylát, dimenhydrinát), antiepileptiká (ako karbamazepín, kyselina valproová, kalciumvalproátdihydrát, retigabin), antihypertenzíva (ako talinolol, fosinopril, doxazosín, metoprolol, nifedipín), antihypotoniká (ako hydrochlorid norfenefrínu, dihydroergotamínmesilát), broncholytiká/ antiastmatiká (ako salbutamol, terbutalínsulfát, teofilín), diuretiká (ako furosemid, piretanid), prekrvenie podporujúce prostriedky (ako buflomedil, naftidrofuryl, pentoxyfilín), koronárne prostriedky (ako glyceroltrinitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát, molsidomín), hypolipidemiká (ako bezafibrát, fenofibrát, xantinol), prostriedky proti migréne (ako sumatriptan), svalové relaxancie, antiparkinsoniká a iné prostriedky proti extrapyramidálnym poruchám (ako levodopa/benserazid, levodopa/karbidopa), psychofarmaká (ako hydrochlorid amitriptylínu, hydrochlorid venlafaxínu, hydrochlorid
985/B thioridazínu, lítiumkarbonát, lítiumacetát); kyselina thioktová alebo kyselina Rthioktová a jej soli, ako dexlipotam, výpočet tým však nie je obmedzený.
Podľa tohto vynálezu obsahujú orálne farmaceutické prípravky predovšetkým flupirtín, tramadol, nifedipín, karbamazepín, kalciumvalproát alebo retigabin.
Podľa tohto vynálezu sa môžu orálne farmaceutické prípravky vyrobiť podľa predloženého vynálezu granuláciou z taveniny alebo peletovaním z taveniny. Pritom sa napríklad ohreje v rýchlobežnom miešači za miešania zmes účinnej látky a jedného alebo viacerých esterov mastných kyselín so sacharózou, prípadne s inými pomocnými látkami. Ohriatie môže nasledovať buď prostredníctvom ohrievacieho plášťa, mikrovlnami, energiou zo žiarenia, ale tiež prísunom energie z miešača.
Keď sa dosiahne teplota taveniny práve použitých esterov mastných kyselín so sacharózou v zmesi alebo jeho povrch zmäkne alebo sa začne taviť, začne granulácia. Na základe nastavenej aglomerácie a s tým spojeného zvýšenia trenia stúpa prijímanie výkonu z miešacieho motora. Ukončenie granulácie spravidla nasleduje, keď prijímanie výkonu začne exponenciálne stúpať. Potom sa teplý roztavený granulát buď vyberie z miešača a v tenkých vrstvách sa vychladí pri teplote miestnosti alebo sa ochladí vhodným chladiacim zariadením (napríklad chladiaci plášť) v miešači, eventuálne za miešania. Podľa tohto vynálezu existuje tiež možnosť pridania esterov mastných kyselín so sacharózou v roztavenom stave.
Prekvapujúco sa pritom dosiahne veľmi úzke rozdelenie granulátu podľa veľkosti. Granulátové, prípadne peletové častice majú vždy podľa vyhotovenia spôsobu takmer guľaté alebo ploché povrchy.
Rovnako tak je možné použitie iných ohrievacích prístrojov, ako granulátorov s fluidným lôžkom alebo rotorových granulátov.
Takto vytvorené granuláty sa môžu prípadne triediť cez sito, eventuálne pomiešať s pomocnými látkami vonkajšej fázy a napríklad stlačiť do tabliet alebo naplniť do kapsúl. Ako pomocné látky vonkajšej fázy sa môžu použiť
985/B farmaceutický bežné rozvoľňovacie prostriedky, prípadne pomocné prostriedky spôsobujúce rozpadanie, plniace látky, prostriedky brániace prilepeniu k forme alebo podobné prostriedky. Spravidla sa môže rezignovať prostriedkami brániacimi prilepeniu k forme pri použití stearátov sacharózy s nízkou hodnotou HLB, pretože stearáty sacharózy s nízkou hodnotou HLB predstavujú tiež prostriedky brániace prilepeniu.
Vždy podľa farmaceuticko-technologického cieľa sa môžu vyrobiť napríklad prípravky s rýchlym uvoľňovaním alebo prípravky s modifikovaným až pomalým uvoľňovaním (anglicky „multiple units,, alebo „single units,,).
Z ďalšieho sa prekvapujúco zistilo, že estery mastných kyselín so sacharózou sú vhodné ako pomocné látky na pretlačenie taveniny za horúca. K tomu sa k už vyrobenému a ožiarenému roztavenému granulátu ešte raz pridá množstvo esterov mastných kyselín so sacharózou rovnakého alebo odlišného typu a zmes sa ešte raz ohreje nad teplotu topenia, prípadne zmäkčovaciu teplotu pridaných esterov mastných kyselín so sacharózou. Pritom vzniká povlak roztavených esterov mastných kyselín so sacharózou na roztavenom granuláte. Poťahovanie môže tiež nasledovať v prítomnosti zmäkčovadla. Rovnako sa tak môžu granuláty bez esterov mastných kyselín so sacharózou alebo čisté účinné látky potiahnuť v opísanom druhu a spôsobe.
Výhody tohto spôsobu spočívajú v tom, že po prvé, potiahnutím sa dosiahne dostatočné riadenie uvoľňovania, najmä spomalenie, už s malým podielom esterov mastných kyselín so sacharózou. Po ďalšie, povrch takto vyrobeného granulátu alebo guľôčky sa vyhladí.
Ďalšia výhoda spočíva vtom, že týmto spôsobom sú jednoduchým spôsobom vyrobiteľné povlaky rezistentné na žalúdočné šťavy. Tým existuje možnosť silne spomaliť uvoľňovanie účinnej látky v prostredí s hodnotou pH v kyslej oblasti na základe praktickej nerozpustnosti esterov mastných kyselín so sacharózou vo vodných a kyslých prostrediach.
985/B
Práškové poťahovanie (anglicky „powder coating,,) tu predstavuje zvláštnu formu spôsobu potiahnutia taveniny za horúca. Pri ňom sa dávkujú na jednej strane dobre sypké estery mastných kyselín so sacharózou pomocou vhodného prívodu prášku (ako powder feeder), a na druhej strane zmäkčovacie látky ako trietylcitrát k predloženým východiskovým látkam. Tento spôsob sa vyznačuje vysokými nákladovými a časovými úsporami, k tomu nie sú oproti konvenčnému vodnému spôsobu poťahovania potrebné žiadne sušiace spôsoby. Obzvlášť vhodné sú takýmto spôsobom vyrobené farmaceutické prípravky pre účinné látky citlivé na vodu, ako je valproát sodný.
Nasledujúce príklady majú bližšie objasniť predmet vynálezu bez jeho obmedzenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid tramadolu s 50 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra:
Látka Navážka
Hydrochlorid tramadolu 400 g
Stearát sacharózy S-170 400 g
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 55,0 °C
Východiskové látky sa zahrejú v intenzívnom miešači typu GP1 firmy Aeromatic-Fielder pri zodpovedajúcej teplote plášťa za miešania. Pri dosiahnutí stanovenej teploty produktu začína proces granulácie. Po dosiahnutí vzostupu
985/B prijímania výkonu miešacieho motoru a náhlom vzostupe teploty produktu sa granulácia preruší a produkt sa vyberie, preoseje cez sito s veľkosťou ôk 1,4 mm a ochladí pri teplote miestnosti.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 74,03 89,40 95,75 95,57 97,61 98,58 97,87
v pufri pH 6,8 78,99 89,29 93,99 93,37 94,26 96,5 96,88
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 1.
Príklad 2
Maleát flupirtínu s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra:
Látka Navážka
Maleát flupirtínu 240,0 g
Stearát sacharózy S-170 102,9 g
Parametre:
Nálož 342,9 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 61,2 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
985/B
Príklad 3
Nifedipín s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptúra:
Látka Navážka
Nifedipín 560 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 58 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v hod 1 2 4 6 8 24
Uvoľňovanie v % vo vyčistenej vode/1,25 % SDS 2,14 3,76 5,84 8,42 10,72 25,91
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 2.
Príklad 4
Nifedipín s 30 % palmitátu sacharózy s hodnotou HLB 1
985/B
Receptúra:
Látka Navážka
Nifedipín 560 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 52 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v hod 1 2 4 6 8 24
Uvoľňovanie v % vo vyčistenej vode/1,25 % SDS 4,08 7,32 11,5 16,65 21,71 49,04
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 3.
Príklad 5
Tablety z taveniny granulátu z nifedipínu s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 5
Receptúra:
Látka Navážka
Nifedipín 560 g
Stearát sacharózy S-570 240 g
985/B
Parametre pre granuláciu:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 70 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Parametre pre tabletovanie:
Granulát sa v spojení s tabletovacím nástrojom lisuje do tabliet s hrubou hmotnosťou 71,4 mg a priemerom 6 mm, ktoré sú okrúhle a v strednom klenutí.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v % vo vyčistenej vode/1,25 % SDS 19,85 42,44 78,30 96,61 102,88
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 4.
Príklad 6
Tablety z taveniny granulátu z nifedipínu s 50 % stearátu sacharózy s hodnotou
HLB 9 a 2,5 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptúra:
Látka Navážka
Nifedipin 400 g
Stearát sacharózy S-970 380 g
Stearát sacharózy S-170 20 g
985/B
Parametre pre granuláciu:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 65 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Parametre pre tabletovanie:
Granulát sa v spojení s tabletovacím nástrojom lisuje do tabliet s priemerom 6 mm a hrubou hmotnosťou 100 mg, ktoré sú okrúhle a v strednom klenutí.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v % vo vyčistenej vode/2,5 % SDS 20,10 40,37 73,26 94,14 102,93
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 5.
Príklad 7
Karbamazepín s 10 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra:
Látka Navážka
Karbamazepín 720 g
Stearát sacharózy S-170 80 g
985/B
Parametre;
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 55 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v modifikovanej črevnej šťave 10,68 20,06 38,08 51,45 62,47 73,89 81,58
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 6.
Príklad 8
Karbamazepín s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9. Receptúra:
Látka Navážka
Karbamazepín 560 g
Stearát sacharózy S-970 240 g
985/B
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 68 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Cas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v modifikovanej črevnej šťave 26,09 42,27 62,65 80,58 87,38 96,56 100,84
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 7.
Príklad 9
Karbamazepín s 50 % behenátu sacharózy s hodnotou HLB 3 a 2,5 % trietylcitrátu
Receptúra:
Látka Navážka
Karbamazepín 400 g
Behenát sacharózy B-370 380 g
Trietyl-citrát 20 g
985/B
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 50 °C
V intenzívnom miešači typu GP1 firmy Aeromatic-Fielder sa východiskové látky karbamazepín a trietyl-citrát pomiešajú. Po 1 minúte miešania sa pridá behenát sacharózy B-370 a zmes sa za miešania zahreje pri teplote plášťa 50,0 °C. Po dosiahnutí určitej teploty produktu, pri ktorej možno pozorovať nárast výkonu, sa granulát preoseje cez sito s okami s veľkosťou 1,4 mm a ochladí sa na teplotu miestnosti.
Príklad 10
Tablety z taveniny granulátu karbamazepínu s 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9
Receptúra:
Látka Navážka
Karbamazepín 560 g
Stearát sacharózy S-970 240 g
Parametre pre granuláciu:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 68 °C
985/B
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Parametre pre tabletovanie:
Granulát sa bez ďalších prísad s tabletovacím nástrojom lisuje do tabliet s priemerom 13 mm, s hrubou hmotnosťou 571 mg a s pevnosťou v tlaku 25 N, ktoré sú okrúhle.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v modifikovanej črevnej šťave 5,36 8,04 13,78 17,89 21,01 27,31 32,08
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 8.
Príklad 11
Karbamazepín s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 2 Receptúra:
Látka Navážka
Karbamazepín 640 g
Stearát sacharózy S-270 160 g
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 54 °C
985/B
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Príklad 12
Dihydrát valproátu vápenatého s 35 % hydrogénfosforečnanu vápenatého a 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptúra:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 280 g
Hydrogénfosforečnan vápenatý 280 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
Parametre:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 53 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1, pričom sa predloží účinná látka dihydrát valproátu vápenatého a hydrogénfosforečnan vápenatý.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 60 240 480
Uvoľňovanie v % pri pH 3,0 64,89 75,63 85,02
Uvoľňovanie v % pri pH 6,8 36,85 61,26 71,60
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 9.
985/B
Príklad 13
Tablety z taveniny granulátu z dihydrátu valproátu vápenatého a 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1
Receptúra:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 560 g
Stearát sacharózy S-170 240 g
Parametre pre granuláciu:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 55 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Parametre pre tabletovanie:
Granulát sa tabletovacím nástrojom lisuje do pozdĺžnych tabliet s hrubou hmotnosťou 951 mg a pevnosťou v tlaku 65 N, dĺžky 23 mm a šírky 9 mm. Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 60 240 480
Uvoľňovanie v % pri pH 3,0 4,96 9,14 13,66
Uvoľňovanie v % pri pH 6,8 92,93 98,57 99,43
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 10.
985/B
Príklad 14
Tablety z taveniny granulátu z dihydrátu valproátu vápenatého a 30 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9
Receptúra:
Látka Navážka
Dihydrát valproátu vápenatého 560 g
Stearát sacharózy S-970 240 g
Parametre pre granuláciu:
Nálož 800 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 65 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Parametre pre tabletovanie:
Granulát sa tabletovacím nástrojom lisuje do pozdĺžnych tabliet s hrubou hmotnosťou 951 mg, pevnosťou v tlaku 50 N, dĺžky 23 mm a šírky 9 mm.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 60 240 480
Uvoľňovanie v % pri pH 3,0 16,89 56,55 87,96
Uvoľňovanie v % pri pH 6,8 1,75 2,77 4,34
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 11a.
985/B
Porovnanie uvoľňovania účinnej látky z receptúr s valproátom vápenatým v prostredí s hodnotou pH 3,0 pozri obr. 11b.
Porovnanie uvoľňovania účinnej látky z receptúr s valproátom vápenatým v prostredí s hodnotou pH 6,8 pozri obr. 11c.
Príklad 15
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 800 g
Stearát sacharózy S-170 200 g
Parametre:
Nálož 1000 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 52 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 37,23 56,71 75,81
V pufri pH 6,8/1 % Texapon 5,71 8,77 13,82 15,79 23,60 27,99 35,62
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 12.
985/B
Príklad 16
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 2 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 400 g
Stearát sacharózy S-270 100 g
Parametre:
Nálož 500 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 55 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1. Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 15 30 60 120 180 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 42,28 62,58 83,53 100,97
Uvoľňovanie v % v pufri pH 7,5 11,82 20,77 34,41 4,74 61,63 66,37
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 13.
Príklad 17
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 a 10 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 9
985/B
Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 210g
Stearát sacharózy S-170 60 g
Stearát sacharózy S-970 30 g
Parametre:
Nálož 300 g
Počet otáčok miešača za minútu 500
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 65 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1. Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 71,49 85,13 97,93 102,82
Uvoľňovanie v % v pufri pH 6,8 31,02 36,93 51,97 61,25 70,63 79,01 78,77
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 14a.
Porovnanie uvoľňovania účinnej látky z receptúr obsahujúcich retigabin v 0,1 N HCI pozri obr. 14b.
Porovnanie uvoľňovania účinnej látky z receptúr obsahujúcich retigabin v pufri s hodnotou pH 6,8 pozri obr. 14c.
985/B
Príklad 18
Tablety z taveniny granulátu s retigabinom, 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 a 10 % nátriumkroskarmelózy
Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 800 g
Stearát sacharózy S-170 200 g
Parametre pre granuláciu:
Nálož 1000 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 52 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1. Parametre pre tabletovanie:
Látka Navážka
Retigabin retardovaný granulát (pozri vyššie) 270 g
Nátriumkroskarmelóza 30 g
Tabletová zmes sa stlačí s tabletovacím nástrojom do okrúhlych tabliet, priemer 9 mm, skosená hrana 45 stupňov, rádius klenutia R 13.
985/B
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 40,76 81,59 96,13 100,76
V pufri pH 6,8/1 % Texapon 22,20 29,80 38,95 46,49 53,58 60,85 64,69
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 15.
Príklad 19
Retigabin so 7 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 372 g
Stearát sacharózy S-170 28 g
Parametre:
Nálož 400 g
Počet otáčok miešača za minútu 1300
Teplota plášťa 50 °C
V intenzívnom miešači typu GP1 firmy Aeromatic-Fielder sa východiskové látky za miešania ohrejú v špeciálnej nádobe opatrenej zariadením PTFE-Inliner pri teplote plášťa 50,0 °C, Po opätovnom stúpnutí príjmu výkonu sa pelety odoberú a ochladia sa v tenkých vrstvách na teplotu miestnosti.
985/B
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v pufri pH 7,5/2,5 % Texapon 16,62 29,85 50,39 67,14 69,35 83,20 90,96
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 16.
Príklad 20
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 11 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 320 g
Stearát sacharózy S-1170 80 g
Parametre:
Nálož 400 g
Počet otáčok miešača za minútu 1300 až 1100
Teplota plášťa 50 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 19. Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v pufri pH 7,5/2,5 % Texapon 49,91 79,95 100,81 106,03 104,36
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 17.
985/B
Príklad 21
Retigabin s 20 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 16 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 320 g
Stearát sacharózy S-1670 80 g
Parametre:
Nálož 400 g
Počet otáčok miešača za minútu 1300 až 1100
Teplota plášťa 50 až 55 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 19.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v pufri pH 7,5/2,5 % Texapon 41,77 68,71 92,32 99,95 101,47
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 18.
Príklad 22
Retigabin so 16 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15 Receptúra:
Látka Navážka
Retigabin 336 g
Stearát sacharózy S-1570 64 g
985/B
Parametre:
Nálož 400 g
Počet otáčok miešača za minútu 1300
Teplota plášťa 50 až 60 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 19. Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v pufri pH 7,5/2,5 % Texapon 64,67 89,83 99,98 101,78 100,99
Uvoľňovanie účinnej látky pozri obr. 19.
Príklad 23
Retigabin tablety
Receptúra rozpustného granulátu:
Látka Navážka
Retigabin 332 g
Stearát sacharózy S-1570 68 g
Parametre:
Nálož 400 g
Počet otáčok miešača za minútu 1300
Teplota plášťa 50 až 60 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 19.
985/B
Receptúra poťahu:
Látka Navážka
Retigabin tavenina granulátu so 17 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15 1000 g
Eudragit L 30 D-55 400 g (zodpovedá 120 g sušiny laku)
Mastenec 60 g
T rietyl-citrát 12g
Tavenina granulátu z 5 násad sa spojí a v rotačnom granulátore sa pri prívode vzduchu s teplotou 50 °C pri počte otáčok 300 za minútu postrieka suspenziou z Eudragitu L 30 D-55, mastenca a trietyl-citrátu v 536 g vyčistenej vody. Hneď potom sa suší až do teploty produktu 33 °C.
Takto potiahnutý granulát sa homogenizuje s 30 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a 5 % hmotnostných nátriumkroskarmelózy 10 minút v turbule.
Tabletová zmes sa stlačí do tabliet pozdĺžnych, 17x8 mm klenutých s priemernou pevnosťou v tlaku 87 N.
v Cas v min 15 30 60 120 180 240
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCl 50,3 68,8 83,0 88,3
V pufri pH 7,5/1,7 % Texapon 16,1 30,4 55,7 83,4 95,2 99,2
Uvoľňovanie účinnej látky v 0,1 N HCl pozri obr. 20a.
Uvoľňovanie účinnej látky v pufri s hodnotou pH 7,5/1,7 % Texapon pozri obr. 20b.
985/B
Príklad 24
Potiahnutie taveninou za horúca z taveniny granulátu s retigabinom s 10 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 1 Receptúra potiahnutého taveného granulátu:
Látka Navážka
Tavenina granulátu s retigabinom (90 % hmotn. retigabinu a 10 % hmotn. stearátu sacharózy S-170) 500 g
Stearát sacharózy S-170 55,6 g
Parametre:
Nálož 555,6 g
Počet otáčok miešača za minútu 700
Teplota plášťa 52 °C
V intenzívnom miešači typu GP1 firmy Aeromatic-Fielder sa tavenina granulátu s retigabinom za miešania ohreje na teplotu plášťa 52 °C. Pri teplote produktu 30 °C sa pridá stearát sacharózy S-170 a ďalších 7 minút sa granuluje pri zapnutom sekáči (počet otáčok 3000 za minútu). Potiahnutý granulát sa odoberie a preoseje cez sito s okami s veľkosťou 1,4 mm.
985/B
Výsledky rozdelenia zŕn podľa veľkosti
Trieda zŕn (pm) Podiel (%)
>1000 3,4
>800 4,0
> 500 34,4
> 315 40,9
> 160 14,0
>50 3,4
<50 0
Čas v min 15 30 60 120 180 240 360 480
Uvoľňovanie v % v 0,1 N HCI 23,8 43,6 71,4 94,4
V pufri pH 7,5/2,5 % Texapon 7,2 13,2 19,8 25,4 31,0 40,2 47,4
Uvoľňovanie účinnej látky v 0,1 N HCI pozri obr. 21a.
Uvoľňovanie účinnej látky v pufri pH 7,5, 2,5 % Texapon pozri obr. 21b.
Príklad 25
Dexlipotam (trometamolová soľ kyseliny R+ tioktovej) s 22,7 % stearátu sacharózy s hodnotou HLB 15
Receptúra:
Látka Navážka
Dexlipotam 255 g
Stearát sacharózy S-170 75 g
985/B
Parametre:
Nálož 330 g
Počet otáčok miešača za minútu 500
Počet otáčok sekáčika za minútu 3000
Teplota plášťa 55,0 až 80,0 °C
Výroba prebieha podľa príkladu 1.
Hodnotenie: Uvoľňovanie účinnej látky
Čas v min 15 30 45
Uvoľňovanie v % v pufri pH 4,5 93 95 101
985/B

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orálne farmaceutické prípravky s variabilné nastaviteľným spôsobom uvoľňovania, vyznačujúce sa tým, že okrem jednej alebo viacerých účinných látok obsahujú jeden alebo viacero esterov mastných kyselín so sacharózou ako výhradný uvoľňovanie riadiaci prostriedok.
  2. 2. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ide o liekové formy s rýchlym až pomalým uvoľňovaním.
  3. 3. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že spôsob uvoľňovania sa môže riadiť typom a podielom esterov mastných kyselín so sacharózou a postupovými parametrami spôsobu výroby.
  4. 4. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ide o jednotkové alebo mnohopočetné liekové formy.
  5. 5. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 4, vyznačujúce sa tým, že sú vo forme orálne podávaných foriem ako granuláty, pelety, tablety, poťahované tablety, mikrotablety, dražé, kapsuly alebo špeciálne liečivé systémy.
  6. 6. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jedna alebo viacero účinných látok je zapracovaných do matrixu z esterov mastných kyselín so sacharózou a/alebo sú potiahnuté estermi mastných kyselín so sacharózou.
    31 985/B
  7. 7. Farmaceutické prípravky podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že granuláty alebo pelety obsahujúce účinnú látku alebo zmesi účinnej látky a esterov mastných kyselín so sacharózou sa môžu dodatočne potiahnuť estermi mastných kyselín so sacharózou.
  8. 8. Farmaceutické prípravky podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že granuláty alebo pelety bez esterov mastných kyselín so sacharózou sú potiahnuté estermi mastných kyselín so sacharózou.
  9. 9. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že použité estery mastných kyselín so sacharózou sa skladajú z mono-, di-, trialebo polyesterov nasýtených a/alebo nenasýtených mastných kyselín so stredným až dlhým reťazcom so sacharózou.
  10. 10. Farmaceutické prípravky podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že sa výhodne ako estery mastných kyselín so sacharózou použijú estery mastných kyselín s 12 až 22 atómami uhlíka so sacharózou.
  11. 11. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 9, vyznačujúce sa tým, že hodnota HLB použitých esterov mastných kyselín so sacharózou je 1 až 16.
  12. 12. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 9, vyznačujúce sa tým, že použité estery mastných kyselín so sacharózou majú teplotu topenia alebo rozsah teplôt topenia v rozsahu od 30 do 200 °C.
  13. 13. Farmaceutické prípravky podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že použité estery mastných kyselín so sacharózou majú teplotu topenia alebo
    31 985/B rozsah teploty topenia výhodne od 40 do 150 °C.
  14. 14. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že estery mastných kyselín so sacharózou s podielom od 1 do 95 % hmotnostných sú obsiahnuté v granuláte.
  15. 15. Farmaceutické prípravky podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že estery mastných kyselín so sacharózou sú obsiahnuté v granuláte výhodne v podiele od 5 do 50 % hmotnostných
  16. 16. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 8, vyznačujúce sa tým, že v povlaku sú obsiahnuté estery mastných kyselín so sacharózou s podielom od 1 do 60 % hmotnostných, vztiahnuté na potiahnuté liekové formy.
  17. 17. Farmaceutické prípravky podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že v povlaku sú obsiahnuté estery mastných kyselín so sacharózou výhodne s podielom od 1 do 60 % hmotnostných, vztiahnuté na potiahnuté liekové formy.
  18. 18. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že okrem esterov mastných kyselín so sacharózou môžu byť dodatočne obsiahnuté ďalšie pomocné látky.
  19. 19. Farmaceutické prípravky podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že ako pomocné látky sa použijú plnidlá, taviteľné spojivá, dezintegrancia, prostriedky regulujúce kvapalnosť, prostriedky brániace prilepeniu k forme, film tvoriace a/alebo iné bežne aplikované pomocné látky.
    31 985/B
  20. 20. Farmaceutické prípravky podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že zapracovaním formovatelov pórov v priebehu spôsobu granulácie v tavenine, prípadne peletovania v tavenine je možná ďalšia modifikácia uvoľňovania účinnej látky.
  21. 21. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa ako účinné látky môžu nasadiť účinné látky dobre vo vode rozpustné až prakticky vo vode nerozpustné.
  22. 22. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 21, vyznačujúce sa tým, že sa môžu použiť účinné látky obzvlášť z indikačných oblastí analeptiká/antihypoxemiká, analgetiká/antireumatiká, antialergiká, antiarytmiká, antidementíva, antidiabetiká, antiemetiká/antivertiginóza, antiepileptiká, antihypertoniká, antihypotoniká, broncholytiká, antiastmatiká, diuretiká, prostriedky podporujúce prekrvenie, hypnotiká/sedatíva, koronárne prostriedky, hypolipidemiká, prostriedky proti migréne, svalové relaxancia, prostriedky proti Parkinsonovej chorobe a psychofarmaká.
  23. 23. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 21, vyznačujúce sa tým, že obsahujú účinné látky ako kofeín, diklofenak, morfín, tramadol, tilidín, flupirtín, azelastín, pseudoefedrín, chinidín, disopyramid, diltiazem, verapamil, piracetam, nicergolín, xantinolnikotinát, pentifylín, vinkamín, glibenklamid, betahistíndimesilát, dimenhydrinát, karbamazepín, kyselina valproová, dihydrát valproátu vápenatého, retigabin, talinolol, fosinopril, doxazosín, metoprolol, nifedipín, hydrochlorid norfenefrínu, dihydroergotamínmesilát, salbutamol, terbutalínsulfát, teofylín, furosemid, piretanid, buflomedil, naftidrofuryl, pentoxifylín, glyceroltrinitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát, molsidomín, bezafibrát, fenofibrát, xantinol, sumatriptán, levodopa, benserazid, karbidopa, hydrochlorid amitriptylínu, hydrochlorid venlafixínu, hydrochlorid tioridazínu,
    31 985/B uhličitan lítny, octan lítny, kyselina tioktová alebo kyselina R-tioktová a jej soli ako dexlipotam.
  24. 24. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1 a 21, vyznačujúce sa tým, že obsahujú výhodne flupirtín, tramadol, nifedipín, karbamazepín, valproát vápenatý alebo retigabin.
  25. 25. Farmaceutické prípravky podľa nároku 24, vyznačujúce sa tým, že v granuláte okrem účinnej látky retigabinu je obsiahnutých 1 až 95 % hmotnostných esterov mastných kyselín so sacharózou.
  26. 26. Farmaceutické prípravky podľa nároku 25, vyznačujúce sa tým, že okrem účinnej látky retigabin v granuláte je obsiahnutých výhodne 1 až 95 % hmotnostných esterov mastných kyselín so sacharózou.
  27. 27. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ide o granuláciu z taveniny alebo o peletovanie z taveniny.
  28. 28. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že sa východiskové látky vo vhodnom prístroji za miešania alebo vo vírivej vrstve ohrejú na teplotu, pri ktorej použitý alebo použité estery mastných kyselín so sacharózou zmäknú, povrchovo natavia. alebo sa roztavia a po následnom vytvorení granulátu sa ochladia.
  29. 29. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že sa vo vhodnom prístroji roztavený alebo roztavené estery mastných kyselín so sacharózou pridajú k ohriatemu prášku účinnej
    31 985/B látky.
  30. 30. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 28 alebo 29, vyznačujúci sa tým, že sa ako vhodný prístroj môže výhodne použiť rýchloobehové miešadlo, prístroj s vrstvou vo vznose alebo rotorový granulátor.
  31. 31. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 1, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa obaľovanie granulátov alebo peliet vykonáva výhodne spôsobom potiahnutia taveninou za horúca alebo spôsobom práškového potiahnutia.
  32. 32. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že u spôsobu potiahnutia taveninou za horúca a u spôsobu práškového potiahnutia sa pracuje s jedným alebo viacerými estermi mastných kyselín so sacharózou samotným alebo v kombinácii so zmäkčovadlami.
  33. 33. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že ako zmäkčovadlo sa môžu použiť trietyl-citrát, acetyltrietyl-citrát, triacetín alebo dibutylsebakát.
    31 985/B
    Obr. 1
SK1325-2002A 2000-03-08 2001-03-06 Farmaceutické prípravky SK13252002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000110509 DE10010509A1 (de) 2000-03-08 2000-03-08 Pharmazeutische Formulierungen
US18796200P 2000-03-09 2000-03-09
PCT/EP2001/002500 WO2001066081A2 (de) 2000-03-08 2001-03-06 Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13252002A3 true SK13252002A3 (sk) 2003-07-01

Family

ID=26004678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1325-2002A SK13252002A3 (sk) 2000-03-08 2001-03-06 Farmaceutické prípravky

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1267828B1 (sk)
JP (1) JP2003528829A (sk)
KR (1) KR20020083171A (sk)
CN (1) CN1212831C (sk)
AT (1) ATE334659T1 (sk)
AU (1) AU2001250365A1 (sk)
BG (1) BG107064A (sk)
BR (1) BR0109036A (sk)
CA (1) CA2339913C (sk)
CZ (1) CZ20023009A3 (sk)
DE (1) DE50110617D1 (sk)
EA (1) EA200200951A1 (sk)
EE (1) EE200200504A (sk)
GE (1) GEP20053455B (sk)
HK (1) HK1054697A1 (sk)
HR (1) HRP20020804B1 (sk)
HU (1) HUP0204513A3 (sk)
IS (1) IS6511A (sk)
NO (1) NO20024237L (sk)
NZ (1) NZ521215A (sk)
PL (1) PL202935B1 (sk)
SK (1) SK13252002A3 (sk)
WO (1) WO2001066081A2 (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6941948B2 (en) * 2002-03-07 2005-09-13 Vectura Drug Delivery Medicament storage and delivery devices
KR100712356B1 (ko) * 2003-01-23 2007-05-02 (주)아모레퍼시픽 서방성 제제 및 그의 제조방법
DE10341264A1 (de) 2003-09-04 2005-03-24 Grünenthal GmbH Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform
BRPI0506807A (pt) * 2004-04-22 2007-05-29 Mor Research Applic Ltd método de gerenciamento de consumo de alimento e composição farmacológica
US20100120906A1 (en) * 2008-07-18 2010-05-13 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
DE102009013612A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin
EA201290663A1 (ru) * 2010-01-20 2013-03-29 Вэлиант Фармасьютикалс Интернешнл Состав с модифицированным высвобождением и способы применения
WO2013004249A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Concit Pharma Aps The use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US9616025B2 (en) * 2013-10-29 2017-04-11 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing Δ9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment
US11331268B2 (en) * 2016-11-18 2022-05-17 The University Of Western Australia Taste masking product
CN107441055A (zh) * 2017-08-03 2017-12-08 山东则正医药技术有限公司 一种控释药物的制备方法
CN108853044B (zh) * 2018-07-06 2020-11-06 郑州明泽医药科技有限公司 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
CN109679147B (zh) * 2018-12-28 2021-05-11 广西科技师范学院 植物微细纤维蔗糖脂肪酸酯富集物及制备方法
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
WO2021145625A1 (ko) * 2020-01-13 2021-07-22 한국유나이티드제약 주식회사 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
CN111513192A (zh) * 2020-05-19 2020-08-11 北京中联华康科技有限公司 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用
CN114983964B (zh) * 2022-06-24 2024-05-03 广东恒健制药有限公司 一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63101320A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd バルプロ酸カルシウム製剤
JPH07267850A (ja) * 1994-03-28 1995-10-17 Eisai Co Ltd 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法
JP4078567B2 (ja) * 1997-04-25 2008-04-23 東和薬品株式会社 徐放性マイクロカプセル及びその製法
JP4299384B2 (ja) * 1997-07-15 2009-07-22 富山化学工業株式会社 溶出遅延防止細粒剤
WO1999049863A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
DE19840152A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19916383A1 (de) * 1999-03-31 2000-10-05 Schering Ag Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109036A (pt) 2003-03-18
WO2001066081A2 (de) 2001-09-13
AU2001250365A1 (en) 2001-09-17
EA200200951A1 (ru) 2003-02-27
HK1054697A1 (en) 2003-12-12
CZ20023009A3 (cs) 2003-06-18
EE200200504A (et) 2004-02-16
HUP0204513A3 (en) 2004-06-28
HUP0204513A2 (en) 2003-05-28
NO20024237D0 (no) 2002-09-05
EP1267828A2 (de) 2003-01-02
HRP20020804A2 (en) 2004-12-31
KR20020083171A (ko) 2002-11-01
JP2003528829A (ja) 2003-09-30
IS6511A (is) 2002-08-20
PL202935B1 (pl) 2009-08-31
CN1418091A (zh) 2003-05-14
CA2339913A1 (en) 2001-09-08
ATE334659T1 (de) 2006-08-15
NO20024237L (no) 2002-09-05
WO2001066081A3 (de) 2002-03-14
EP1267828B1 (de) 2006-08-02
HRP20020804B1 (en) 2008-06-30
PL362547A1 (en) 2004-11-02
NZ521215A (en) 2005-04-29
CA2339913C (en) 2009-02-24
GEP20053455B (en) 2005-02-25
DE50110617D1 (de) 2006-09-14
CN1212831C (zh) 2005-08-03
BG107064A (bg) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13252002A3 (sk) Farmaceutické prípravky
US20020015730A1 (en) Pharmaceutical formulations and method for making
US6953593B2 (en) Sustained-release microencapsulated delivery system
JP3261707B2 (ja) ペレットの製造法
CA2132451C (en) Process for the preparation of sustained release pellets
AU623177B2 (en) Granular pharmaceutical formulations
AU2002351850B2 (en) Solid, stabilized, prompt-and/or modified-release therapeutical systems for the oral administration of liquid active principles, excipients or foodstuffs
KR101613775B1 (ko) 수분 민감성 약물의 용융 과립을 포함하는 속방출성 조성물 및 그의 제조방법
JP2003528829A6 (ja) 薬剤学的製剤
EP2136792B1 (en) Hot-melt micropellets
AU2002351850A1 (en) Solid, stabilized, prompt-and/or modified-release therapeutical systems for the oral administration of liquid active principles, excipients or foodstuffs
KR20100087011A (ko) 매트릭스형 의약 고형 제제
CN101919822B (zh) 综合性能改善的片剂及其制备方法
KR100844628B1 (ko) 제약상 다입자의 제조 방법
Paradkar et al. Crystallo-co-agglomeration: A novel particle engineering technique
LT5033B (lt) Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas
US20110294864A1 (en) Aqueous coacervate compositions suitable for making powders and water-soluble formulations of biologically-active agents
WO2010081815A1 (en) Aqueous coacervate composition comprising poorly water-soluble biologically-active agents
Mansoori et al. An overview of pelletization techniques used in multiparticulate drug delivery system
ZA200207050B (en) Pharmaceutical preparations.
Jain et al. Role of lipid excipients in oral sustained release drug delivery systems
EP2407156A2 (en) Aqueous coacervate compositions suitable for making powders and water-soluble formulations of biologically-active agents
SK15612000A3 (sk) Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application