KR20020083171A - 활성 성분의 방출 조절을 위한 삭카로스 지방산에스테르를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다양하게 조절할 수 있는 방출 효과를 갖는 신규한 경구용 약제학적 제형에 관한 것이다. 당해 제형은 하나 또는 수개의 활성 성분 이외에, 하나 또는 수개의 슈크로즈 지방산 에스테르를 단독 방출 조절제로서 포함한다. 또한, 본 발명은 용융 과립화 또는 용융 펠릿화에 의한 제형의 제조방법에 관한 것이다. 신규한 약제학적 제형은 속방성 내지 서방성 약물 형태의 범위를 포함한다.
Description
한가지 중요한 부분은 섭취 횟수를 이상적으로는 하루 한번 복용으로 감소시켜 약제를 사용하는 것이다.
하루에 걸쳐서 몇 개의 정제를 분산시키기보다는 아침 또는 밤에 정제 하나를 규칙적으로 복용한다. 이와 같이 증가된 환자 순응성은 치료 공정에 유익한 효과를 가져온다. 또한, 종종 섭취 횟수의 감소와 연관된, 활성 성분에 대한 향상된 내성은 환자에게 유익하다. 후자는 다음에 필요한 효과적인 플라즈마(plasma) 농도, 및 내성이 없는 피크(peak)를 실질적으로 피하는 보다 균일한 플라즈마 수준을 보다 장시간 동안 유지하는 것과 관련되어 있다.
예외적인 경우, 하루 한번의 복용은 예를 들면, 장기간의 제거 반감기가 원인이 되는 것과 같은 활성 성분의 운동학적 또는 동력학적 특성을 통해서만 성취될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 12 내지 24시간 지속되는 효과적인 플라즈마 수준은 예를 들면, 복용 형태로부터 활성 성분의 지연된 방출을 통해 단지 약제학적 기술 방법에 의해서만 가능하게 할 수 있다.
이의 원리에 대한 모든 범위의 용액은 문헌에 기재되어 있고, 이들 용액은 활성 성분의 화학적 및 물리적 특성에 좌우되는 장점 또는 단점을 나타낸다[참조: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (9), 1037-1070(1998)].
또한, 당해 기술의 상황은 예를 들면, 하나 이상의 약제 기술학적 최근 교본(참조: Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag 1993, pp. 239 ff.)에 기재되어 있다. 이에 따르면, 약제학적 물질의 효과는 하기의 방법에 의해 확장될 수 있다. 에스테르 또는 염의 형성과 같은 분자 변화는 활성 성분 개질, 입자 크기, 적합한 부형제의 선택 및 제조방법에 따라 변화된다.
본 발명은 과립, 펠릿(pellet), 정제, 제피 정제(film-coated tablet), 미세 정제, 당의정, 캡슐 또는 치료학적 시스템의 형태인, 활성 성분의 다양하게 조절할 수 있는 방출 특성을 갖는 신규한 경구용 약제학적 제형 및 용융 과립화 또는 용융 펠릿화에 의한 이의 제조방법에 관한 것이다.
매트릭스 서방성(matrix slow release) 약물 형태
이들은 불용성, 비소화성 지방, 왁스, 중합체 또는 그 밖의 무기 매트릭스 형성제의 가능하게는 다공성 구조가 특징이다. 활성 성분을 이러한 구조에 혼입시킨다. 활성 성분의 방출은 확산, 부식 또는 매트릭스 분해를 통해 일어난다.
하이드로콜로이드(Hydrocolloid) 서방성 약물 형태
이러한 경우, 약제학적 물질은 예를 들면, 셀룰로오즈 유도체로 이루어진 하이드로 콜로이드 매트릭스에 매봉된다. 복용 후에 겔(gel)은 소화액에 의해 형성되고, 활성 성분은 겔의 표면적 및 점도에 좌우되어 보다 급속하게 또는 보다 서서히 이를 통해 확산된다.
피복된 (막-조절된) 서방성 약물 형태
이러한 경우, 활성 성분 입자 또는 약물 형태는 차단제로 싸여있다. 확산 차단제를 통한 확산은 활성 성분이 얼마나 신속하게 방출되는지 여부를 결정한다.
확산 속도는 가소제 또는 기공 형성제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다.
비표면적 효과
물속에서의 용해도가 낮은 활성 성분을 사용하는 경우, 일반적으로 용해 속도와 비표면적 사이에는 현저한 의존성이 있다. 정의된 입자 크기 분포 및 이에 따른 특정한 비표면적은 활성 성분을 체질하고 분쇄함에 의해 활성 성분의 의도적인 결정화를 통해서 조절할 수 있다. 보다 큰 입자는 보다 작은 비표면적 및 활성 성분의 더 느린 방출을 의미한다.
분산, 부식, 용해 공정을 조합한 형태
또한, 활성 성분의 지연된 방출은 확산, 부식 및 용해 공정의 조합을 기본으로 하는 약물 형태가 공지되어 있다.
특정한 이점이 있고 활성 성분의 방출과 관련지어 매우 다양하게 사용할 수 있는 방법은 용융 과립화에 의해 나타난다. 용융 과립화 또는 열가소성 과립화는 과립이 융점이 낮은 성분을 사용하여, 열 에너지의 영향하에서 조합되는 공정을 의미한다(참조: Ludemann, J.; APV Course 231 on June 17-18, 1996).
두개의 아형(subtype)은 이러한 관계에서 구별된다. 습윤 과립화 아형에서 공정 온도는 결합 성분의 융점보다 높다. 후자는 과립화 동안 액체 형태 또는 반고체 성분 형태이다. 용융 과립화에서 건조는 냉각으로 대체된다.
소결 과립화 아형은 공정 온도가 결합 성분의 융점에 도달하지 않는 경우를 의미한다. 이러한 경우, 입자 표면에서 단지 국부적인 용융이 있어서, 표면이 또 다른 표면으로 확산된다[Voigt, R.; Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie, p. 159 (1984)].
저융점 성분은 활성 성분 또는 부형제일 수 있다. 물질의 융점은 안정화 때문에 보통 35℃ 초과이다. 융점이 50 내지 90℃ 범위인 물질이 가장 빈번하게 사용된다. 가용성 물질로서 공지된 활성 성분은 페닐 살리실레이트, 이부프로펜, α-리포산 및 메프로바메이트이다. 수용성, 팽윤성 및 친지성 물질은 가용성 부형제로서 사용된다. 친수성 물질의 예는 매크로골(macrogol), 폴리비돈 및 폴리메타크릴산 유도체이다. 하이드로카본[파라핀(paraffin)], 왁스(wax), 지방 및 지방산은 사용되는 친지성 부형제의 예이다[참조: Flanders, P; Dyer, G.A.; Jordan, D.; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (&), 1001-1022 (1987); Schaefer, T.; Holm, P.; Kristensen, H.G.; Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1249-1277 (1990); McTaggart, C.M. et al. ; Int. J. Pharm. 19, 139-148 (1984); Kinget, R.; Kemel, R.; Acta Pharm. Technol. 31, 57 (1985)].
보통 용융 과립화는 유동층 과립화기, 원심 유동층 장치 또는 고속 인텐시브믹서(high-speed intensive mixer)에서 수행된다. 특히, 후자를 사용하는 것은 고가의 공기 처리를 실시하지 않기 때문에 기술적으로 이점이 있다. 유기 용매를 사용하는 통상적인 과립화 방법에 비하여, 이러한 경우 폭발의 예방 비용 및 용매의 회수 비용을 지출하지 않는다. 또한, 생성물에 어떠한 잔여 용매도 존재하지 않는다. 수성 과립화에 비하여, 에너지-집약적 건조 공정을 실시하지 않는다. 이러한 경우, 이른바 원-포트(one-pot) 시스템의 사용이 선호된다.
용융 과립화 방법은 일반적으로 다음과 같이 기술할 수 있다.
가용성 결합제는 고체 또는 액체 형태로 가할 수 있고, 이를 용융 상태라고 한다.
고체 상태로 가하는 경우, 가용성 물질은 공정 동안 용융되고, 이는 또한 이 방법을 용융 방법이라 부르는 이유이다.
후자의 방법에서, 액체 결합제가 고체 성분에 가해지거나, 이른바 용융 방법에 따라 고체를 액체 결합제 속으로 교반한다. 이러한 목적을 위해서, 결합제를가하기 전에 가열한다.
에너지 공급은 인텐시브 믹서에서 여러 가지 방법으로 가능하다.
ㆍ믹서 및 초퍼(chopper)를 통한 기계적 에너지
ㆍ재킷(jacket) 접촉 열
ㆍIR 또는 마이크로파 복사 에너지
ㆍ생성물 층으로의 가열 공기의 도입
이러한 제형의 다수의 제조방법이 특허 문헌에 공지되어 있다.
용융 과립화에 의해 제조될 수 있는, 방출이 조절되는 제형은 예를 들면, 독일 특허 제24 26 812호, 유럽 특허 제351 580호, 유럽 특허 제654 263호, 유럽 특허 제672 416호, 유럽 특허 제729 751호 및 국제 특허공개공보 제93/18753호에 기재되어 있다. 국제 특허공개공보 제93/18753에는 제조하는 동안 종료 시간에 이들 물질이 용융되고 펠릿이 피복되는 온도에서 수용성, 소수성, 왁스와 같은 물질을 생성된 펠릿에 가하는 방법이 기재되어 있다. 이 공정을 "가열 용융 피복"이라고 한다.
공정에 사용된 출발 물질의 전부가 보급된 공정 조건하에서 열적으로 안정한 경우, 용융 과립화는 예를 들면, 유기 용매를 사용한 과립화 또는 물을 사용한 과립화와 같은 다른 과립화 방법에 대한 유용한 대안이다.
용융 펠릿화는 실질적으로 균일한 크기 및 둥근 형태의 과립 입자가 제조되는, 공정에서 수행되는 특수한 형태와 이러한 관련을 나타낸다.
다수의 공지된 가용성 부형제 중에서도 특히 용융 과립화 또는 용융 펠릿화공정에 적합한 오로지 소수의 등급화 HLB(친수성-친지성 균형) 부형제가 기재되어 있다.
등급화 HLB 부형제의 몇몇의 대표적인 예는 상표명이 겔루시레(Gelucire)인 수소화된 식용 지방이거나, 예를 들면 스판(Span)으로 공지된 소르비톨 지방산 에스테르이다. 그러나, 이들 조차도 1 내지 16의 넓은 HLB 범위를 포함하지는 않는다.
통상적인 가용성 부형제를 사용하는 경우, 보통 서방출제의 선택 또는 이의 양을 통해서만 점차로 방출시킬 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 또 다른 가용성 결합제와 조합하여서만 결합제를 가공하는 것이 종종 가능한데, 이는 결합제의 과립 형성 능력이 결합제 자체에는 부적절하기 때문이다. 부가적으로, 이들 결합제는 윤활유 또는 이형제를 가하는 것이 필요하다. 이들 중의 몇몇은 왁스와 같은 조도(consistency)를 갖는다. 수득한 응고된 과립을 크기를 감소시키기 위해 체질을 정교하게 하도록 하는 것은 공지된 용융 과립화 공정에서 종종 필요하다.
피복을 이용한 서방출의 원리에서, 피막이 몇몇의 경우 취화(brittle)될 수 있으나, 또한 비교적 얇기 때문에 피막에 대한 손상이 비교적 높은 외부 상에 의해 발생되지 않는 경우, 압축시에 피막에 대한 손상이 관찰된다. 피막이 손상되는 경우, 정제로부터 활성 성분의 방출은 증가된다. 이는 이들 정제로부터의 활성 성분의 방출이 보통 압축력에 좌우된다는 것을 의미한다. 이 공정에서, 활성 성분의 방출은 제조하는 동안 분무된 양에 따라서 종종 조절된다. 활성 성분의 방출의 변화는 보관하는 동안 예를 들면, 후속적인 경화에 기인하여 피막 형성 및 다공도에좌우되어 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양하게 조절할 수 있는 방출 특성을 갖는, 즉 속방성(rapid release) 내지 서방성을 갖는 경구용 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 개질된 방출성 또는 서방성인 약물 형태의 경우, 둘 다 분해되지 않는 약물 형태(이른바 "단일 단위")를 생성할 수 있으나, 바람직하게는 과립으로부터 개질된 방출성 또는 서방성인 급속 분해성 약물 형태(이른바 "복합 단위")를 생성할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 이러한 서방성 제형을 특히 용융 과립화 또는 용융 펠릿화에 의해 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다양하게 조절할 수 있는 방출 특성을 갖고, 하나 이상의 활성 성분 이외에 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르를 단독 방출 조절제로서 포함하는 신규한 경구용 약제학적 제형을 제공한다. 신규한 약제학적 제형은 속방성 내지 서방성의 범위의 방출성을 갖는 약물 형태를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 과립, 펠릿, 정제, 제피 정제, 미세 정제, 당의정, 캡슐 및 치료학적 시스템의 형태로 투여할 수 있다.
놀랍게도, 슈크로즈 지방산 에스테르는 목적하는 방법으로 활성 성분의 방출을 조절할 수 있고, 또한 용융 과립화 또는 용융 펠릿화에 의해서 본 발명의 제형의 제조에서 기술적인 특성을 개선시킬 수 있다.
또한, 슈크로즈 지방산 에스테르는 다른 부형제를 첨가하지 않는 활성 성분의 과립화에 특히 적합할 수 있다. 이는 다수의 가용성 서방출제 또는 결합제를사용해야만 하는 다른 방법에 비해 총량을 줄일 수 있게 한다. 슈크로즈 지방산 에스테르, 특히 HLB가 낮은 스테아레이트를 윤활제 및 이형제로서 동시에 사용할 수 있다.
슈크로즈 지방산 에스테르는 친수성 성분으로서 슈크로즈를 갖고 친지성 성분으로서 포화 및/또는 불포화된 지방산을 갖는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르로 이루어진 비이온성 계면활성제이다. 이는 에스테르화 정도 및 지방산의 성질을 변화시켜 생약제학적 특성, 특히 활성 성분의 방출성, 생성된 약제학적 제형의 안정성 및 기술적인 특성에 영향을 주는 상이한 HLB 값을 갖는 슈크로즈 지방산 에스테르를 생성함으로써 가능하다. 이들은 비독성, 생물 분해성, 무미 및 무취, 및 저장 안정성이다. 융점이 30℃ 초과인 슈크로즈 지방산 에스테르는 실온에서 고체 상태로 응집되어 있고, HLB가 1 내지 16이다.
또한, 슈크로즈 지방산 에스테르는 예를 들면, 슈가 에스테르 또는 슈크로즈 에스테르라는 명칭으로, 특히 미쓰비시(Mitsubishi)[제품명: 료토(Ryoto)], 가테포제(Gattefosse) 또는 시스테르나(Sisterna) 또는 그외의 회사에서 시판된다.
슈크로즈 지방산 에스테르는 문헌에 공지되어 있다; 따라서, 슈크로즈 지방산 에스테르는 미국 특허 제4 844 067호에서 견사의 표면을 개선시키는데 사용되고, 국제 특허공개공보 제93/17667호에서 약제 제조에서 미각 개선제로서 사용되었다.
이들은 주로 식품 산업 분야에서 사용한다. 따라서, 슈크로즈 지방산 에스테르는 예를 들면, 츄잉 검(chewing gum) 제형의 혼합성을 개선시키는데 사용하고,슈가 정제, 농축 우유 및 커피 증백제에서 최종 음료의 불균질 및 변성을 방지하기 위해 사용한다.
밀가루 제품의 제조에서 슈크로즈 지방산 에스테르는 예를 들면, 조직을 개선시키고 케이킹(caking) 및 접착을 방지하는 안정화제로서 사용한다. 유제품에서 유화액을 안정시키고 단백질 분해를 방지하는데 사용한다. 슈크로즈 지방산 에스테르는 결정화 특성을 개선시키고, 효과적인 유화제이며, 지방 및 오일(oil)의 제조에서 점성을 감소시킨다.
미국 특허 제3 896 238호, 미국 특허 제4 150 114호 및 미국 특허 제4 046 886호에는 약제학적 조성물에서 알킬 설폭사이드 또는 인 산화물과 혼합한 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하여 피부를 통한 활성 물질의 침투를 개선시키는 것이 기재되어 있다.
언급된 특수한 슈크로즈 지방산 에스테르의 예는 슈크로즈 모노옥타노에이트, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 및 이들 화합물의 디에스테르 및 트리에스테르이다. 일본 특허 제81 75 437호에는 HLB가 1 내지 5인 슈크로즈 지방산 에스테르를 좌약 염기로서 사용하는 것이 기재되어 있다.
국제 특허공개공보 제88/06880호에는 HLB가 8 내지 16인 모노알킬 및 디알킬 슈크로즈 에스테르의 혼합물을 사용하여 피부에 대한 침투를 개선시키는 전형적인 적용으로 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하는 것을 청구하고 있다.
슈크로즈 코코에이트, 슈크로즈 리시놀레에이트, 슈크로즈 라우레이트 및 슈크로즈 스테아레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 슈크로즈 지방산 에스테르는 특히 화장용 제품에 사용된다(프랑스 특허 제2 421 605호, 일본 특허 제81 24 034호, 일본 특허 제81 55 306호).
독일 특허 제40 03 844호에는 활성 성분 사이클로스포린 이외에 지방산 삭카라이드 모노에스테르 및 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 제형이 기재되어 있다. 이들 제형은 클로로스포린 투여량을 감소시킬 수 있게 하고, 효과적인 치료를 성취하는데 필요하며, 따라서 원하지 않는 부작용을 감소시킬 수 있다. 이와 관련하여 특히 적합한 지방산 삭카라이드 모노에스테르는 C6-14-지방산 디삭카라이드 모노에스테르 및 C8-18-지방산 트리삭카라이드 모노에스테르이다.
국제 특허공개공보 제93/00093호에는 활성 성분, 습윤제 및 방출 조절을 위한 중합체 피복으로 구성된 스페로이드(spheroid) 형태의 딜티아젬(diltiazem)을 위한 신규한 서방성 제형을 청구하고 있다. 사용된 습윤제는 슈크로즈 지방산 에스테르이다. 실질적인 서방성은 중합체를 통해서 효과가 있다. 이러한 경우, 습윤제는 압출 또는 유기용매를 사용한 과립화를 통해서 활성 성분과 함께 가공한다. 압출물은 통상적인 중합체를 사용하여 피복된다. 또한, 언급된 습윤제의 예는 슈크로즈 또는 실로스의 C12-20-지방산 에스테르이다.
독일 특허 제198 40 152호에는 칼슘 발프로에이트, 하나 이상의 아크릴 중합체 및 하나 이상의 슈가 에스테르를 포함하고, 바람직한 방출 조절은 사용된 아크릴 중합체를 통해서 성취되는 서방성 제형을 청구한다. 슈가 에스테르 자체는 무시할 수 있는 서방성을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 제형에서 단독 방출 조절제로서 슈크로즈 지방산 에스테르의 적합성은, 한편으로는 슈크로즈 지방산 에스테르가 비교적 장기간 동안 공지되었고, 다른 한편으로는 이를 사용하여 다양하게 조절할 수 있는 방출 특성을 갖는 경구용 약제학적 제형을 간단한 방법으로 제조할 수 있게 하였기 때문에 모두 더욱더 놀라운 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 슈크로즈 지방산 에스테르는 포화 지방산 또는 불포화 지방산 또는 이의 혼합물을 포함하는 슈크로즈 에스테르이다. C12-C22-지방산이 특히 적합하다. HLB가 1 내지 16인 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 라우레이트, 슈크로즈 베헤네이트 및 슈크로즈 올레에이트를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르의 융점 또는 용융 범위는 30 내지 200℃이다. 융점 또는 용융 범위가 40 내지 150℃인 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 본질적인 이점은 신규한 약제학적 제형의 목적하는 방출 특성이 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르의 유형 또는 비율에 따라 및 제조과정에서의 공정 파라메터에 따라 조절될 수 있다는 것이다.
HLB가 낮은 슈크로즈 지방산 에스테르는 서방성을 성취하기 위해 사용하는 것이 바람직하다. HLB가 높은 슈크로즈 지방산 에스테르는 속방출 또는 개질된 방출 특성을 위해 우선적으로 적합하다.
슈크로즈 지방산 에스테르는 본 발명의 약제학적 제형에 과립화되는 비율(내부 상)을 기준으로 하여 1 내지 95중량%의 비율로 존재할 수 있다. 5 내지 50중량%의 비율을 사용하는 것이 바람직하다. 슈크로즈 지방산 에스테르 외에도, 활성 성분 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 사용할 수 있는 부형제와 활성 성분의 혼합물이 내부 상에 존재하는 것이 가능하다.
본 발명의 추가의 양태는 과립 내에 슈크로즈 지방산 에스테르를 포함하거나, 슈크로즈 지방산 에스테르를 포함하지 않는 과립 또는 펠릿을 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하여 피복할 수 있는 가능성으로 이루어진다. 피복물 중의 슈크로즈 지방산 에스테르의 비율은, 피복된 약물 형태를 기준으로 하여, 1 내지 60중량%, 바람직하게는 3 내지 20중량%이다.
슈크로즈 지방산 에스테르는 단독으로 또는 적합한 경우, 다른 가용성 부형제와 혼합하여 사용할 수 있다. 몇몇의 경우, 가소제와 같은 하나 이상의 부형제의 첨가는 공정에 유리하다. 활성 성분의 방출의 추가 개질은 예를 들면, 용융 과립화 또는 용융 펠릿화 공정 동안 특성적 용해도 또는 팽윤성과 같은 특정한 성질을 갖는 부형제인 이른바 기공 형성제를 매봉함으로서 가능할 수 있다.
본 발명의 경구용 약제학적 제형은 용이한 수용성 화합물과 실질적으로 수 불용성 화합물 둘 다를 활성 성분으로 함유할 수 있다.
다음에 나타낸 그룹의 활성 성분은 이를 위해 적합하지만, 여기에 한정되지는 않는다:
각성제/저산소혈증방지제[예: 카페인(caffeine)], 진통제/항류마티스제[예: 디클로페낙(diclofenac), 몰핀(morphine), 트라마돌(tramadol), 틸리딘(tilidine),플루피르틴(flupirtine)], 항알레르기제[예: 아젤라스틴(azelastine), 수도에페드린(pseudoephedrine)], 항부정맥제[예: 퀴니딘(quinidine), 디소피라마이드(disopyramide), 딜티아젬, 베라파밀], 항현기증제(뇌기능촉진제)[예: 피라세탐(piracetam), 니세르골린(nicergoline), 산티노니코티네이트(xantinonicotinate), 펜티필린(pentifylline), 빈카민(vincamine)], 당뇨병 치료제[예: 글리벤클라미드(glibenclamide)], 항구토제/항현기증제[예: 베타히스틴(betahistine), 디메실레이트(dimesilate), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate)], 간질 치료제[예: 카르바마제핀(carbamazepine), 발프로산(valproic acid), 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트(calcium valproate dihydrate), 레티가빈(retigabine)], 항고혈압제[예: 탈리놀롤(talinolol), 포시노프릴(fosinopril), 독사조신(doxazosin), 메트로프롤롤(metroprolol), 니페디핀(nifedipine)], 혈압강하제[예: 노르페네프린(norfenefrine) HCl, 디하이드로에르고타민 메실레이트(dihydroergotamine mesilate)], 기관지 경련 억제제/항천식제[예: 살부타몰(salbutamol), 테르부탈린 설페이트(terbutaline sulfate), 테오필린(theophylline)], 이뇨제[예: 푸로세마이드(furosemide), 피레타나이드(piretanide)], 혈류 자극제[예: 부플로메딜(buflomedil), 나프티드로푸릴(naftidrofuryl), 펜톡시필린(pentoxifylline)], 관상제[예: 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 이소소르바이드 니트레이트, 몰시도민(molsidomine)], 지질강하제[예: 베자피브레이트(bezafibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 산티놀(xantinol)], 편두통 치료제[예:수마트립탄(sumatriptan)], 골격근 이완제, 항파킨슨제 및 추체외로 장애를 위한 기타 제제[예: 레보도파(levodopa)/벤세라자이드(venserazide), 레보도파/카르비도파(carbidopa)], 향정신성 약물[예: 아미트립틸린(amitriptyline) HCl, 벤락사핀(venlaxafine) HCl, 티오리다진(thioridazine) HCl, 리튬 카보네이트, 리튬 아세테이트)]; 덱스리포탐(dexlipotam)과 같은 티옥트산 또는 R-티옥트산 및 이의 염.
본 발명의 약제학적 제형은 플루피르틴, 트라마돌, 니페디핀, 카르바마제핀, 칼슘 발프로에이트 또는 레티가빈을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 제형은 용융 과립화 또는 용융 펠릿화함으로써 본 발명에 따라 제조할 수 있다. 이는 활성 성분과 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르의 혼합물을 경우에 따라 다른 부형제와 함께, 예를 들면 고속 혼합기로 교반하면서 가열하는 것을 수반한다. 가열은 마이크로파, 복사 에너지 또는 기타의 것을 사용하거나 교반기 에너지 공급을 통해서 실시할 수 있다.
과립화는 혼합물 내에 각각의 사용되는 슈크로즈 지방산 에스테르의 융점에 도달하거나, 이의 표면이 연화되거나 부분적으로 용융되는 경우 시작한다. 응집의 시작 및 이와 관련한 마찰의 증가는 교반 모터(motor)에 의해 전력 소비량을 증가시킨다. 보통 과립화는 전력 소비량이 지수적으로 증가하기 시작하는 경우 정지시킨다. 이후에 가열 용융 과립은 믹서로부터 방출되고 실온에서 박층에서 냉각되거나, 그밖에 적합한 냉각기(예: 냉각 재킷)를 포함한 믹서 내에서 가능한 교반하에 냉각한다. 또한, 본 발명에 따라 슈크로즈 지방산 에스테르를 용융 상태로 가할수 있다.
놀랍게도, 이에 따라 매우 협소한 과립 크기 분포가 수득된다. 과립 또는 펠릿 입자는 가공 조작에 좌우되어 거의 둥글고 평활한 표면을 갖는다.
또한, 유동층 과립화기, 로터(rotor) 과립화기와 같은 다른 가열 가능한 장치를 사용할 수 있다.
이러한 방법으로 제조된 과립은 목적하는 경우, 체를 통해 분류할 수 있고, 외부 상의 부형제와 함께 혼합할 수 있고 예를 들면, 정제로 압축하거나 캡슐에 채울 수 있다. 사용할 수 있는 외부 상의 부형제는 약제학적으로 통상적인 붕해제 또는 분해제, 충전제, 이형제 등을 사용할 수 있다. 또한, HLB가 낮은 슈크로즈 스테아레이트 자체는 우수한 이형제이기 때문에, 보통 HLB가 낮은 슈크로즈 스테아레이트를 사용하는 경우 이형제를 사용하지 않을 수 있다.
예를 들면, 약제학적으로 기술적인 목적에 좌우되어 속방성 제형 또는 서방성으로 개질된 제형(복합 단위 또는 단일 단위)을 생성하는데 이러한 방법이 가능하다.
또한, 놀랍게도 슈크로즈 지방산 에스테르가 가열 용융 피복용 부형제로서 적합하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 목적을 위해, 동일하거나 상이한 형태의 슈크로즈 지방산 에스테르의 양을, 다시 한번 미리 제조되어 응고된 용융 과립에 가하고, 이 혼합물은 첨가된 슈크로즈 지방산 에스테르의 융점 또는 연화점 이상으로 다시 한번 가열한다. 이러한 경우, 용융 과립은 슈크로즈 지방산 에스테르의 용융물로 피복시킨다. 마찬가지로, 피복은 가소제의 존재하에 일어난다. 마찬가지로,기재된 방법으로 슈크로즈 지방산 에스테르가 없는 과립 또는 순수한 활성 성분을 피복하는 것이 가능하다.
한편, 이러한 방법의 이점은 비교적 적은 비율의 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하는 경우에도, 방출을, 사용하는 특히 서방성으로 적합하게 조절할 수 있다. 다른 한편으로, 이러한 방법으로 제조된 과립 또는 펠릿의 표면은 평활하게 된다.
추가의 이점은 이러한 방법으로 장용(enteric) 피복물을 간단한 방법으로 제조할 수 있다는 것이다. 이는 수성 매질 및 산성 매질에서 슈크로즈 지방산 에스테르의 실질적 불용성 때문에 산성 pH 범위인 활성 성분의 방출을 상당히 지연시킬 수 있다는 것을 의미한다.
분말 피복은 이와 관련하여 가열 용융 피복의 특정한 형태를 나타낸다. 이는 한편으로 자유 유동 슈크로즈 지방산 에스테르를 분말 공급기와 같은 적합한 분말 운반계를 사용하여 계량하고, 다른 한편으로는 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제를 출발 물질 속으로 계량하는 것을 수반한다. 이 방법은 통상적인 수성 피복 공정과 비교하여 건조 과정이 필요하지 않아서 비용과 시간을 상당히 절약하는 특성을 나타낸다. 이러한 방법으로 제조된 약제학적 제형은 특히 Na 발프로에이트와 같은 감수성(water sensitive) 활성 성분이 적합하다.
하기의 실시예는 본 발명의 주 대상물을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1:
HLB가 1인 50% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 트라마돌 하이드로클로라이드
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 트라마돌 하이드로클로라이드 | 400g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 400g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 55.0℃ |
출발 물질은 적절한 재킷 온도에서 에어로매틱-필더(Aeromatic-Fielder)형 GP1 인텐시브 믹서에서 교반하에 가열한다. 특히 생성물 온도에 도달한 경우 과립화 공정을 시작한다. 교반 모터에 의한 전력 소비량이 증가하고 생성 온도가 급격히 증가한 후에, 과립화를 정지하고 생성물을 배출시키며 메쉬(mesh) 너비가 1.4㎜인 체로 통과시키고 실온에서 냉각한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| 0.1N HCl에서방출(%) | 74.03 | 89.40 | 95.75 | 95.57 | 97.61 | 98.58 | 97.87 |
| pH 6.8완충액 | 78.99 | 89.29 | 93.99 | 93.37 | 94.26 | 96.5 | 96.88 |
활성 성분의 방출은 도 1에 나타내었다.
실시예 2:
HLB가 1인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 플루피르틴 말레에이트
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 플루피르틴 말레에이트 | 240.0g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 102.9g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 342.9g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 61.2℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
실시예 3:
HLB가 1인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 니페디핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 니페디핀 | 550g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 240g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 58℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(시) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 | |
| 정제수/1.25% SDS에서 방출(%) | 2.14 | 3.76 | 5.84 | 8.42 | 10.72 | 25.91 |
활성 성분의 방출은 도 2에 나타내었다.
실시예 4:
HLB가 1인 30% 슈크로즈 팔미테이트를 함유하는 니페디핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 니페디핀 | 560g |
| 슈크로즈 팔미테이트 P-170 | 240g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 52℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(시) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 | |
| 정제수/1.25% SDS에서 방출(%) | 4.08 | 7.32 | 11.5 | 16.65 | 21.71 | 49.04 |
활성 성분의 방출은 도 3에 나타내었다.
실시예 5:
HLB가 5인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 니페디핀의 용융 과립으로부터 제조된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 니페디핀 | 560g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-570 | 240g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 70℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
과립을, 직경이 6㎜이고 가운데가 돔(dome)형인 둥근 정제 툴(tool)을 사용하여 총 중량이 71.4㎎인 정제로 연속적으로 압축시켰다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| 정제수/1.25% SDS에서 방출(%) | 19.85 | 42.44 | 78.30 | 96.61 | 102.88 |
활성 성분의 방출은 도 4에 나타내었다.
실시예 6:
HLB가 9인 50% 슈크로즈 스테아레이트 및 HLB가 1인 2.5% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 니페디핀의 용융 과립으로부터 제조된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 니페디핀 | 400g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-970 | 380g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 20g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 65℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
과립을, 직경이 6㎜이고 가운데가 돔형인 둥근 정제 툴을 사용하여 총 중량이 100㎎인 정제로 압축시켰다.
-활성 성분의 방출의 분석:
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| 정제수/2.5% SDS에서방출(%) | 20.10 | 40.37 | 73.26 | 94.14 | 102.93 |
활성 성분의 방출은 도 5에 나타내었다.
실시예 7:
HLB가 1인 10% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 카르바마제핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 카르바마제핀 | 720g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 80g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 55℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| 개질된 장액내에서 방출(%) | 10.68 | 20.06 | 38.08 | 51.45 | 62.47 | 73.89 | 81.58 |
활성 성분의 방출은 도 6에 나타내었다.
실시예 8:
HLB가 9인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 카르바마제핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 카르바마제핀 | 560g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-970 | 240g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 68℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| 개질된 장액내에서 방출(%) | 26.09 | 42.27 | 62.65 | 80.58 | 87.38 | 96.56 | 100.84 |
활성 성분의 방출은 도 7에 나타내었다.
실시예 9:
HLB가 3인 50% 슈크로즈 베헤네이트 및 2.5% 트리에틸 시트레이트를 함유하는 카르바마제핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 니페디핀 | 400g |
| 슈크로즈 베헤네이트 B-370 | 380g |
| 트리에틸 시트레이트 | 20g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 50℃ |
출발 물질 카르바마제핀 및 트리에틸 시트레이트를 에어로매틱-필더형 GP1인텐시브 믹서에서 혼합시킨다. 1분 동안 혼합시킨 후에, 슈크로즈 베헤네이트 B-370을 가하고, 이 혼합물은 재킷 온도 50.0℃에서 교반하에 가열한다. 특히, 전력의 증가가 관찰되는 생성물 온도에 도달한 후에, 메쉬 너비가 1.4㎜인 체로 통과시키고, 실온까지 냉각시킨다.
실시예 10:
HLB가 9인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 카르바마제핀의 용융 과립으로 제조된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 카르바마제핀 | 560g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-970 | 240g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 68℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
과립을, 직경이 13㎜이고 편평한 둥근 정제 툴을 사용하여 다른 첨가물 없이 총 중량이 571㎎이고 경도가 25N인 정제로 압축시켰다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| 개질된 장액내에서 방출(%) | 5.36 | 8.04 | 13.78 | 17.89 | 21.01 | 27.31 | 32.08 |
활성 성분의 방출은 도 8에 나타내었다.
실시예 11:
HLB가 2인 20% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 카르바마제핀
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 카르바마제핀 | 640g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-270 | 160g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 54℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
실시예 12:
35% 칼슘 하이드로겐 포스페이트 및 HLB가 1인 30% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트 | 280g |
| 칼슘 하이드로겐 포스페이트 | 280g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 240g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 53℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시하고, 초기에 활성 성분인 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트를 칼슘 하이드로겐 포스페이트와 함께 도입한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 60 | 240 | 480 |
| pH 3.0에서방출(%) | 64.89 | 75.63 | 85.02 |
| pH 6.8에서방출(%) | 36.85 | 61.26 | 71.60 |
활성 성분의 방출은 도 9에 나타내었다.
실시예 13:
칼슘 발프로에이트 디하이드레이트 및 HLB가 1인 슈크로즈 스테아레이트의 용융 과립으로부터 제조된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트 | 560g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 240g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 55℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
과립을 길이가 23㎜이고 너비가 9㎜인 직사각형의 정제 툴을 사용하여 총 중량이 951㎎이고 경도가 65N인 직사각형 정제로 압축시켰다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 60 | 240 | 480 |
| pH 3.0에서방출(%) | 4.96 | 9.14 | 13.66 |
| pH 6.8에서방출(%) | 92.93 | 98.57 | 99.43 |
활성 성분의 방출은 도 10에 나타내었다.
실시예 14:
칼슘 발프로에이트 디하이드레이트 및 HLB가 9인 30% 슈크로즈 스테아레이트의 용융 과립으로부터 제조된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트 | 560g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-970 | 240g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 800g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 65℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
과립을 길이가 23㎜이고 너비가 9㎜인 직사각형의 정제 툴을 사용하여 총 중량이 951㎎이고 경도가 50N인 직사각형 정제로 압축시켰다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 60 | 240 | 480 |
| pH 3.0에서방출(%) | 16.89 | 56.55 | 87.96 |
| pH 6.8에서방출(%) | 1.75 | 2.77 | 4.34 |
활성 성분의 방출은 도 11a에 나타내었다.
pH 3.0에서 칼슘 발프로에이트 조성으로부터 활성 성분의 방출을 비교하기 위해 도 11b에 나타내었다.
pH 6.8에서 칼슘 발프로에이트 조성으로부터 활성 성분의 방출을 비교하기 위해 도 11c에 나타내었다.
실시예 15:
HLB가 1인 20% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 800g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 200g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 1000g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 52℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| HCl 0.1N에서방출(%) | 37.23 | 56.71 | 75.81 | ||||
| pH 6.8 완충액/텍사폰 1% | 5.71 | 8.77 | 13.82 | 15.79 | 23.60 | 27.99 | 35.62 |
활성 성분의 방출은 도 12에 나타내었다.
실시예 16:
HLB가 2인 20% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 400g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-270 | 100g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 500g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 55℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-활성 성분의 방출의 분석:
| 시간(분) | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| HCl 0.1N에서방출(%) | 42.28 | 62.58 | 83.53 | 100.97 | ||||
| pH 7.5 완충액에서 방출 | 11.82 | 20.77 | 34.41 | 44.94 | 52.74 | 61.63 | 66.37 |
활성 성분의 방출은 도 13에 나타내었다.
실시예 17:
HLB가 1인 20% 슈크로즈 스테아레이트 및 HLB가 9인 10% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 210g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 60g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-970 | 30g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 300g |
| 교반기 속도 | 500rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 65℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| HCl 0.1N에서방출(%) | 71.49 | 85.13 | 97.93 | 102.82 | ||||
| pH 6.8 완충액에서 방출 | 31.02 | 36.39 | 51.97 | 61.25 | 70.63 | 79.01 | 78.77 |
활성 성분의 방출은 도 14a에 나타내었다.
HCl 0.1N의 레티가빈 조성으로부터 활성 성분의 방출을 비교하기 위해 도 14b에 나타내었다.
pH 6.8의 완충액에서 레티가빈 조성으로부터 활성 성분의 방출을 비교하기 위해 도 14c에 나타내었다.
실시예 18:
HLB가 1인 20% 슈크로즈 스테아레이트 및 10% 크로스카르멜로스 나트륨을 함유하는 레티가빈의 용융 과립으로부터 생성된 정제
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 800g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 200g |
-과립화 파라메터:
| 배치 크기 | 1000g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 52℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-정제화 파라메터:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 서방성 과립(상기에서 나타냄) | 270g |
| 크로스카르멜로스 나트륨 | 30g |
정제 혼합물을 직경이 9㎜이고 사면이 45°이고 곡률 반지름이 R13인 둥근 정제 툴을 사용하여 정제로 압축시켰다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| HCl 0.1N에서방출(%) | 40.76 | 81.59 | 96.13 | 100.76 | ||||
| pH 6.8 완충액/텍사폰 1% | 22.20 | 29.80 | 38.95 | 46.49 | 53.58 | 60.85 | 64.69 |
활성 성분의 방출은 도 15에 나타내었다.
실시예 19:
HLB가 1인 7% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 372g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 28g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 400g |
| 교반기 속도 | 1300rpm |
| 재킷 온도 | 50℃ |
출발 물질은 재킷 온도 50.0℃에서 에어로매틱-필더형 GP1 인텐시브 믹서에서 PTFE 인라이너(inliner)가 제공된 특수한 용기에서 교반하에 가열한다. 전력 소비량이 다시 증가한 후에, 펠릿을 제거하고 박층에서 실온으로 냉각한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| pH 7.5 완충액/2.5% 텍사폰에서 방출 | 16.62 | 29.85 | 50.39 | 67.14 | 69.35 | 83.20 | 90.96 |
활성 성분의 방출은 도 16에 나타내었다.
실시예 20:
HLB가 11인 20% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 320g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-1170 | 80g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 400g |
| 교반기 속도 | 1300 - 1100rpm |
| 재킷 온도 | 50℃ |
-제조과정은 실시예 19에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| pH 7.5 완충액/2.5% 텍사폰에서 방출 | 49.91 | 79.95 | 100.81 | 106.03 | 104.36 |
활성 성분의 방출은 도 17에 나타내었다.
실시예 21:
HLB가 16인 20% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 320g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-1670 | 80g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 400g |
| 교반기 속도 | 1300 - 1100rpm |
| 재킷 온도 | 50 - 55℃ |
-제조과정은 실시예 19에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| pH 7.5 완충액/2.5% 텍사폰에서 방출 | 41.77 | 68.71 | 92.32 | 99.95 | 101.47 |
활성 성분의 방출은 도 18에 나타내었다.
실시예 22:
HLB가 15인 16% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 336g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-1570 | 64g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 400g |
| 교반기 속도 | 1300rpm |
| 재킷 온도 | 50 - 60℃ |
-제조과정은 실시예 19에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분의 방출
| 시간(분) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| pH 7.5 완충액/2.5% 텍사폰에서 방출 | 64.67 | 89.83 | 99.98 | 101.78 | 100.99 |
활성 성분의 방출은 도 19에 나타내었다.
실시예 23:
레티가빈 정제
-용융 과립 조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 | 332g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-1570 | 68g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 400g |
| 교반기 속도 | 1300rpm |
| 재킷 온도 | 50 - 60℃ |
-제조과정은 실시예 19에서와 같이 실시한다.
-피복물 조성:
| 물질 | 중량 |
| HLB가 15인 슈크로즈 스테아레이트 17%를 함유하는 레티가빈 용융 과립 | 1000g |
| 유드라지트(Eudragit) L 30 D-55 | 400g(피복 건조 물질의 120g에 상응함) |
| 탈크(Talc) | 60g |
| 트리에틸 시트레이트 | 12g |
5개의 배치로부터의 용융 과립을 50℃, 300rpm의 삽입 공기를 함유한 로터 과립화기에서 정제수 536g 중의 유드라지트 L 30 D-55, 탈크 및 트리에틸 시트레이트의 현탁액과 함께 혼합하고 분무한다. 이어서, 이 생성물을 온도가 33℃가 될 때까지 건조시킨다.
이러한 방법으로 피복된 과립은 10분 동안 터불라(Turbula)에서 미세 결정성 셀룰로오즈 30중량% 및 크로스카르멜로스 나트륨 5중량%와 함께 균질화시킨다.
정제 혼합물을 평균 경도 87N의 볼록체에 의해 17 ×8㎜의 직사각형 정제로압축시킨다.
| 시간(분) | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| HCl 0.1N에서방출 | 50.3 | 68.8 | 83 | 88.3 | ||
| pH 7.5 완충액/1.7%텍사폰 | 16.1 | 30.4 | 55.7 | 83.4 | 95.2 | 99.2 |
HCl 0.1N에서의 활성 성분의 방출을 도 20a에 나타내었다.
pH 7.5 완충액, 1.7% 텍사폰에서의 활성 성분의 방출을 도 20b에 나타내었다.
실시예 24:
HLB가 1인 10% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 레티가빈 용융 과립의 가열 용융 피복
-피복 용융 과립의 조성:
| 물질 | 중량 |
| 레티가빈 용융 과립(레티가빈 90중량% 및슈크로즈 스테아레이트 S-170 10%) | 500g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 55.6g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 555.6g |
| 교반기 속도 | 700rpm |
| 재킷 온도 | 52℃ |
레티가빈 용융 과립을 재킷 온도 52℃에서 에어로매틱-필더형 GP1 인텐시브 믹서에서 교반하에 가열시킨다. 슈크로즈 스테아레이트 S-170을 생성물 온도 30℃에서 가하고, 스위치(switch)를 넣은 쵸퍼(3000rpm)에서 7분 동안 과립화를 계속한다. 피복된 과립을 제거하고, 메쉬 너비가 1.4㎜인 체로 통과시켜 체질한다.
-입자 크기 분포 결과
| 입자 분류(㎛) | 비율(%) |
| >1000 | 3.4 |
| >800 | 4.0 |
| >500 | 34.4 |
| >315 | 40.9 |
| >160 | 14.0 |
| >50 | 3.4 |
| <50 | 0 |
| 시간(분) | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| HCl 0.1N에서방출(%) | 23.8 | 43.6 | 71.4 | 94.4 | ||||
| pH 7.5 완충액/텍사폰 1% | 7.2 | 13.2 | 19.8 | 25.4 | 31 | 40.2 | 47.4 |
0.1N HCl에서의 활성 성분의 방출을 도 21a에 나타내었다.
pH 7.5 완충액, 2.5% 텍사폰에서의 활성 성분의 방출을 도 21b에 나타내었다.
실시예 25:
HLB가 15인 22.7% 슈크로즈 스테아레이트를 함유하는 덱스리포탐(R
+
-티옥트산의 트로메타몰 염)
-조성:
| 물질 | 중량 |
| 덱스리포탐 | 255g |
| 슈크로즈 스테아레이트 S-170 | 75g |
-파라메터:
| 배치 크기 | 330g |
| 교반기 속도 | 500rpm |
| 쵸퍼 속도 | 3000rpm |
| 재킷 온도 | 55.0 - 80.0℃ |
-제조과정은 실시예 1에서와 같이 실시한다.
-분석: 활성 성분 방출
| 시간(분) | 15 | 30 | 45 |
| pH 4.5 완충액에서 방출 | 93 | 95 | 101 |
Claims (33)
- 하나 이상의 활성 성분 이외에, 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르가 단독 방출 조절제로서 존재함을 특징으로 하는, 다양하게 조절할 수 있는 방출 특성을 갖는 경구용 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 속방성(rapid release) 내지 서방성(slow release) 범위의 방출성을 갖는 약물 형태임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 방출 특성이 슈크로즈 지방산 에스테르의 유형과 비율 및 제조공정의 공정 파라메터를 통해서 조절될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 단일 단위 또는 복합 단위 약물 형태를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 과립, 펠릿(pellet), 정제, 제피 정제(film-coated tablet), 미세 정제, 당의정, 캡슐 또는 특수한 치료학적 시스템을 포함하는 경구 투여 형태인 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분이 슈크로즈 지방산 에스테르로 이루어진 매트릭스(matrix)에 매봉되고/되거나 슈크로즈 지방산 에스테르로 피복됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제6항에 있어서, 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물과 슈크로즈 지방산 에스테르를 포함하는 과립 또는 펠릿이 슈크로즈 지방산 에스테르를 사용하여 추가로 피복될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제6항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가 없는 과립 또는 펠릿이 슈크로즈 지방산 에스테르로 피복됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르가 중쇄(medium-chain) 내지 장쇄(long-chain) 포화 및/또는 불포화 지방산을 갖는 슈크로즈의 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 또는 폴리에스테르로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제9항에 있어서, C12-22-지방산을 갖는 슈크로즈의 에스테르가 바람직하게는 슈크로즈 지방산 에스테르로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르의 HLB가 1 내지 16임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르의 융점 또는 용융 범위가 30 내지 200℃의 온도 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제12항에 있어서, 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르의 융점 또는 용융 범위가 40 내지 150℃의 온도 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가 과립중에 1 내지 95중량%의 비율로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제14항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가 바람직하게는 과립중에 5 내지 50중량%의 비율로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제8항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가, 피복된 약물 형태를 기준으로 하여, 피복물 중에 1 내지 60중량%의 비율로 존재함을 특징으로 약제학적 제형.
- 제16항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가 바람직하게는, 피복된 약물형태를 기준으로 하여, 피복물 중에 3 내지 20중량%로 존재함을 특징으로 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르 이외에 다른 부형제가 추가로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제18항에 있어서, 충전제, 가용성 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 이형제, 피막 형성제 및/또는 다른 일반적으로 사용되는 부형제가 부형제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제18항에 있어서, 활성 성분의 방출이 용융 과립화 또는 용융 펠릿화 공정 동안 기공 형성제를 매봉함으로써 추가의 개질이 가능함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 즉시 수용성 내지 사실상 수 불용성인 활성 성분이 활성 성분으로서 사용될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제21항에 있어서, 특히 각성제/저산소혈증방지제, 진통제/항류마티스제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항치매제, 당뇨병 치료제, 항구토제/항현기증제, 간질 치료제, 항고혈압제, 혈압강하제, 기관지 경련 억제제, 항천식제, 이뇨제, 혈류 자극제, 수면제/진정제, 관상제, 지질강하제, 편두통 치료제, 골격근 이완제, 항파킨슨제 및 향정신성 약물의 징후 영역으로부터의 활성 성분이 사용될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제21항에 있어서, 카페인, 디클로페낙, 몰핀, 트라마돌, 틸리딘, 플루피르틴, 아젤라스틴, 수도에페드린, 퀴니딘, 디소피라마이드, 딜티아젬, 베라파밀, 피라세탐, 니세르골린, 산티노니코티네이트, 펜티필린, 빈카민, 글리벤클라미드, 베타히스틴, 디메실레이트, 디멘하이드리네이트, 카르바마제핀, 발프로산, 칼슘 발프로에이트 디하이드레이트, 레티가빈, 탈리놀롤, 포시노프릴, 독사조신, 메트로프롤롤, 니페디핀, 노르페네프린 HCl, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 살부타몰, 테르부탈린 설페이트, 테오필린, 푸로세마이드, 피레타나이드, 부플로메딜, 나프티드로푸릴, 펜톡시필린, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 몰시도민, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 산티놀, 수마트립탄, 레보도파, 벤세라자이드, 카르비도파, 아미트립틸린 HCl, 벤락사파인 HCl, 티오리다진 HCl, 리튬 카보네이트, 리튬 아세테이트, 덱스리포탐을 포함하는 티옥트산 또는 R-티옥트산 및 이의 염을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제21항에 있어서, 바람직하게는 플루피르틴, 트라마돌, 니페디핀, 카르바마제핀, 칼슘 발프로에이트 또는 레티가빈을 포함하는 약제학적 제형.
- 제24항에 있어서, 활성 성분인 레티가빈 이외에, 슈크로즈 지방산 에스테르 1 내지 95중량%가 과립중에 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제25항에 있어서, 활성 성분인 레티가빈 이외에, 슈크로즈 지방산 에스테르 5 내지 50중량%가 바람직하게는 과립중에 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 용융 과립화 또는 용융 펠릿화함으로써, 제1항에 따르는 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제27항에 있어서, 출발 물질을 교반기를 갖는 적합한 장치에서 또는 유동층에서, 표면이 연화 또는 부분 용융되거나 사용된 슈크로즈 지방산 에스테르가 용융되는 온도까지 가열하고, 과립이 형성된 후에 냉각시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제28항에 있어서, 용융된 슈크로즈 지방산 에스테르를 적합한 장치에서 가열된 활성 성분 분말에 가함을 특징으로 하는 방법.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 고속 혼합기, 유동층 장치 또는 로터(rotor) 과립화기를 바람직하게는 적합한 장치로서 사용할 수 있음을 특징으로 하는 방법.
- 과립 또는 펠릿을 바람직하게는 가열 용융 피복 방법 또는 분말 피복 방법으로 피복함으로써 제1항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제31항에 있어서, 슈크로즈 지방산 에스테르가 단독으로 사용되거나 가소제와 혼합되어 가열 용융 피복물 및 분말 피복물에 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 또는 디부틸 세바케이트가 가소제로서 사용될 수 있음을 특징으로 하는 방법.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |