JP2003528829A6

JP2003528829A6 - 薬剤学的製剤

Info

Publication number: JP2003528829A6
Application number: JP2001564734A
Authority: JP
Inventors: ホフマントルステン; ピーロートミヒャエル; ツェッシンゲルハルト; ラントグラーフカール−フリードリッヒ
Original assignee: アーヴェーデー．ファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディートゲゼルシャフト
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2004-07-08

Abstract

本発明は、１つ又はそれ以上の作用物質に加えて、１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルを単独の放出制御薬として含有している可変に調節可能な放出挙動を有する新規の経口薬剤学的製剤並びに溶融造粒又は溶融ペレット化によるそれらの製造方法に関する。新規の薬剤学的製剤は、迅速に放出するないし遅延されて放出する剤形である。

Description

【０００１】
本発明は、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、フィルム錠、ミクロ錠(Mikrotablette)、糖衣錠、カプセル剤又は治療系の形の、作用物質の可変に調節可能な放出挙動を有する新規の経口薬剤学的製剤並びに溶融造粒又は溶融ペレット化による前記製剤の製造方法に関する。
【０００２】
薬物の使用の際に、減少した服用頻度、理想の場合に１日１回の投与が重要な役割を果たす。
【０００３】
朝又は晩に１個の錠剤は、１日の間に分配された数個の錠剤よりも規則正しく服用される。この高められた患者コンプライアンスは、治療プロセスに正の作用を及ぼす。付加的に、減少した服用頻度にしばしば付随する作用物質のより良好な適合性は、患者にとって有益である。後者は、不可欠なより長い有効血漿中濃度の維持及び大抵より均一な血漿中含有量にも関連しており、その場合に不適合性のピーク値が広範囲に及んで回避される。
【０００４】
例外的な場合に、既に、作用物質の速度論的又は力学的性質により、例えば長い消失半減期により、１回の投与が実現されうる。しかしながら、大部分の場合に、まず最初に、ガレヌス(galenisch)−技術的な措置により、例えば投薬形からの遅延された作用物質放出により、１２〜２４時間に亘る有効血漿中含有量が可能になる。
【０００５】
それに加えて、文献中には、作用物質の化学的及び物理的性質に依存して、利点若しくは欠点を示す多数の原則の打開策が存在する（概要の記事：Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21(9), 1037-1070 (1998)）。技術水準は、例えば、薬剤学的技術のより新しい教科書中にも描写される(Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag 1993, 293頁以降)。その後、薬物の作用は、次の措置により延長されることができる：
分子変化、例えばエステル−又は塩形成、作用物質修飾及び粒度の変更、相応する助剤及び方法の選択。例示的に、個々の可能性について簡単に述べることにする：
マトリックス−遅延剤形
これらは、消化の悪い脂肪、ワックス、ポリマー又は更にまた無機のマトリックス形成剤からなる不溶性の、場合により多孔性の基礎構造により特徴付けられている。この基礎構造中へ作用物質が加えられる。作用物質放出は、拡散、侵食又はマトリックス崩壊により行われる。
【０００６】
親水コロイド−遅延剤形
この際、薬物は、例えばセルロース誘導体からなる親水コロイドマトリックス中へ埋め込まれる。服用後に、消化液によりゲルが形成し、これにより作用物質が表面及びゲル粘度に依存して多少迅速に拡散する。
【０００７】
被覆された（膜制御された）遅延剤形
作用物質粒子又は剤形は、この際、バリアによって被覆される。拡散バリアによる拡散は、迅速に作用物質放出が行われるように定められる。拡散速度の増加のためには、可塑剤又は細孔形成剤(Porenbildner)が添加されることができる。
【０００８】
比表面積の影響
劣悪な水溶性の作用物質の場合に、一般に崩壊速度(Aufloesungsgeschwindigkeit)と比表面積との間に明らかな依存が存在する。作用物質の目的とする結晶化により、ふるい分け又は粉砕により、定義された粒度分布、ひいては特定の比表面積に調節されることができる。粒子が大きくなればなるほど、比表面積はより小さくなり、かつ作用物質放出はよりゆっくりになる。
【０００９】
拡散、侵食、溶解過程からなる混合形
更に、遅延された作用物質放出が拡散、侵食及び溶解過程からなる組合せに基づく剤形は公知である。
【００１０】
特に興味を引き、かつ作用物質放出に関して大いに可変に使用可能な方法は、溶融造粒である。溶融造粒又は熱可塑性造粒は、顆粒結合が低融点成分の使用により並びに熱エネルギーの影響下に実施されるプロセスであると理解されうる。(Luedemann, J.; APV-Kurs 231 vom 17-18-06.1996)
この際、２つのサブタイプは区別される。サブタイプである湿式造粒の場合に、プロセス温度は結合する成分の融点よりも大きい。この成分は、造粒の際に液体又は半固体の成分として存在する。乾燥の代わりに、溶融造粒の場合には冷却される。
【００１１】
プロセス温度が結合する成分の融点に達しない場合には、サブタイプである焼結造粒と言われる。この際、粒子表面での局所的な溶融のみが行われるので、表面が互いの中へ拡散する(Voigt, R.; Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie, 159頁(1984))。
【００１２】
低融点成分は、有効な成分又は助剤であってよい。物質の融点は、安定性の理由から通例３５℃を上回っている。最も頻繁には、５０〜９０℃の範囲内の融点を有する物質が使用される。可融性物質として公知の作用物質は、サリチル酸フェニル、イブプロフェン、α−リポ酸及びメプロバメートである。可融性助剤として、水溶性、膨潤性及び親油性の物質が使用される。親水性助剤として、例えばマクロゴール、ポリビドン及びポリメタクリル酸−誘導体である。炭化水素（パラフィン）、ワックス、脂肪及び脂肪酸は、使用される親油性助剤の例である。(Flanders, P.; Dyer, G. A.; Jordan, D.; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (&), 1001-1022 (1987); Schaefer, T.; Holm, P.; Kristensen, H. G.; Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1249-1277 (1990); McTaggart, C. M.他; Int. J. Pharm. 19, 139-148 (1984); Kinget, R.; Kemel, R.; Acta Pharm. Technol. 31, 57 (1985))
溶融造粒は、通例、流動層造粒機、遠心流動層装置又は高速強力ミキサー中で実施される。特に後者の使用は、プロセス技術上の利点を有する、それというのも、費用集約的な空気調製(Luftaufbereitung)から逃れられうるからである。有機溶剤での伝統的な造粒法に対して、その際、特別−防護(Ex-Schutz)のための費用及び溶剤回収から逃れられる。生成物中の残留溶剤からも逃れられる。水性造粒に対して、エネルギー費用のかかる乾燥プロセスから逃れられる。この際、いわゆるワンポット系の使用が有利である。
【００１３】
一般に、溶融造粒のためのプロセスは、以下のように表されることができる：
【００１４】
【外１】

【００１５】
可融性の結合剤の添加は、固体又は液体で、即ち溶融された状態で行われてよい。
【００１６】
固体の添加の際に、可融性の物質はプロセスの間に溶融され、従って、この方法は、融解法とも呼ばれる。
【００１７】
後者の方法の場合に、固体の成分が装入され、それに液体の結合剤が添加されるか又はいわゆる融解法に従って、液体の結合剤が装入され、かつ固体が撹拌導入される。そのために、加熱は、結合剤添加の前に行われる。
【００１８】
エネルギー供給は、強力ミキサーの場合に多様な方法で行われることができる：
・混合機及びチョッパーによる機械的エネルギー
・ジャケットを介しての接触熱
・ＩＲ又はマイクロ波による放射エネルギー
・生成物床中の熱気供給
また特許文献からも、このような製剤の多数の製造方法が公知である。溶融造粒の方法で製造されることができる、制御された放出を伴う製剤は、例えば、ドイツ連邦共和国特許(DE)第24 26 812号、欧州特許(EP)第351 580号、欧州特許(EP)第654 263号、欧州特許(EP)第672 416号、欧州特許(EP)第729 751号及び国際特許出願公表(WO)第93/18753号明細書に記載されている。国際特許出願公表(WO)第93/18753号明細書には、製造すべきペレット剤に、製造の後の時点で、水に不溶性で疎水性のワックス類似物質を、これらの物質が溶融し、かつペレット剤のコーティングをもたらす温度で添加するプロセスが記載されている。このプロセスは、“ホットメルトコーティング”と呼ばれる。
【００１９】
主なプロセス条件下のプロセスに関与する全ての出発物質の熱安定性の前提のもとに、溶融造粒は、他の造粒法、例えば有機溶剤での造粒又は水での造粒に対する興味を引く選択肢である。
【００２０】
溶融ペレット化は、この際、広範囲に及んで均一なサイズ及び丸くした形の顆粒粒子が製造されるプロセス操作の特別な形である。
【００２１】
多数の公知の可融性助剤にもかかわらず、溶融造粒−又は溶融ペレット化プロセスに特に適している、漸次に変化したＨＬＢ値（親水性−親油性−バランス−値）を有するごく僅かな助剤が記載されているに過ぎない。
【００２２】
漸次に変化したＨＬＢ値を有する僅かな助剤の代表例は、商品名Gelucireのもとで販売される水素化された食用脂、又は、例えばSpanとして公知であるソルビトール脂肪酸エステルである。しかしながら、これらはまた、１〜１６の幅広いＨＬＢ範囲をカバーしない。
【００２３】
古典的な可融性助剤を用いて、通例、遅延剤若しくはその量の選択のみに関して放出の漸次変化が行われることができる。しばしば、結合剤は、他の可融性結合剤、例えばポリエチレングリコールとの組合せでのみ加工されうる、それというのも、その顆粒形成能が単独では不十分であるからである。これらの結合剤は、その上、滑沢剤又は離型剤の添加を必要とする。幾つかはワックス状コンシステンシーを有する。溶融造粒のための公知方法の場合には、しばしば、生じかつ凝固した顆粒は、細かく粉砕するために費用のかかるふるい分けにかけられなければならない。
【００２４】
被覆（コーティング）を用いての遅延の原理の場合に、部分的に脆いが、しかしまた相対的に薄いフィルム剤皮に基づいて、相対的に高い外相で対抗して制御されるのでなければ、圧縮する際にしばしばフィルム剤皮の破壊が観察される。フィルム剤皮の破壊の際に、錠剤の作用物質放出が高まる。このことは、これらの錠剤の作用物質放出が大抵プレス力に依存していることを意味している。しばしば、この方法の場合に作用物質放出は、製造の間に吹き付けられる量に関して調節される。フィルム形成及び多孔度に依存して、貯蔵の間に、例えば後硬化により、作用物質放出の際に変化する結果となりうる。
【００２５】
従って、本発明の課題は、可変に調節可能な放出挙動を有する、即ち迅速にないし遅延されて放出する経口薬剤学的製剤を提供することにある。変性されたか又は遅延されて放出する剤形の場合に、むしろ崩壊しない剤形（いわゆる“単一単位(single units)”）であるべきであるが、しかし好ましくは迅速に崩壊し、かつ変性されたか又は遅延されて顆粒剤から放出する剤形（いわゆる“多重単位(multiple units)”）が製造されることができる。
【００２６】
本発明の別の課題は、殊に溶融造粒又は溶融ペレット化による、そのような遅延製剤の製造方法を提供することにある。
【００２７】
本発明に相応して、１つ又はそれ以上の作用物質に加えて、１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルを単独の放出制御薬として含有している可変に調節可能な放出挙動を有する新規の経口薬剤学的製剤が提供される。新規の薬剤学的製剤は、迅速に放出するないし遅延されて放出する剤形である。
【００２８】
本発明による薬剤学的製剤は、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、フィルム錠、ミクロ錠、糖衣錠、カプセル剤の形で並びに治療系として投薬されることができる。
【００２９】
意外なことに、サッカロース脂肪酸エステルは、所望のやり方で作用物質放出を制御することができ、かつ更に技術的な性質を本発明による製剤の製造の際に溶融造粒又は溶融ペレット化により改善することができる。
【００３０】
サッカロース脂肪酸エステルは、とりわけ、作用物質を他の助剤の添加なしで造粒するのにも適している。それにより、総質量の低下は、複数の可融性の遅延剤若しくは結合剤が使用されなければならない他の方法と比較して、可能である。低いＨＬＢ値を有するサッカロース脂肪酸エステル、特にステアレートは、同時に滑沢剤及び離型剤として使用されることができる。
【００３１】
サッカロース脂肪酸エステルは、親水性成分としてサッカロースのモノエステル、ジエステル、トリエステル及びポリエステルから及び親油性成分として飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸からなる非イオン界面活性剤である。エステル化度及び脂肪酸の種類の変化により、生物薬剤学的性質、殊に作用物質放出、製造された薬剤学的製剤の安定性並びに技術的な挙動に影響を及ぼす多様なＨＬＢ値を有するサッカロース脂肪酸エステルが製造されうる。これらは、無毒性で、生分解可能で、無味及び無臭で並びに貯蔵安定である。＞３０℃の融点を有するサッカロース脂肪酸エステルは、室温で固体の集合状態で存在し、かつ１〜１６のＨＬＢ値を有する。
【００３２】
サッカロース脂肪酸エステルは、例えば、とりわけMitsubishi(商標Ryoto)、Gattefosse又はSisterna社等の糖エステル又はスクロースエステルの名称のもとでも販売される。
【００３３】
サッカロース脂肪酸エステルは、文献中で公知であり、例えば、これらは米国特許(US)第4 844 067号明細書によれば、絹繊維の表面の改善のため並びに国際特許出願公表(WO)第93/17667号明細書において味覚改善剤として薬剤学的調製物中で使用される。
【００３４】
それらの主な用途は食品工業の範囲内にある。サッカロース脂肪酸エステルは、例えばチューインガム組成物の混合物の改善のために使用され、既製飲料の分離及び変性に対して、精糖の際に、練乳及びコーヒーホワイトナーの場合に使用される。
【００３５】
小麦粉製品の製造の際に、サッカロース脂肪酸エステルは、例えば安定剤として、組織の改善のため、焼き付き及び粘着の回避のために使用される。乳製品の場合には、エマルジョンの安定化及びタンパク質分解の回避のために使用される。サッカロース脂肪酸エステルは、結晶化挙動を改善し、効果の大きい乳化剤であり、かつ脂肪及び油の製造の際に粘度を低下させる。
【００３６】
米国特許(US)第3 896 238号、米国特許(US)第4 150 114号及び米国特許(US)第4 046 886号明細書には、皮膚による活性物質の浸透の改善のための、薬剤学的組成物におけるアルキルスルホキシド又は酸化リンとの組合せでのサッカロース脂肪酸エステルの使用が指摘されている。特別なサッカロース脂肪酸エステルとして、例えば次のものが挙げられる：サッカロースモノオクタネート、−モノラウレート、−モノパルミテート、−モノステアレート並びにこれらの化合物のジエステル及びトリエステル。特許(JP)第81 75 437号公報には、坐剤のための基剤としての１〜５のＨＬＢ値を有するサッカロース脂肪酸エステルの使用が開示されている。
【００３７】
国際特許出願公表(WO)第88/06880号明細書には、局所的適用におけるサッカロース脂肪酸エステルの使用の特許の保護が請求されており、その際、８〜１６のＨＬＢ値を有するモノ−及びジアルキルサッカロースエステルの混合物は、皮膚による浸透の改善のために使用される。好ましくは、サッカロースココエート(Saccharosecocoat)、サッカロースリシンオレエート(Saccharoserizinoleat)、サッカロースラウレート及びサッカロースステアレートが使用される。
【００３８】
サッカロース脂肪酸エステルは、また、殊に化粧用製品において使用される（フランス共和国特許(FR)第2 421 605号明細書、特許(JP)第81 24 034号、特許(JP)第81 55 306号公報）。
【００３９】
ドイツ連邦共和国特許(DE)第40 03 844号明細書には、作用物質であるシクロスポリンに加えて、脂肪酸サッカリドモノエステル及び希釈剤又は担持剤を含有する薬剤学的組成物が記載されている。これらの組成物は、有効な療法の到達に必要なシクロスポリン−投薬量中含有量の低下を可能にし、ひいては望ましくない副作用の低下をもたらす。脂肪酸サッカリドモノエステルとして、この際、特に、次のものが適している：Ｃ_６〜１４−脂肪酸ジサッカリドモノエステル及びＣ_８〜１８−脂肪酸トリサッカリドモノエステル。
【００４０】
国際特許出願公表(WO)第93/00093号明細書には、放出の制御のための、作用物質、湿潤剤(wetting agent)及びポリマー被覆から構成される回転楕円体の形のジルチアゼム用の新規の遅延製剤の特許の保護が請求されている。湿潤剤として、サッカロース脂肪酸エステルが使用される。実際の遅延は、ポリマーを用いて行われる。その際、作用物質を有する湿潤剤は、押出を用いるか又は有機溶剤での造粒を用いて加工される。押出物のコーティングは、従来のポリマーで行われる。湿潤剤として、例えば、サッカロース又はキシロースのＣ_１２〜Ｃ_２０−脂肪酸エステルも挙げられる。
【００４１】
ドイツ連邦共和国特許(DE)第198 40 152号明細書には、バルプロ酸カルシウム、少なくとも１つのアクリルポリマー及び少なくとも１つの糖エステルを含有する遅延製剤の特許の保護が請求されており、その際、使用されるアクリルポリマーにより、所望の遅延が達成される。糖エステル単独では取るに足らない遅延を引き起こすことが指摘される。
【００４２】
本発明による薬剤学的製剤中で単独の放出制御薬としてのサッカロース脂肪酸エステルの適性は、なおさら意外なことであった、それというのも、このサッカロース脂肪酸エステルは、一方では既にはるかに昔から公知であり、かつ他方では、従って、可変に調節可能な放出挙動を有する経口薬剤学的製剤は、単純なやり方で製造されうるからである。
【００４３】
本発明により使用されるサッカロース脂肪酸エステルは、サッカロースと飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸とのエステル又はその混合物である。特に適しているのは、Ｃ_１２〜Ｃ_２２−脂肪酸である。好ましくは、１〜１６のＨＬＢ値を有するサッカロースステアレート、サッカロースパルミテート、サッカロースラウレート、サッカロースベヘネート及びサッカロースオレエートが使用される。本発明により使用されるサッカロース脂肪酸エステルの融点又は溶融範囲は、３０〜２００℃にある。好ましくは、４０〜１５０℃の融点又は溶融範囲を有するサッカロース脂肪酸エステルが使用される。
【００４４】
本発明の本質的な利点は、新規の薬剤学的製剤の所望の放出挙動が、１つ又はそれ以上の使用されるサッカロース脂肪酸エステルのタイプ及び含分を介して若しくは製造方法のプロセスパラメーターを介して制御されることができることにある。
【００４５】
低いＨＬＢ値を有するサッカロース脂肪酸エステルは、好ましくは遅延された放出を達成するために使用される。高いＨＬＢ値を有するサッカロース脂肪酸エステルは、好ましくは迅速な又は変性された放出挙動に適している。
【００４６】
サッカロース脂肪酸エステルは、本発明による薬剤学的製剤中に、処方中の造粒すべき含分（内相）に対して１〜９５質量％の含分で存在していてよい。好ましくは、５〜５０質量％の含分が使用される。サッカロース脂肪酸エステルに加えて、内相中に作用物質が単独でか又は作用物質と１つ又はそれ以上の薬剤学的に慣例の助剤との混合物が存在していてよい。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、サッカロース脂肪酸エステルを顆粒中に含有するか又はサッカロース脂肪酸エステルを含有しない顆粒又はペレットが、サッカロース脂肪酸エステルで被覆されていてよいことにある。被覆中のサッカロース脂肪酸エステル含分は、被覆された剤形に対して１〜６０質量％、好ましくは３〜２０質量％である。
【００４８】
サッカロース脂肪酸エステルは、単独でか又は場合により他の可融性助剤との組合せでも使用されることができる。部分的に、１つ又はそれ以上の助剤、例えば可塑剤の添加がプロセスにとって有利である。特定の性質、例えば特徴的な溶解度又は膨潤度を有する助剤であるいわゆる細孔形成剤の埋め込みを介して、溶融造粒−若しくは溶融ペレット化プロセスの間に、作用物質放出の更なる変性が可能である。
【００４９】
本発明による経口薬剤学的製剤は、作用物質として、良水溶性ないし事実上水に不溶性の化合物を含有していてよい。
【００５０】
以下の適応群の作用物質は、このために適しており、その際、列挙することは、隔絶するものではない：興奮薬／抗低酸素血症薬(Antihypoxaemika)（例えばカフェイン）、鎮痛薬／抗リウマチ薬（例えばジクロフェナク、モルヒネ、トラマドール、チリジン、フルピルチン(Flupirtin)）、抗アレルギー薬（例えばアゼラスチン、プソイドエフェドリン）、不整脈治療剤、例えばキニジン、ジソピラミド、ジルチアゼム、ベラパミル）、抗痴呆薬(Antidementiva)（精神向性薬；Nootropika）（例えばピラセタム、ニセルゴリン、キサンチノニコチネート(Xantinonicotinat)、ペンチフィリン(Pentifyllin)、ビンカミン）、抗糖尿病薬（例えばグリベンクラミド）、鎮吐薬／鎮暈薬(Antivertiginosa)（例えば二メシル酸ベタヒスチン、ジメンヒドリネート）、抗てんかん薬（例えばカルバマゼピン、バルプロイン酸(Valproinsaeure)、バルプロ酸カルシウム二水和物、レチガビン(Retigabin)）、抗高血圧薬(Antihypertonika)（例えばタリノロール(Talinolol)、フォシノプリル(Fosinopril)、ドキサゾシン、メトプロロール、ニフェジピン）、抗低血圧薬(Antihypotonika)（例えばノルフェネフリン−ＨＣｌ、メシル酸ジヒドロエルゴタミン）、気管支遮断薬(Broncholytika)／抗喘息薬（例えばサルブタモール、硫酸テルブタリン、テオフィリン）、利尿剤（例えばフロセミド、ピレタニド）、血液循環促進薬(durchblutungsfoerdernde Mittel)（例えばブフロメジル(Buflomedil)、ナフチドロフリル(Naftidrofuryl)、ペントキシフィリン）、冠血管治療剤(Koronarmittel)（例えばニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン）、脂質降下薬(Lipidsenker)（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、キサンチノール(Xantinol)）、片頭痛治療剤(Migraenemittel)（例えばスマトリプタン）、筋弛緩薬、パーキンソン病治療剤(Parkinsonmittel)及び錐体外路の障害に対する他の薬（例えばレボドーパ／ベンセラジド、レボドーパ／カルビドーパ）、向精神薬（例えばアミトリプチリン−ＨＣｌ、ベンラファキシン(Venlafaxin)−ＨＣｌ、チオリダジン−ＨＣｌ、炭酸リチウム、酢酸リチウム）；チオクト酸又はＲ−チオクト酸及びその塩、例えばデクスリポタム(Dexlipotam)。
【００５１】
本発明による薬剤学的製剤は、好ましくはフルピルチン、トラマドール、ニフェジピン、カルバマゼピン、バルプロ酸カルシウム又はレチガビンを含有する。
【００５２】
本発明による薬剤学的製剤は、本発明に従って、溶融造粒又は溶融ペレット化により製造されることができる。この際、例えば、高速混合機中で、作用物質及び１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルからなる混合物は、場合により他の助剤と共に撹拌下に加熱される。加熱は、加熱マントルを用いて、マイクロ波、放射エネルギーでか又はしかし撹拌機のエネルギー供給を介して行われることができる。
【００５３】
混合物中のその都度使用されるサッカロース脂肪酸エステルの溶融温度が達成されるか又はその表面が軟化されるか又は溶け始める場合に、造粒を開始する。使用するアグロメレーション及びそれと結びついた摩擦の増加に基づき、撹拌モーターの入力が上昇する。造粒中断は、入力が外部電位により(expotentiell)上昇し始める際に、通例行われる。その後、温かい溶融顆粒は、混合機から搬出されかつ薄い層で室温で冷却されるか又はしかし適した冷却（例えば冷却ジャケット）で混合機中で場合により撹拌下に冷却される。本発明によれば、溶融された状態のサッカロース脂肪酸エステルの添加の可能性も存在する。
【００５４】
意外なことに、その際、極めて狭い顆粒サイズ分布が達成される。顆粒−若しくはペレット粒子は、プロセス操作に応じてほぼ丸くされかつ滑らかな表面を有する。
【００５５】
同様に、他の加熱可能な装置、例えば流動層造粒機、ローター造粒機の使用が可能である。
【００５６】
こうして製造された顆粒は、場合によりふるいを通して分級されてよく、場合により外相の助剤と混合され、かつ例えば錠剤に圧縮されてよく、又はカプセル中へ詰め替えられてよい。外相の助剤として、薬剤学的に通常の砕解剤若しくは崩壊助剤、充填剤、離型剤又は類似物が使用されることができる。通例、離型剤の使用は、低いＨＬＢ値のサッカロースステアレートの使用の際に放棄されうる、それというのも、低いＨＬＢ値を有するサッカロースステアレート自体が良好な離型剤でもあるからである。
【００５７】
薬剤学的−技術的な目標に応じて、こうして例えば、迅速に放出するか又は変性されてないし遅延されて放出する製剤（多重単位又は単一単位）が製造されることができる。
【００５８】
更に、意外なことに、サッカロース脂肪酸エステルが助剤として“ホットメルトコーティング”に適していることが見出された。その上、既に製造されかつ凝固した溶融顆粒に、再度同じか又は相違するタイプのサッカロース脂肪酸エステルの量が添加され、かつ混合物は、再度添加されたサッカロース脂肪酸エステルの融点若しくは軟化温度を上回り加熱される。その際、サッカロース脂肪酸エステルの溶融物の被覆が溶融顆粒について行われる。コーティングは、同様に可塑剤の存在で行われることができる。同様に、サッカロース脂肪酸エステル不含の顆粒又は純粋な作用物質は、記載された種類及び方法で被覆されることができる。
【００５９】
この方法の利点は、一方では、被覆により十分な放出制御、特に遅延が既にサッカロース脂肪酸エステルのより僅かな含分で達成されることにある。他方では、こうして製造された顆粒又はペレットの表面が滑らかになる。
【００６０】
別の利点は、この方法を用いて、単純な方法で胃液耐性の被覆が製造可能であることにある。従って、水性及び酸性媒体中のサッカロース脂肪酸エステルの実際の不溶解度に基づき、酸性のｐＨ範囲内の作用物質放出を強く遅くする可能性がある。
【００６１】
“パウダーコーティング”は、この際、“ホットメルトコーティング”の特別な形である。この際、一方では良好な易流動性のサッカロース脂肪酸エステルは、適した粉末供給、例えば粉末供給装置を用いて、かつ他方では可塑剤、例えばクエン酸トリエチルは、装入すべき出発物質に計量供給される。この方法は、高い費用−及び時間節約に傑出しており、伝統的な水性コーティング法に対して乾燥プロセスが不必要である。殊に、このように製造された薬剤学的製剤は、水感受性作用物質、例えばバルプロ酸Ｎａに適している。
【００６２】
以下の例は、本発明の対象を、これを制限することなくより詳細に説明することになる。
【００６３】
例１：
５０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有する塩酸トラマドール
【００６４】
【表１】

【００６５】
出発物質を、Aeromatic-Fielder社のGP1型の強力ミキサー中で、相応するジャケット温度で撹拌下に加熱する。特定の生成物温度に達した際に、造粒プロセスを開始する。撹拌モーターの入力の上昇を達成しかつ突然に生成物温度が上昇した後に、造粒を中断し、かつ生成物を搬出し、メッシュサイズ１．４ｍｍのふるいにかけ、かつ室温で冷却する。
【００６６】
【表２】

【００６７】
作用物質放出は別紙１参照
例２：
３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するマレイン酸フルピルチン(Flupirtinmaleat)
【００６８】
【表３】

【００６９】
−製造は例１に従って行う。
【００７０】
例３：
３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するニフェジピン
【００７１】
【表４】

【００７２】
−製造は例１に従って行う。
【００７３】
【表５】

【００７４】
作用物質放出は別紙２参照
例４：
３０％サッカロースパルミテートＨＬＢ値１を有するニフェジピン
【００７５】
【表６】

【００７６】
−製造は例１に従って行う。
【００７７】
【表７】

【００７８】
作用物質放出は別紙３参照
例５：
３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値５を有するニフェジピンの溶融顆粒からなる錠剤
【００７９】
【表８】

【００８０】
−製造は例１に従って行う。
【００８１】
−錠剤化のためのパラメーター：
顆粒を、引き続き錠剤成形機を用いて、丸く直径６ｍｍで真ん中が丸く膨らんだ７１．４ｍｇの総質量を有する錠剤に圧縮した。
【００８２】
【表９】

【００８３】
作用物質放出は別紙４参照
例６：
５０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９及び２．５％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するニフェジピンの溶融顆粒からなる錠剤
【００８４】
【表１０】

【００８５】
−製造は例１に従って行う
−錠剤化のためのパラメーター：
顆粒を、錠剤成形機を用いて、丸く直径６ｍｍで真ん中で丸く膨らんだ１００ｍｇの総質量を有する錠剤に圧縮した。
【００８６】
【表１１】

【００８７】
作用物質放出は別紙５参照
例７：
１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するカルバマゼピン
【００８８】
【表１２】

【００８９】
−製造は例１に従って行う
【００９０】
【表１３】

【００９１】
作用物質放出は別紙６参照
例８：
３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するカルバマゼピン
【００９２】
【表１４】

【００９３】
−製造は例１に従って行う
【００９４】
【表１５】

【００９５】
作用物質放出は別紙７参照
例９：
５０％サッカロースベヘネートＨＬＢ値３及び２．５％クエン酸トリエチルを有するカルバマゼピン
【００９６】
【表１６】

【００９７】
Aeromatic-Fielder社のGP1型強力ミキサー中で、出発物質であるカルバマゼピン及びクエン酸トリエチルを混合する。１分の混合時間後、サッカロースベヘネートB-370を添加し、かつ混合物を５０．０℃のジャケット温度で撹拌下に加熱する。出力上昇が観察されうる特定の生成物温度に達した後に、顆粒を、メッシュサイズ１．４ｍｍのふるいにかけ、かつ室温に冷却する。
【００９８】
例１０：
３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するカルバマゼピンの溶融顆粒からなる錠剤
【００９９】
【表１７】

【０１００】
−製造は例１に従って行う
−錠剤化のためのパラメーター：
顆粒を、別の添加物なしで、錠剤成形機を用いて、丸く直径１３ｍｍで平たく５７１ｍｇの総質量を有する錠剤に２５Ｎの圧縮強さで圧縮する。
【０１０１】
【表１８】

【０１０２】
作用物質放出は別紙８参照
例１１：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値２を有するカルバマゼピン
【０１０３】
【表１９】

【０１０４】
−製造は例１に従って行う
例１２：
３５％リン酸水素カルシウム及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するバルプロ酸カルシウム二水和物
【０１０５】
【表２０】

【０１０６】
−製造は例１に従って行い、その際、作用物質であるバルプロ酸カルシウム二水和物を、リン酸水素カルシウムと共に装入する。
【０１０７】
【表２１】

【０１０８】
作用物質放出は別紙９参照
例１３：
バルプロ酸カルシウム二水和物及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１の溶融顆粒からなる錠剤
【０１０９】
【表２２】

【０１１０】
−製造は例１に従って行う
−錠剤化のためのパラメーター：
顆粒を、錠剤成形機を用いて、長円形で、長さ２３ｍｍ、幅９ｍｍで９５１ｍｇの総質量を有する長円形錠剤に６５Ｎの圧縮強さで圧縮する。
【０１１１】
【表２３】

【０１１２】
作用物質放出は別紙１０参照
例１４：
バルプロ酸カルシウム二水和物及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９の溶融顆粒からなる錠剤
【０１１３】
【表２４】

【０１１４】
−製造は例１に従って行う
−錠剤化のためのパラメーター：
顆粒を、錠剤成形機を用いて、長円形で、長さ２３ｍｍ、幅９ｍｍで９５１ｍｇの総質量を有する長円形錠剤に５０Ｎの圧縮強さで圧縮する。
【０１１５】
【表２５】

【０１１６】
作用物質放出は別紙１１ａ参照
ｐＨ３．０中のバルプロ酸カルシウム処方の作用物質放出の比較は、別紙１１ｂ参照
ｐＨ６．８中のバルプロ酸カルシウム処方の作用物質放出の比較は、別紙１１ｃ参照
例１５：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビン
【０１１７】
【表２６】

【０１１８】
−製造は例１に従って行う
【０１１９】
【表２７】

【０１２０】
作用物質放出は別紙１２参照
例１６：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値２を有するレチガビン
【０１２１】
【表２８】

【０１２２】
−製造は例１に従って行う
【０１２３】
【表２９】

【０１２４】
作用物質放出は別紙１３参照
例１７：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１及び１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するレチガビン
【０１２５】
【表３０】

【０１２６】
−製造は例１に従って行う
【０１２７】
【表３１】

【０１２８】
作用物質放出は別紙１４ａ参照
０．１ＮＨＣｌ中のレチガビン処方の作用物質放出の比較は別紙１４ｂ参照
緩衝液ｐＨ６．８中のレチガビン処方の作用物質放出の比較は別紙１４ｃ参照
例１８：
レチガビン、２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１及び１０％クロスカルメロース−ナトリウムを有する溶融顆粒からなる錠剤
【０１２９】
【表３２】

【０１３０】
−製造は例１に従って行う
【０１３１】
【表３３】

【０１３２】
錠剤化混合物を、錠剤成形機を用いて、丸く、直径９ｍｍ、面４５゜、曲率半径Ｒ１３で錠剤に圧縮する。
【０１３３】
【表３４】

【０１３４】
作用物質放出は別紙１５参照
例１９：
７％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビン
【０１３５】
【表３５】

【０１３６】
Aeromatic-Fielder社のGP1型の強力ミキサー中で、出発物質を、ＰＴＦＥ−インライナーを備えた特別な容器中で５０．０℃のジャケット温度で撹拌下に加熱する。入力の再上昇後、ペレットを取り出し、かつ薄い層中で室温に冷却する。
【０１３７】
【表３６】

【０１３８】
作用物質放出は別紙１６参照
例２０：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１１を有するレチガビン
【０１３９】
【表３７】

【０１４０】
−製造は例１９に従って行う
【０１４１】
【表３８】

【０１４２】
作用物質放出は別紙１７参照
例２１：
２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１６を有するレチガビン
【０１４３】
【表３９】

【０１４４】
−製造は例１９に従って行う
【０１４５】
【表４０】

【０１４６】
作用物質放出は別紙１８参照
例２２：
１６％サッカロースステアレートＨＬＢ値１５を有するレチガビン
【０１４７】
【表４１】

【０１４８】
−製造は例１９に従って行う
【０１４９】
【表４２】

【０１５０】
作用物質放出は別紙１９参照
例２３：
レチガビン−錠剤
【０１５１】
【表４３】

【０１５２】
−例１９に従った製造
【０１５３】
【表４４】

【０１５４】
５バッチからなる溶融顆粒を一つにまとめ、かつローター造粒機中で、５０℃の吸気で３００ｒｐｍで、精製水５３６ｇ中のEudragit L 30 D-55、タルク及びクエン酸トリエチルからなる懸濁液で噴霧する。引き続き、３３℃の生成物温度まで乾燥させる。
【０１５５】
こうしてコーティングした顆粒を、３０質量％微結晶性セルロース及び５質量％クロスカルメロースナトリウムでTurbula中で１０分均質化する。
【０１５６】
錠剤化混合物を、長円形で、１７×８ｍｍ、丸く膨らんだ錠剤に８７Ｎの平均圧縮強さで圧縮する。
【０１５７】
【表４５】

【０１５８】
０．１ＮＨＣｌ中の作用物質放出は別紙２０ａ参照
緩衝液ｐＨ７．５、１．７％Texapon中の作用物質放出は別紙２０ｂ参照
例２４：
１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビン−溶融顆粒の“ホットメルトコーティング”
【０１５９】
【表４６】

【０１６０】
Aeromatic-Fielder社のGP1型の強力ミキサー中で、レチガビン−溶融顆粒を、５２℃のジャケット温度で撹拌下に加熱する。３０℃の生成物温度で、サッカロースステアレートS-170を添加し、かつ更に７分、スイッチを入れたチョッパー(3000rpm)で造粒する。コーティングした顆粒を取り出し、かつメッシュサイズ１．４ｍｍのふるいに通してふるい分けする。
【０１６１】
【表４７】

【０１６２】
０．１ＮＨＣｌ中の作用物質放出は別紙２１ａ参照
緩衝液ｐＨ７．５、２．５％Texapon中の作用物質放出は別紙２１ｂ参照
例２５：
２２．７％サッカロースステアレートＨＬＢ値１５を有するデクスリポタム(Dexlipotam)（Ｒ^＋−チオクト酸のトロメタモール塩(Tromethamolsalz)）
【０１６３】
【表４８】

【０１６４】
−製造は例１に従って行う。
【０１６５】
【表４９】

【図面の簡単な説明】
【図１】５０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有する塩酸トラマドールの作用物質放出を示すグラフ。
【図２】３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するニフェジピンの作用物質放出を示すグラフ。
【図３】３０％サッカロースパルミテートＨＬＢ値１を有するニフェジピンの作用物質放出を示すグラフ。
【図４】３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値５を有するニフェジピンの溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図５】５０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９及び２．５％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するニフェジピンの溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図６】１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するカルバマゼピンの作用物質放出を示すグラフ。
【図７】３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するカルバマゼピンの作用物質放出を示すグラフ。
【図８】３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するカルバマゼピンの溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図９】３５％リン酸水素カルシウム及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するバルプロ酸カルシウム二水和物の作用物質放出を示すグラフ。
【図１０】バルプロ酸カルシウム二水和物及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１の溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図１１ａ】バルプロ酸カルシウム二水和物及び３０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９の溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図１１ｂ】ｐＨ３．０中のバルプロ酸カルシウム処方の作用物質放出の比較を示すグラフ。
【図１１ｃ】ｐＨ６．８中のバルプロ酸カルシウム処方の作用物質放出の比較を示すグラフ。
【図１２】２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１３】２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値２を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１４ａ】２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１及び１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値９を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１４ｂ】０．１ＮＨＣｌ中のレチガビン処方の作用物質放出の比較を示すグラフ。
【図１４ｃ】緩衝液ｐＨ６．８中のレチガビン処方の作用物質放出の比較を示すグラフ。
【図１５】レチガビン、２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１及び１０％クロスカルメロース−ナトリウムを有する溶融顆粒からなる錠剤の作用物質放出を示すグラフ。
【図１６】７％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１７】２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１１を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１８】２０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１６を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図１９】１６％サッカロースステアレートＨＬＢ値１５を有するレチガビンの作用物質放出を示すグラフ。
【図２０ａ】レチガビン−錠剤の０．１ＮＨＣｌ中の作用物質放出を示すグラフ。
【図２０ｂ】レチガビン−錠剤の緩衝液ｐＨ７．５、１．７％Texapon中の作用物質放出を示すグラフ。
【図２１ａ】１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビン−溶融顆粒の“ホットメルトコーティング”の０．１ＮＨＣｌ中の作用物質放出を示すグラフ。
【図２１ｂ】１０％サッカロースステアレートＨＬＢ値１を有するレチガビン−溶融顆粒の“ホットメルトコーティング”の緩衝液ｐＨ７．５、２．５％Texapon中の作用物質放出を示すグラフ。

Claims

可変に調節可能な放出挙動を有する経口薬剤学的製剤において、１つ又はそれ以上の作用物質に加えて、１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルが、単独の放出制御薬として含有されていることを特徴とする、薬剤学的製剤。
迅速に放出するないし遅延されて放出する剤形である、請求項１記載の薬剤学的製剤。
放出挙動が、１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルのタイプ及び含分を通して及び製造方法のプロセスパラメーターを通して制御されることができる、請求項１記載の薬剤学的製剤。
単一単位−並びに多重単位の剤形である、請求項１記載の薬剤学的製剤。
顆粒剤、ペレット剤、錠剤、フィルム錠、ミクロ錠、糖衣錠、カプセル剤又は特別な治療系のような経口投薬形の形の、請求項１又は４記載の薬剤学的製剤。
１つ又はそれ以上の作用物質が、サッカロース脂肪酸エステルからなるマトリックス中へ埋め込まれており、及び／又はサッカロース脂肪酸エステルによって被覆されている、請求項１記載の薬剤学的製剤。
作用物質又は作用物質混合物及びサッカロース脂肪酸エステルを含有する顆粒又はペレットが、付加的にサッカロース脂肪酸エステルで被覆されていてよい、請求項６記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステル不含の顆粒又はペレットが、サッカロース脂肪酸エステルで被覆されている、請求項６記載の薬剤学的製剤。
使用されるサッカロース脂肪酸エステルが、中鎖ないし長鎖の飽和脂肪酸及び／又は不飽和脂肪酸とのサッカロースのモノエステル、ジエステル、トリエステル又はポリエステルからなっている、請求項１記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルとして、好ましくはサッカロースとＣ_１２〜Ｃ_２２−脂肪酸とのエステルが使用されている、請求項９記載の薬剤学的製剤。
使用されるサッカロース脂肪酸エステルのＨＬＢ値が１〜１６である、請求項１又は９記載の薬剤学的製剤。
使用されるサッカロース脂肪酸エステルが、３０〜２００℃の温度範囲内でその融点又は溶融範囲を有している、請求項１又は９記載の薬剤学的製剤。
使用されるサッカロース脂肪酸エステルが、好ましくは４０〜１５０℃の温度範囲内でその融点又は溶融範囲を有している、請求項１２記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルが顆粒中に１〜９５質量％の含分で含有されている、請求項１記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルが、顆粒中に好ましくは５〜５０質量％の含分で含有されている、請求項１４記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルが、被覆された剤形に対して、被覆中に１〜６０質量％の含分で含有されている、請求項１又は８記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルが好ましくは、被覆された剤形に対して、被覆中に３〜２０質量％の含分で含有されている、請求項１６記載の薬剤学的製剤。
サッカロース脂肪酸エステルに加えて、別の助剤が付加的に含有されていてよい、請求項１記載の薬剤学的製剤。
助剤として充填剤、可融性結合剤、崩壊助剤、流動調節剤、離型剤、フィルム形成剤及び／又は他の通常使用される助剤が使用されている、請求項１８記載の薬剤学的製剤。
溶融造粒プロセス若しくは溶融ペレット化プロセスの間の細孔形成剤の埋め込みにより、作用物質放出の更なる変性が可能である、請求項１８記載の薬剤学的製剤。
作用物質として良水溶性ないし事実上水に不溶性の作用物質が、使用されていてよい、請求項１記載の薬剤学的製剤。
作用物質が、特に次の適応分野：興奮薬／抗低酸素血症薬、鎮痛薬／抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、不整脈治療剤、抗痴呆薬、抗糖尿病薬、鎮吐薬／鎮暈薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、気管支遮断薬、抗喘息薬、利尿剤、血液循環促進薬、睡眠薬／鎮静薬、冠血管治療剤、脂質降下薬、片頭痛治療剤、筋弛緩薬、パーキンソン病治療剤及び向精神薬から使用されていてよい、請求項１又は２１記載の薬剤学的製剤。
カフェイン、ジクロフェナク、モルヒネ、トラマドール、チリジン、フルピルチン、アゼラスチン、プソイドエフェドリン、キニジン、ジソピラミド、ジルチアゼム、ベラパミル、ピラセタム、ニセルゴリン、キサンチノニコチネート、ペンチフィリン、ビンカミン、グリベンクラミド、二メシル酸ベタヒスチン、ジメンヒドリネート、カルバマゼピン、バルプロイン酸、バルプロ酸カルシウム二水和物、レチガビン、タリノロール、フォシノプリル、ドキサゾシン、メトプロロール、ニフェジピン、ノルフェネフリン−ＨＣｌ、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、サルブタモール、硫酸テルブタリン、テオフィリン、フロセミド、ピレタニド、ブフロメジル、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、キサンチノール、スマトリプタン、レボドーパ、ベンセラジド、カルビドーパ、アミトリプチリン−ＨＣｌ、ベンラファキシン−ＨＣｌ、チオリダジン−ＨＣｌ、炭酸リチウム、酢酸リチウム、チオクト酸又はＲ−チオクト酸及びその塩、例えばデクスリポタムのような作用物質を含有している、請求項１又は２１記載の薬剤学的製剤。
好ましくはフルピルチン、トラマドール、ニフェジピン、カルバマゼピン、バルプロ酸カルシウム又はレチガビンを含有している、請求項１又は２１記載の薬剤学的製剤。
作用物質であるレチガビンに加えて、顆粒中にサッカロース脂肪酸エステル１〜９５質量％が含有されている、請求項２４記載の薬剤学的製剤。
作用物質であるレチガビンに加えて、顆粒中に好ましくはサッカロース脂肪酸エステル５〜５０質量％が含有されている、請求項２５記載の薬剤学的製剤。
請求項１記載の薬剤学的製剤の製造方法において、溶融造粒又は溶融ペレット化することを特徴とする、請求項１記載の薬剤学的製剤の製造方法。
適した装置中で、出発物質を、撹拌下にか又は流動層中で、１つ又はそれ以上の使用されるサッカロース脂肪酸エステルが軟化するか、表面的に溶け始めるか又は溶融する温度で加熱し、かつ顆粒形成が行われた後に冷却する、請求項２７記載の薬剤学的製剤の製造方法。
適した装置中で、１つ又はそれ以上の溶融されたサッカロース脂肪酸エステルを、加熱された作用物質粉末に添加する、請求項２８記載の薬剤学的製剤の製造方法。
適した装置として、好ましくは高速混合機、流動層装置又はローター造粒機を使用することができる、請求項２８又は２９記載の薬剤学的製剤の製造方法。
顆粒又はペレットの被覆により、好ましくは“ホットメルトコーティング”法又は“パウダーコーティング”法による、請求項１、７又は８記載の薬剤学的製剤の製造方法。
“ホットメルトコーティング”及び“パウダーコーティング”の際に、１つ又はそれ以上のサッカロース脂肪酸エステルで単独でか又は可塑剤との組合せで処理することを特徴とする、請求項３１記載の薬剤学的製剤の製造方法。
可塑剤としてクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリアセチン又はジブチルセバケートを使用することができる、請求項３２記載の薬剤学的製剤の製造方法。