CN111513192A - 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用。所述酯化半胱胺盐酸盐通过将半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯经酯化反应制得。酯化半胱胺盐酸盐或酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末替代半胱胺/半胱胺盐酸盐及它们的包被产物作为动物饲料添加剂在促进动物生长的应用也属于本发明的保护范围。本发明通过对半胱胺盐酸盐经酯化合成工艺改造，保留了半胱胺盐酸盐有效组分，产品稳定性好，无刺激、适口性好、吸收率高、耐高温，易于使用。

Description

一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用。

背景技术

半胱胺(Cysteamine，CS)，又称β-巯基乙胺，是非激素生理调节剂。半胱胺常温微溶于水，100g水中小于0.5g。呈碱性，易潮解，其水溶液与金属离子接触即变暗色。半胱胺是乙酰辅酶A的组成部分，其分子结构中含有活性的巯基和氨基，能与许多有机物起缩合反应，是动物体内的生物活性物质，具有重要的生理作用。CS在动物中的促生长作用机理是可以耗竭生长抑素(Somatostatin，SS)而本身含量变化不明显，SS14同CS一样也具有间隔2-3个碳原子的-NH₂和-SH，CS对SS的耗竭作用就是通过破坏SS的二硫键(-S-S-)，改变起免疫活性，以达到降低机体内免疫活性SS浓度。

半胱胺呈碱性，易潮解，不能直接添加到饲料当中饲喂，一般市面上的半胱胺饲料添加剂多为脂肪包衣制剂，但是其碱性可刺激肠粘膜形成炎症及溃疡，溶解性差、吸收率低等问题还是没有得到根本解决。

在传统饲料添加剂产品中，因半胱胺分子中含有巯基，在空气中易氧化成为二硫化物，通常用其盐酸盐(Cysteamine Hydrochloride，CSH)作为它的替代品，CSH化学性质稳定，水溶性好，吸收率比半胱胺提高10倍以上，常温下为晶状固体，吸湿性极强，遇热化成水状，遇金属离子迅速变绿氧化。由于CSH易吸潮，且本身有较强的臭味和苦味，不能直接添加在动物饲料中，即使包被技术也很难解决耐热稳定性、与金属离子接触、流散性、易氧化变质或吸潮等难题，有人尝试在动物饮水中添加仍难解决适口性和氧化变质等问题。医药用的半胱胺一般为10％半胱胺盐酸盐的口服液或注射液，也有低含量的(低于10％)水杨酸盐片剂。

市面上包衣的30-50％含量的半胱胺几乎都是半胱胺原型包被(事实上包衣产品很难达到有效含量30％以上)，半胱胺盐酸盐物化特性很难用包衣工艺解决，一些宣传含量25-30％的半胱胺盐酸盐粉末基本都是半胱胺锌，近年来在市面上热卖，其制作工艺是在强碱环境制作的半胱胺锌盐(2∶1分子式为C₄H₁₂O₂N₂S₂Zn)，碱性条件下制成的半胱胺锌，较活泼的-NH²⁺参与配位，且不存在-NH³⁺，S-H键断裂，与锌离子配位。吸湿性、耐高温、稳定性都得到了很好的改善，但是由于失去盐酸组分，溶水性差(2∶1半胱胺锌常温在水中溶解度为0.79g/100ml)，生物利用度受到了很大的限制。

发明内容

本发明的目的是提供一种酯化半胱胺盐酸盐及其稳定型粉末。

本发明所提供的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末，其半胱胺盐酸盐含量高，可达到40-45％。

本发明所提供的酯化半胱胺盐酸盐通过将半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯经酯化反应制得。

具体地，所述酯化半胱胺盐酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：

1)中链脂肪酸蔗糖酯的制备：由蔗糖与中链脂肪酸反应制备中链脂肪酸蔗糖酯；

2)酯化半胱胺酸盐酸盐的制备：使得半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯发生酯化反应，得到酯化半胱胺酸盐酸盐。

上述方法步骤1)的具体操作为：将蔗糖溶于丙二醇，搅拌溶解得到蔗糖溶液；向所得蔗糖溶液中加入乳化剂和催化剂，加水稀释搅拌；加入中链脂肪酸乙酯；反应；后处理得到中链脂肪酸蔗糖酯；

其中，所述蔗糖与丙二醇的质量比可为：1∶1-1.5，具体可为1∶1；

所述乳化剂可为中链脂肪酸钠，催化剂可为无水碳酸钾；

蔗糖与乳化剂、催化剂的质量比可为：1∶0.1-1∶0.005-0.1；具体可为1∶0.5∶0.01；

稀释后体系中蔗糖的质量浓度可为20％-40％，具体可为30％；

所述中链脂肪酸乙酯在搅拌下加入，

所述蔗糖与中链脂肪酸乙酯的质量比可为：1∶0.5-1，具体可为1∶0.6；

所述反应的温度可为100-120℃，压力可为14.5-18.2kPa；所述反应的时间可为6-8h；

反应过程中蒸出丙二醇和副产物乙醇，边反应边脱溶剂，溶剂脱完后继续反应0.5-1h得到中链脂肪酸蔗糖酯粗品；

还可进一步包括对所得中链脂肪酸蔗糖酯粗品进行纯化的操作，具体可为：用丙酮溶解粗产品，溶解滤除蔗糖后，滤液用乙酸乙酯泡洗，冷却至5-10℃，析晶后真空干燥得纯净品；

中链脂肪酸蔗糖酯总收率为85％-90％；

上述方法步骤2)的具体操作为：将半胱胺盐酸盐溶于水中，加热溶解；加入中链脂肪酸蔗糖酯，调整pH至4.5-5.5，70-80℃搅拌下反应4-6h，待水分逐步蒸发，继续反应1.5-3h，反应釜内温度降至45-50℃以下；打开反应釜取出粘稠产品，室温静置6-12h，冷却凝固成硬块，0-10℃低温冷却真空干燥3-6h，得到固体产品；

其中，半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯的质量比可为1：0.8-1，具体可为1:0.8；

室温静置时保持环境干燥，放置湿度过大有表面二次吸潮现象。

上述方法还可进一步包括将所得酯化半胱胺酸盐酸盐制成酯化半胱胺酸盐酸盐稳定型粉末的操作。

所述操作包括：向所得固体产品中按质量比10:0.5-1加入载体干燥剂稀释剂二氧化硅(商品名叫白炭黑)破碎成小颗粒，将破碎后的小颗粒干燥，二次混入干燥稀释剂二氧化硅，粉碎成80-120目粉末得到酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品；

其中，所述破碎后的小颗粒在湿度低于5-10％，温度低于15℃的条件下干燥12-36h；

干燥后的小颗粒与二次混入的干燥稀释剂二氧化硅的质量比可为10:0.5-1。

所得酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末中半胱胺盐酸盐含量高，可达到40-45％。

由此制备得到的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末也属于本发明的保护范围。

上述酯化半胱胺盐酸盐或酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末替代半胱胺/半胱胺盐酸盐及它们的包被产物作为动物饲料添加剂的应用也属于本发明的保护范围。

所述应用具体可为：在促进动物生长中的应用。

本发明的另一目的是提供一种动物饲料添加剂，所述动物饲料添加剂含有上述酯化半胱胺盐酸盐或酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末或它们的包被产物。

本发明还提供上述酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末的使用方法。

所述动物为小、中猪，每吨全价配合饲料中，添加100-200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为大猪，每吨全价配合饲料中，添加200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为肉禽，每吨全价配合饲料中，添加80-150克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为反刍动物，每吨全价配合饲料料中，添加200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为毛皮动物，每吨全价配合饲料中中，添加100克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末。

本发明通过对半胱胺盐酸盐经酯化合成工艺改造，保留了半胱胺盐酸盐有效组分，产品稳定性好，无刺激、适口性好、吸收率高、耐高温，易于使用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备过程中室温静置6h产品的照片。

图2为本发明实施例1制备过程中冷却真空干燥后产品的照片。

图3为本发明实施例1制备过程中所使用的不锈钢破碎机的照片。

图4为本发明实施例1制备过程破碎后的小颗粒的照片。

图5上图为半胱胺盐酸盐95％的红外光谱图；图5下图为半胱胺盐酸盐41％的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品的红外光谱图。

图6为实验组与对照组增重、料肉比、用药及均只利润表。

图7为饲喂实验组和对照组的饲料后观察到的白羽肉鸡的肌胃和腺胃情况照片。

图8左图为本发明的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末(半胱胺盐酸盐含量45％)的外观照片，右图为半胱胺盐酸盐95％的外观照片。

图9左图为95％半胱氨盐酸盐在A4纸上室温放置一小时后的形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐在A4纸上放置15天后的形貌。

图10左图为95％半胱氨盐酸盐与石粉1:1混合5分钟后的形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐与石粉1:1混合后放置7天后的形貌。

图11左图为95％半胱氨盐酸盐50℃下形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐70℃下形貌。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所使用的中链脂肪酸为印度尼西亚金光集团公司的产品。

实施例1、

酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末的制备

1、中链脂肪酸蔗糖酯的制备

a、将蔗糖溶于丙二醇质量比1:1搅拌溶解得蔗糖溶液；

b、按蔗糖质量比1:0.5加入乳化剂中链脂肪酸钠和1:0.01加入催化剂无水碳酸钾，加入少量清水稀释搅拌(稀释后体系中蔗糖的质量浓度为30％)；

c、边加热边搅拌在稀释液状态按蔗糖质量比1:0.6加入中链脂肪酸乙酯；

d、加热在100℃和14.5kPa时，与中链脂肪酸乙酯反应6h；

e、反应过程中蒸出乙醇和丙二醇，边反应边脱溶剂，溶剂脱完后继续反应1h中链脂肪酸蔗糖酯粗品；

f、用丙酮溶解粗产品，溶解滤除蔗糖后，滤液用乙酸乙酯泡洗，冷却至5-10℃，析晶后真空干燥得纯净品；

2、酯化半胱氨酸盐酸盐制备

a、在玻璃反应釜中将半胱胺盐酸盐溶于1g:1.2ml水中，用塑料搅拌器搅拌，缓慢加热60-75℃至完全溶解；

b、按半胱胺盐酸盐质量比1：0.8加入制备的中链脂肪酸蔗糖酯纯品，pH调整4.5-5.5，70-80℃搅拌6h；

c、待水分逐步蒸发，继续反应2h，反应釜内温度降至45-50℃以下；

d、打开反应釜取出粘稠产品，在塑料层保护或环氧树脂地面室温静置6h,待凉透凝成硬块，留意室内湿度过大有表面二次吸潮现象，在0-10℃低温冷却真空干燥4h成固体产品；

图1为室温静置6h产品的照片；

图2为冷却真空干燥后产品的照片；

e、固体产品按质量比10:1加入在载体干燥剂稀释剂二氧化硅(白炭黑)，在不锈钢破碎机循环破碎成小颗粒；

图3为所使用的不锈钢破碎机的照片；

图4为破碎后的小颗粒的照片；

f、破碎后的小颗粒在湿度低于5-10％，温度低于15℃干燥间干燥24h充分干燥；

g、干燥后按质量比10：0.5二次混入干燥稀释剂二氧化硅，粉碎成80-120目粉末，即可得到半胱胺盐酸盐40-45％酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品(检测依据：GB/T24832-2009饲料添加剂半胱胺盐酸盐β-环糊精微粒，检测单位：青岛科创质量检测有限公司)。

图5上图为半胱胺盐酸盐95％的红外光谱图；图5下图为半胱胺盐酸盐41％的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品的红外光谱图；主峰半胱胺盐酸盐与酯化半胱胺盐酸盐虽然相似但有一定区别，表明酯化半胱胺盐酸盐的生成。图5下图中1100cm^-1峰表示酯化半胱胺生产工艺中所使用的二氧化硅辅料所形成的峰。

使用方法

本品的使用剂量如下：

传统的半胱胺产品难以使用，部分原因是半胱胺游离碱基的不稳定性，使其易氧化为二硫化物，难以控制添加剂量。在超剂量添加半胱胺的情况下，动物消化道会出现溃疡，其中，皮下注射300mg/kg体重的半胱胺可以诱发大鼠十二指肠溃疡，皮下注射150mg/kg体重的半胱胺可减少胃黏膜损伤，但连续注射4d会加重溃疡。林玲等研究发现，大鼠及幼兔口服100mg/kg体重的半胱胺未见胃及十二指肠损伤。丁宏标等实验发现，70-80mg/kg体重是半胱胺作用于猪的促生长有效剂量。此外，研究发现，100mg/kg体重是肉鸡等肉禽饲料的有效添加剂量，反刍动物是100mg/kg体重，通常5-7d使用1次，连续使用2、3周效果较好。权志中等(2002)在生长肥育猪的日粮中添加150mg/kg饲料的半胱胺并连续饲喂，显著提高了猪的生产性能。陈安国等(2002)在猪的生长期日粮中添加200mg/kg饲料的半胱胺，肥育期添加250mg/kg饲料并连续饲喂，显著提高了猪的生产性能并改善胴体品质。这是本品使用剂量的实验基础。

使用效果

白羽肉鸡田间试验(山西)

时间：2019年7月12日——9月1日计3批次

地点：山西平遥某肉鸡一条龙企业

材料：实验组本品100mg/kg饲料(42％半胱胺盐酸盐浓度)；对照组包被半胱胺(杭州康德权饲料有限公司)200mg/kg饲料(50％半胱胺浓度)

备注：黄色为试验料，白色为对照组；只均药费、只均利润：按入雏数量计算。毛鸡合同回收价按10.6元/kg计。

相同日龄出栏白羽肉鸡，均重增加90克，只均药费节省0.11元，料肉比改善0.03，只均利润增加0.72元(如图6所示)。

半数剂量添加本品的效果证实，本品的生物利用度和实际使用性能，均远优于传统包被半胱胺。实验观察到肌胃和腺胃情况：实验组二者基本完好，而对照组产生了较为严重的溃疡(见图7)。该情况表明，所选用的合格50％包被半胱胺，其制剂工艺尚不能完全解决半胱胺造成的溃疡和伤害问题。

安全性

半胱胺是一种胺，是泛硫乙胺的代谢产物，相当于半胱氨酸的脱羧产物；是乙酸辅酶A的组成部分，合成牛磺酸的主要来源；主要存在于细胞胞浆中；在脑中是含量第二丰富的氨基酸；它可以将胱氨酸转变为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺二硫化物，它们都可以自动通过溶酶体膜。

半胱胺制成盐酸盐溶解度、吸收率都有极大提高，其安全性也有很大提高。

表1半胱胺剂量及用药途径

表2半胱胺盐酸盐剂量及用药途径

通过表1、表2半胱胺与半胱胺盐酸盐，不同方法急性毒性半数致死量LD50显示：小鼠口服半胱胺急性毒性LD50为625mg/kg，半胱胺盐酸盐LD50为1352mg/kg，表面半胱胺盐酸口服急性毒性安全性比半胱胺提高一倍以上；大鼠皮下注射半胱胺LD50为84mg/kg，半胱氨盐酸盐为900mg/kg，表面大鼠皮下注射急性毒性半胱胺盐酸盐安全性比半胱胺提高10倍以上。

本发明具有以下优势：

1、本发明的酯化半胱胺盐酸盐没有破坏半胱胺盐酸盐分子结构，半胱氨酸盐酸盐按国标可正常检出(在对酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品进行液相检测前，先去除不溶物二氧化硅等辅料，再用开水加热去除糖酯化组分后，进行半胱胺盐酸盐的定性检测，结果表明酯化半胱胺保留了半胱胺盐酸盐组分)；

2、本发明的酯化半胱胺盐酸盐改变了半胱氨酸盐酸盐物理特性，产品无臭味和苦味，无强吸湿性，图8左图为本发明的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末(半胱胺盐酸盐含量45％)的外观照片，右图为半胱胺盐酸盐95％的外观照片；其中，半胱胺盐酸盐95％为石家庄市古桥化工有限公司的产品，无色结晶性固体、有强吸湿性，有特殊气味；

3、本发明的酯化半胱胺盐酸盐空气中不易氧化，图9左图为95％半胱氨盐酸盐在A4纸上室温放置一小时后的形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐在A4纸上放置15天后的形貌是；由图9可知：95％半胱氨盐酸盐在A4纸上室温一小时已经明显氧化变色；酯化半胱胺盐酸盐在A4纸上15天物理性状稳定，无氧化、吸湿和其他明显变化。

4、与金属离子接触不会出现氧化变绿现象

图10左图为95％半胱氨盐酸盐与石粉1:1混合5分钟后的形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐与石粉1:1混合后放置7天后的形貌；

由图10可知，95％半胱胺盐酸盐与石粉1:1混合5分钟，即氧化变绿，并释放特殊腥臭味，酯化半胱胺盐酸盐与石粉1:1混合后静置7天，表现性质稳定，无氧化变绿和释放特殊腥臭味；

5、高温不会化成水状，不会影响饲料高温制粒加工

图11左图为95％半胱氨盐酸盐50℃下形貌；右图为酯化半胱胺盐酸盐70℃下形貌，由图11可知，95％半胱胺盐酸盐室温就表现强吸湿性，30℃逐渐溶解，50℃迅速全溶；酯化半胱胺盐酸盐逐步加热摇匀，70℃无明显融化现象；

6、酯化半胱胺盐酸盐其中链脂肪酸盐采用中链脂肪酸，是一种饱和高级中链脂肪酸，97％以上会被动物体吸收，不会影响产品的吸收功能，并可提供部分能量；

7、酯化半胱氨盐酸盐保留了半胱胺盐酸盐高生物利用度作用，更少的剂量即可取代包衣半胱胺和半胱胺锌的作用。

Claims (10)

1.酯化半胱胺盐酸盐，通过将半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯经酯化反应制得。

2.制备权利要求1中酯化半胱胺盐酸盐的方法，包括如下步骤：

1)中链脂肪酸蔗糖酯的制备：由蔗糖与中链脂肪酸反应制备中链脂肪酸蔗糖酯；

2)酯化半胱胺酸盐酸盐的制备：使得半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯发生酯化反应，得到酯化半胱胺酸盐酸盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)的操作为：将蔗糖溶于丙二醇，搅拌溶解得到蔗糖溶液；向所得蔗糖溶液中加入乳化剂和催化剂，加水稀释搅拌；加入中链脂肪酸乙酯；反应；后处理得到中链脂肪酸蔗糖酯；

其中，所述蔗糖与丙二醇的质量比为：1:1-1.5；

所述乳化剂为中链脂肪酸钠，催化剂为无水碳酸钾；

蔗糖与乳化剂、催化剂的质量比为：1:0.1-1:0.005-0.1；

所述蔗糖与中链脂肪酸乙酯的质量比为：1:0.5-1；

所述反应的温度为100-120℃，压力为14.5-18.2kPa；所述反应的时间为6-8h。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤2)的操作为：将半胱胺盐酸盐溶于水中，加热溶解；加入中链脂肪酸蔗糖酯，调整pH至4.5-5.5，70-80℃搅拌下反应4-6h，待水分逐步蒸发，继续反应1.5-3h，反应釜内温度降至45-50℃以下；打开反应釜取出粘稠产品，室温静置6-12h，冷却凝固成硬块，0-10℃低温冷却真空干燥3-6h，得到固体产品；

其中，半胱胺盐酸盐与中链脂肪酸蔗糖酯的质量比为1：0.8-1。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括将所得酯化半胱胺酸盐酸盐制成酯化半胱胺酸盐酸盐稳定型粉末的操作；

所述操作包括：向所得固体产品中按质量比10:0.5-1加入载体干燥剂稀释剂二氧化硅破碎成小颗粒，将破碎后的小颗粒干燥，二次混入干燥稀释剂二氧化硅，粉碎成80-120目粉末得到酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末产品；

其中，所述破碎后的小颗粒在湿度低于5-10％，温度低于15℃的条件下干燥12-36h；

干燥后的小颗粒与二次混入的干燥稀释剂二氧化硅的质量比为10:0.5-1。

6.由权利要求5所述方法制备得到的酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末，其中，半胱胺盐酸盐含量达到40-45％。

7.权利要求1所述酯化半胱胺盐酸盐或权利要求6所述酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末替代半胱胺/半胱胺盐酸盐及它们的包被产物作为动物饲料添加剂的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：在促进动物生长中的应用。

9.一种动物饲料添加剂，所述动物饲料添加剂含有权利要求1所述酯化半胱胺盐酸盐或权利要求6所述酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末或它们的包被产物。

10.酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末的使用方法，为：所述动物为小、中猪，每吨全价配合饲料中，添加100-200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为大猪，每吨全价配合饲料中，添加200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为肉禽，每吨全价配合饲料中，添加80-150克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为反刍动物，每吨全价配合饲料料中，添加200克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末；

所述动物为毛皮动物，每吨全价配合饲料中中，添加100克该酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末。

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