FI72315C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI72315C
FI72315C FI792769A FI792769A FI72315C FI 72315 C FI72315 C FI 72315C FI 792769 A FI792769 A FI 792769A FI 792769 A FI792769 A FI 792769A FI 72315 C FI72315 C FI 72315C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
substituted
Prior art date
Application number
FI792769A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI792769A (fi
FI72315B (fi
Inventor
Juergen Stoltefuss
Walter Puls
Lutz Mueller
Ruediger Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI792769A publication Critical patent/FI792769A/fi
Priority to FI860774A priority Critical patent/FI78468C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72315B publication Critical patent/FI72315B/fi
Publication of FI72315C publication Critical patent/FI72315C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Description

KUULUTUSJULKAISU
^ " UTLÄGG Nl NGSSKRIFT <2 31 5 .¾¾ c (45) 7'^ -tty ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 D 211 /kk // A 23 K 1 /16 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792769 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 06.09.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.09.79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 10.03-80
Patentti* ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuui.julkaisun pvm. — 3O.OI.87
Patent- och registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 09.09-78
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2839309-1 (71) Bayer AktiengeselIschaft, Leverkusen, Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Jurgen Stoltefuss, Haan, Lutz Muller, Wuppertal, Walter Puls, Wuppertal, Riidiger Sitt, Wuppertal, Saksan 1 i i ttotasava 1 ta-Förbundsrepubl i ken
Tyskland(DE) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3 ,**, 5-tr i hydroks i pi per id i in i -johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3 , *t, 5_t r i hydrox i p i per i d i nder i va t Tämä keksintö kohdistuu uusien 3,4,5-trihydroksipiperidii-nijohdannaisten valmistusmenetelmään. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi hoidettaessa sokeritaudin esivaiheita, vatsakalvon tulehdusta, ummetusta, tulehduksia ruuansulatuskanavissa, meteorismia, flatulenssia, kariesta, ate-roskleroosia, kohonnutta verenpainetta ja erikoisesti sokeritaudin, hyperlipemian ja sydämen rasvoittumisen hoitoon sekä eläinten ravitsemisessa liha-rasva-suhteen vaikuttamiseen lihaosuuden eduksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdistellä on yleinen kaava I 0iI
TI _ l OH
ύ<*2 [ CH20h 2 72315 jossa on vety tai mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoi- tu, suora tai haaroittunut alkyyli, r2 on -ch2nr3r4, -ch2-nr3-co-r4, -ch2-nr3conr4r5, -CH2-NR3-S02R4, -CH2-NR3-S02NR4R5, -CH2NR3-CS-R4, -CH2-NR3-COOR4, -CH -NR*-CS-NR-R. tai -CH -NR -COSR., ja 23 34 23 4 R3, R4 ja Rg tarkoittavat vetyä, mahdollisesti alempialkok-si-, syaani-, amino-, di-alempialkyyliamino- tai alempialkoksikar-bonyyliryhmällä substituoitua alkyyliä, alkenyyliä, sykloalkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä tai mahdollisesti halogeenilla tai nitro-, alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä -CH=CH-COOC2H3 substituoitua fenyyliä.
On havaittu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita estoaineita <-glukosidaaseja vastaan, erikoisesti di-sakkaridien suhteen. Täten uudet yhdisteet ovat arvokkaita aineita vaikuttaen lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin ja lisäävät ne siten lääkeainevarastoa. Julkaisusta DT-OS 2 656 602 tunnettuihin 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniin verrattuna omaavat uudet yhdisteet edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan siten, että a) kaavan III
OH
H° 1^0H
! ^CN (III)
CH9OH
i
H
mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido(L-gulo)-heksonihapponitriili hydrataan katalyyttisesti kaavan IV
Γ H0 I UCH2NH2 (IV) j ch2oh
H
3 72315
mukaiseksi yhdisteeksi ja sitten haluttaessa primaarinen amino-ryhmä alkyloidaan, asyloidaan, sulfonyloidaan tai saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa ja sen jälkeen haluttaessa sekundaarinen typpiatomi alkyloidaan, tai b) kaavan VII
H3C^3 f\ 0/ (VII)
R10HN-H2°\|---/CH2OH
OH
mukaisesta yhdisteestä, jossa
on mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu, suora tai haaroittunut alkyyli, poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII
°N OH
/ oV^ ·Η x R10_HN"H2C 6h tH20H (VIII)
mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaava IX
OH
HO ^J-^^^OH
CN
AA> (Ιχ) ¥ 'ch9oh R10 mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Käytetyt lähtöyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnettujen menetelmien avulla lyrt. H. Paulsen, J. Sangster ja K. Heyns, Chem. Ber. 100, 802-815 (1967)7.
4 72315
Hydrattaessa nitriiliryhmä aminometyyliryhmäksi edullisesti vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa tai jalometallikatalyyt-tien läsnäollessa. Hydraus suoritetaan yleensä 1-150 baarin vety-paineessa ja 20-150°C lämpötilassa, liuottimena käytetään tällöin edullisesti proottisia, polaarisia liuottimia, erikoisesti vettä ja alkoholeja.
Menetelmässä käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai valmistettavissa tavanomaisten menetelmien mukaan.
Uusista yhdisteistä esitettäköön seuraavat
II
5 7231 5
no i!’ OH
^ N^^~.CH2OH
Ä, *1 *2 H -CH2-NH2 h -ch2~nh-co-<^J^ -CH3 -CH2~NH-C0-^J^ -c2h5 -CH2~NH-C0-<^) -c3h? -CH2~NH-C0-^J^ -C4H9 -ch2-nh-co-^^ -C5Hn -CH2-NH-CO-^3) -c6h13 -CH2-NH-C0-<^^ -C?H15 -ch2-nh-co-<^> -CgH17 -CH2-NH-CO-^^> ~C10H21 -ch2-nh-co-<^> _C12H25 -CH2-NH-CO-^^ ~C14~H29 -Ο,,-ΝΗ-αοφ h -CH2-NH-CO-CyNQ2 ,· . 72315 (jatkuu) R1 R2 -CgH19 -CH2~NH-C0-<^J^)-N02 H -CH2-NH-CO-(^Jy>-CH3 -CH3 -CH2-NH-C0-^J^-CH3 "C8H17 -CH2-NH-C0-<^3)-CH3 -H -CH2-NH-CO- © -OCH3 -C2H5 -ch2-nh-co- o -OCH3 -H -CH2-NH-S02-^2^ -CH3 -CH-j -CH2-NH-S02-^3)~CH3 -C2H5 -ch2-nh-so2-^J^-ch3 -C4Hg -CH2-NH-SQ2-^J^-CH3 -C7H15 -CH2-NH-S02-^^-CH3 -CgH19 -CH2-NH-S02-^^-CH3 _C11H23 -CH2-NH-S02-(^)-CH3 H -CH2-NH-S02- a -CH3 -ch2-nh-so2-^^ c8H,7 -CHj-NH-SOj-^) H -CH2-NH-S02- Q -Cl.
CH3 -CH2-NH-S02-<^J^-C1 H -CH2-NH-CO-NH-CH3 11 7 72315 (jatkuu) R1 R2 -CH3 -CH2-NH-CO-NH-CH3 -C6H13 -CH2-NH-CO-NH-CH3 -H -CH2-NH-CO-NH^3) -ch 3 -CH2-NH-CO-NH-<^J^) -C7H15 -CH2~NH-C0-NH-^3) H -CH2-NH-CO-CH3 -ch3 -CH2-NH-CO-CH3 -c2h5 -CH2-NH-CO-CH3 -CgH -CH2-NH-CO-CH3 H -CH2-NH-CO-C2H5 -ch3 -CH2-NH-CO-C2H5 H -CH2-NH-CO-C3H7 -c2h5 -CH2-NH-CO-C3H7 H -CH2-NH-CO-C6H13 -ch3 -CH2-NH-CO-C6H13 H -CH2-NH-CO-CgH1 7 "C6H13 -CH2-NH-CO-CgH17 h -CH2-NH-CO-C1?H35 8 _ , 7231 5 (jatkuu) R1 R2 h -ch2-n-co-^J^) ch3 -ch3 -ch2-n-co-^J^ ch3 H -CH2-NH-CS-NH-CH3 ch3 -CH2-NH-CS-NH-CH3 H -CH2-NH-CS-NH-^^ -C4Hg -CH2-NH-CS-NH-^^ H -CH2-NH-COOC2H5 CH3 -CH2-NH-COOC2H5 H -CH2-NH-CO-SC2H5 CH3 -CH2-NH-COSC2H5 H -CH2-NH-S02-CH3 CH3 -CH2-NH-S02-CH3 H -CH2-NH-S02-N(CH3)2 C2H5 -CH2-NH-S02-N(CH3)2 H -CH2-NH-C4H9 CH3 -CH2-NH-CgH19 CH3 -CH2-N(CH3)2 H -CH2-NH-S02C3H7 -CH2-NH-CO-^~~^ • _ch -ch2-nh-ch2-ch2-cn li 9 72315
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat seu-raavien tautitilojen hoitoon: sokeritaudin esivaihe, vatsakalvon tulehdus, tulehdukset ruuansulatuskanavissa, meteorismi, ftatulens-si, karies, ateroskleroosi, verenpainetauti ja erikoisesti hyper-lipemiä, sokeritauti ja sydämen rasvoittuminen.
Vaikutusalueen laajentamiseksi voi olla edullista yhdistää glykoosihydrolaasien inhibiittoreita, jotka täydentävät toistensa vaikutusta, jolloin voidaan yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä keskenään tai ennestään tunnettujen inhibiittorien kanssa. Tällöin voi esimerkiksi olla tarkoituksenmukaista yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja sakkaraasi-inhibiittorei-ta ennestään tunnettujen amylaasi-inhibiittorien kanssa.
Useissa tapauksissa ovat edullisia myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yhdistelmät tunnettujen oraalisten antidiabeettisten aineiden (/*>-sytotrooppiset sulfonyylivirtsa-ainejohdannaist ja/tai verensokeriin vaikuttavat biguanidit) sekä veren lipiditasoa alentavien vaikutusaineiden, kuten esimerkiksi klofibraatin, nikotii-nihapon, kolestyyriamiinin ja muiden kanssa.
Uusia yhdisteitä voidaan annostella laimentamatta, esimerkiksi jauheina tai gelatiinikotelossa tai yhdessä kantajan kanssa farmaseuttisena koostumuksesta.
Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää suuremman tai pienemmän määrän estoainetta, esimerkiksi 0,1-99,5 % yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttömän, inertin kantajan kanssa, jolloin kantaja voi sisältää yhtä tai useampaa kiinteää, puolikiin-teää tai nestemäistä laimenninta, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita koostumuksia varten. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti annos-yksikkköinä, so. fysikaalisesti erillisinä, määrätyn määrän estoainetta sisältävinä yksikköinä, jotka vastaavat murto-osaa tai moninkertaista määrää annoksesta, joka vaaditaan halutun estovaikutuksen saamiseksi. Annosyksiköt voivat sisältää 1, 2, 3, 4 tai useampia yksikköannoksia tai 1/2, 1/3 tai 1/4 yksikköannoksesta. Yk-sikköannos sisältää edullisesti riittävän määrän vaikutusainetta annosteltaessa etukäteen määrätyn annostuskaavion mukaan yksi tai useampia annosyksiköitä halutun estovaikutuksen saavuttamiseksi, jolloin kokonainen päiväannos tai puolet tai kolmasosa tai neljäsosa siitä annostellaan tavallisesti kaikkien pää- ja sivuaterioiden 10 7231 5 yhteydessä. Myös muita terapeuttisia aineita voidaan käyttää lisäksi. Vaikkakin annostus ja annostuskaavio täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti erikseen ammattitaitoisen perusteellisen tutkimuksen mukaan ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, sairauden laatu ja vaikeusaste, on annostus tavallisesti alueella noin 0,1 - 100 ml/kg ruumiinpainoa kohti päivässä. Useissa tapauksissa saavutetaan tällöin riittävä terapeuttinen vaikutus vä-häisemmällä annoksella, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempi annostus.
Oraalinen annostus voidaan suorittaa käyttäen kiinteitä ja nestemäisiä annosyksiköitä, kuten esimerkiksi jauheita, tabletteja, pillereitä, kapseleita, suspensioita, liuoksia ja vastaavia.
Jauheet valmistetaan pienentämällä aine sopivaan kokoon ja sekoittamalla se myös pienennetyn farmaseuttisen kantajan kanssa. Vaikka syötävää hiilihydraattia, kuten esimerkiksi tärkkelystä, laktoosia, sakkaroosia tai glukoosia, käytetään tavallisesti tähän tarkoitukseen ja niitä käytetään myös tässä yhteydessä, on suotavaa käyttää metabolisoitumatonta hiilihydraattia, kuten esimerkiksi selluloosa johdannaista .
Makeutusaineita, makua antavia aineita, säilytysaineita, dispergointiaineita ja väriaineita voidaan myös lisätä.
Kapseleita voidaan valmistaa muodostamalla edellä esitetty jauheseos ja täyttämällä sillä etukäteen valmistettuja gelatiini-koteloita. Jauheseokseen voidaan ennen täyttämistä lisätä liukkautta parantavia aineita, kuten esimerkiksi piigeeliä, talkkia, magne-siumstearaattia, kalsiumstearaattia tai kiinteä polyetyleeniglyko-lia. Seokseen voidaan lisätä myös hajaantumista tai liukenemista parantavia aineita, kuten esimerkiksi agar-agar'ia, kalsiumkarbo-naattia tai natriumkarbonaattia estoaineen saatavuuden parantamiseksi kapselia nautittaessa.
Tablettien valmistus tapahtuu esimerkiksi muodostamalla jauheseos, karkea- tai hienorakeinen ja lisäämällä liukkautta ja hajaantumista parantavia aineita. Tästä seoksesta muodostetaan tabletteja. Jauheseos valmistetaan sekoittamalla vaikutusaine, joka on pienennetty sopivalla tavalla ja laimennusaine tai kantaja-aine edellä esitetyllä tavalla. Haluttaessa lisätään sideainetta: esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaa, alginaatteja, gelatiinia tai po-lyvinyylipyrrolidonia, liukenemista hidastavaa ainetta, kuten esi- li 11 merkiksi parafiinia, imeytymistä kiihdyttävää ainetta, kuten esimerkiksi kvaternääristä suolaa ja/tai adsorptioainetta, kuten esimerkiksi bentoniittia, kaoliinia tai dikalsiumfosfaattia. Jauheseos voidaan granuloida yhdessä sideaineen, kuten esimerkiksi siirapin, tärkkelystahnan, akaasialiman tai selluloosa- tai polymeeristen aineiden liuosten kanssa. Tämän jälkeen puristetaan tuote karkean seulan lävitse. Vaihtoehtoisesti voidaan jauheseos syöttää table-tointikoneeseen ja saadut epätasaisen muotoiset kappaleet pienentää sopivaan raekokoon. Muodostuneiden rakeiden kiinnittymisen estämiseksi tabletteja muodostaviin suuttimiin, voidaan niihin lisätä liukkautta parantavaa ainetta, kuten esimerkiksi steariinihappoa, stearaattisuolaa, talkkia tai mineraaliöljyä. Tämä liukkaaksi tehty seos puristetaan sitten tablettimuotteihin. Vaikutusaine voidaan yhdistää myös vapaasti virtaavan inertin kantajan kanssa ja puristaa suoraan tableteiksi käyttämättä rakeistus- ja pienennysvaiheita. Tuote voidaan varustaa kirkkaalla tai läpinäkymättömällä suojakuo-rella, esimerkiksi shellakka-päällysteellä, sokeria tai polymeeri-materiaalia olevalla päällysteellä tai vahaa olevalla kiillotetulla päällysteellä. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita erilaisten annosyksiköiden erottamiseksi toisistaan.
Oraalisesti annosteltavat annosmuodot, kuten esimerkiksi liuokset, siirapit ja lääkejuomat, voidaan muodostaa annosyksiköik-si siten, että määrätty määrä valmistetta sisältää määrätyn määrän vaikutusainetta. Siirappi voidaan valmistaa siten, että vaikutus-aine liuotetaan vesiliuokseksi, joka sisältää sopivia makuaineita; lääkejuomia saadaan käyttäen myrkyttömiä, alkoholipitoisia kantajia. Suspensioita voidaan valmistaa dispergoimalla yhdistettä myrkyttömään kantajaan. Liukenemista ja emulgoitumista parantavia aineita, kuten esimerkiksi etoksiloituja isostearyylialkoholeja ja polyok-sietyleenisorbiittiestereitä, säilytysaineita, makua parantavia lisäaineita, kuten piparminttuöljyä tai sakariinia ja vastaavia aineita voidaan myös lisätä.
Annostusohjeet voidaan ilmoittaa kapselissa. Lisäksi voi annostus tapahtua siten, että vaikutusainetta vapautuu hidastetusta, esimerkiksi sijoittamalla vaikutusaine polymeerimateriaaliin, vahoihin tai vastaaviin.
Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten lisäksi voidaan myös valmistaa näitä vaikutusaineita sisältäviä elintarvik- 12 7231 5 keitä; esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuotteitä, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeisia sekä säilykkeitä, kuten esimerkiksi marmelaadeja, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vaikuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista esto-ainetta .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käyttäen valmistetut elintarvikkeet soveltuvat sekä ruokavaliota varten potilaalle, joka kärsii aineenvaihduntahäiriöistä sekä myös terveiden henkilöiden ravitsemiseksi aineenvaihduntahäiriöitä estäväksi ravitsemistavaksi.
Näillä uusilla yhdisteillä on edelleen ominaisuus vaikuttaa eläimillä epäsuotavan rasvan osuuden ja suotavan rasvaköyhän lihan osuuden (laihan lihan) väliseen suhteeseen voimakkaasti rasvaköyhän lihan eduksi. Tämän on erikoisen merkityksellistä hyötyeläinten kasvatuksessa ja pidossa maataloudessa, esimerkiksi sikojen lihotuksessa, mutta niiden merkitys on myös suuri muiden hyötyeläinten ja kotieläinten kasvatuksessa ja pidossa. Niiden käyttö voi johtaa edelleen eläinten ruokinnan merkittävään rationalisointiin, sekä ajallisesti, määrällisesti että myös laadullisesti. Koska ne aiheuttavat määrätyn hidastumisen ruuansulatuksessa, pätenee ravintoaineiden viipymisaika ruuansulatuskanavassa, jolloin on mahdollinen pienempään määrään liittyvä ad libitum -ruokinta. Edelleen niiden käyttö mahdollistaa useissa tapauksissa arvokkaan pro-teiinirehun huomattavan säästön.
Vaikutusaineita voidaan siten käyttää käytännöllisesti katsoen kaikilla eläinten ruokinta-alueilla keinona rasvaosuuden pienentämiseksi sekä rehuvalkuaisaineen säästämiseksi.
Vaikutusaineiden teho on tällöin verrattain riippumaton eläinten lajista ja sukupuolesta. Erikoisen arvokkaiksi osoittautuvat vaikutusaineet eläinlajeille, joissa esiintyy yleensä tai määrätyn alinjakson aikana taipumusta rasvakerääntymiseen.
Eläiminä, joille näitä aineita voidaan annostella rasvaosuuden pienentämiseksi ja/tai rehumunanvalkuaisen säästämiseksi, mainittakoon esimerkiksi seuraavat hyöty- ja kotieläimet: lämminveriset, kuten naudat, siat, hevoset, lampaat, vuohet, kissat, koirat, kaniinit, turkiseläimet, esimerkiksi näädät, chinchillat, muut kotieläimet, kuten pyöriäiset ja hamsterit, laboratorio- ja eläintar-haeläimet, esimerkiksi rotat, hiiret, apinat jne; siipikarja, kuten ti 13 7231 5 broilerit, kanat, hanhet, ankat, kalkkunat, kyyhkyset, papukaijat ja kanarialinnut ja vaihtolämpöiset eläimet, kuten kalat, esimerkiksi karppi sekä matelijat, esimerkiksi käärmeet.
Vaikutusaineen määrää, joka annostellaan eläimille halutun vaikutuksen saamiseksi, voidaan vaikutusaineen edullisten ominaisuuksien vuoksi vaihdella laajoissa rajoissa. Se on edullisesti noin 0,1 mg-1,0 g, erikoisesti 1-100 mg/kg rehua päivässä. Annostuksen kesto voi olla muutamista tunneista tai päivistä useisiin vuosiin. Vaikutusaineen sopiva määrä ja annostuksen kesto ovat läheisessä riippuvuussuhteessa ruokintatarkoituksen kanssa. Ne riippuvat erikoisesti eläinten lajista, iästä, sukupuolesta, terveystilasta ja pitotarkoituksesta ja jokainen ammattimies voi ne määrittää helposti.
Vaikutusaineita annostellaan eläimille tavanomaisten menetelmien avulla. Annostustapa riippuu erikoisesti eläinlajista, niiden käyttäytymisestä ja yleisestä kunnosta. Siten voidaan annostus suorittaa kerran tai useampia kertoja päivässä, säännöllisin tai epäsäännöllisin välein oraalisesti. Tarkoituksenmukaisuussyistä on useissa tapauksissa oraalinen annostus, erikoisesti eläinten ruokinnan tai juottamisen yhteydessä, suositeltava.
Vaikutusaineita voidaan annostella puhtaina aineina tai valmisteina, jolloin valmisteella ymmärretään sekä esiseosta, siis sekoitettuna myrkyttömän inertin kantajan kanssa, joka voi olla mielivaltainen, että myös kokonaisruokinnan osana lisärehuna tai seos-aineosana yksinomaisessa sekarehussa. Voidaan käyttää myös sopivien valmisteiden annostusta juomavedessä.
Vaikutusaineita voidaan annostella valmisteina myös yhdessä muiden ravinto- ja vaikutusaineiden kanssa, esimerkiksi mineraali-suolojen-, hivenaineiden, vitamiinien, munanvalkuaisaineiden, energiaa antavien aineiden (esim. tärkkelyksen, sokerin, rasvojen), väriaineiden ja/tai makuaineiden tai muiden rehuniisääineiden, kuten esimerkiksi kasvua edistävien aineiden kanssa, sopivassa muodossa. Vaikutusaineita voidaan antaa eläimille ennen ruokintaa, sen aikana tai sen jälkeen.
Suositeltavaa on oraalinen annostus yhdessä rehun ja/tai juomaveden kanssa, jolloin tarpeen mukaan lisätään vaikutusaine kokonaisuudessaan tai osa siitä rehuun ja/tai juomaveteen.
Vaikutusaineet voidaan lisätä tavanomaisten menetelmien avulla sekoittamalla yksinkertaisesti puhtaina aineina, edullisesti hienojakoisessa muodossa tai valmisteina sekoitettuina syötävien, 14 7231 5 myrkyttömien kantajien kanssa haluttaessa myös esiseoksena tai rehu tiivis teenä , rehuun ja/tai juomaveteen.
Rehu ja/tai juomavesi voi sisältää keksinnön mukaisia vaiku-tusaineita esimerkiksi noin 0,001 - 5,0 paino-%, erikoisesti 0,02 - 2,0 paino-% olevina pitoisuuksina. Vaikutusaineen optimaalinen pitoisuus rehussa tai juomavedessä riippuu erikoisesti eläinten rehun ja/tai juomaveden käyttämästä määrästä ja jokainen ammattimies voi sen helposti määrittää.
Rehun laadulla ja sen koostumuksella ei tässä yhteydessä ole merkitystä. Voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia, kaupallisia tai erikoisia rehukoostumuksia, jotka sisältävät edullisesti tavanomaiseen, tasapainoiseen ruokintaan tarvittavan tasapainon energiaa antavien aineiden ja munanvalkuaisaineiden suhteen, mukaan luettuina vitamiinit ja mineraaliaineet. Rehu voi koostua esimerkiksi kasviperäisistä aineista, esimerkiksi öljykakkujauhoista, viljajauhoista, viljasivutuotteista sekä myös heinästä, säilörehusta, juurikkaista ja muista rehukasveista, eläinperäisistä aineista, esimerkiksi liha-ja kalatuotteista, luujauhosta, rasvoista, vitamiineista, esimerkiksi A, D, E, K ja B-yhdistelmästä sekä erikoisproteiinilähteistä, esimerkiksi hiivoista sekä määrätyistä aminohapoista ja mineraali-aineista ja hivenaineista, kuten esimerkiksi fosforista ja raudasta, sinkistä, mangaanista, kuparista, koboltista, jodista jne.
Esiseokset voivat sisältää edullisesti noin 0,1 - 50, erikoisesti 0,5 - 5,0 paino-% keksinnön mukaista vaikutusainetta mielivaltaisten syötävien kantajien ja/tai mineraalisuolojen, esimerkiksi hiilihappoisen rehukalkin kanssa ja valmistetaan niitä tavanomaisten sekoitusmenetelmien avulla.
Sekarehut sisältävät edullisesti 0,001 - 5,0, erikoisesti 0,02 - 2,0 paino-% keksinnön mukaista vaikutusainetta sekarehun tavanomaisten lisäraaka-aineiden lisäksi, esimerkiksi viljajauhojen tai -sivutuotteiden, öljykakkujauhojen, eläinperäisen munanvalkuaisen, mineraalien, hivenaineiden ja vitamiinien lisäksi. Niitä voidaan valmistaa tavanomaisten sekoitusmenetelmien avulla.
Edullisesti suojataan vaikutusaineet esiseoksissa ja sekare-huissa haluttaessa myös niiden pinnan peittävällä sopivalla aineella, esimerkiksi myrkyttömillä vahoilla tai gelatiinilla ilman, valon ja/tai kosteuden suhteen.
il 15 72 31 5
Keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta sisältävä valmis koostumusesimerkki rehusta siipikarjaa varten sisältää: 200 g vehnäjauhoja, 340 g maissijauhoja, 360,3 g soijarou-hetta, 60 g naudantalia, 15 g dikalsiumfosfaattia, 10 g kalsiumkar-bonaattia, 4 g jodipitoista ruokasuolaa, 7,5 g vitamiini-mineraali-seosta ja 3,2 g vaikutusaine-esiseosta muodostavat huolellisesti sekoitettuna 1 kg:n rehua.
Vitamiini-mineraali-seos sisältää: 6 000 I.E. vitamiinia A, 1 000 I.E. vitamiinia , 10 mg vitamiinia E, 1 mg vitamiinia K^, 3 mg riboflaviinia, 2 mg pyridoksi-nia, 20 mg vitamiinia 5 mg kalsiumpantotenaattia, 30 mg niko- tiinihappoa, 200 mg koliinikloridia, 200 g MnSO^ x H20' m<3
ZnSO^ x 7 100 mg FeSO^ x 7 H^O ja 20 mg CuSO^ x 2 H^O.
Vaikutusaine-esiseos sisältää halutun määrän keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta, esimerkiksi 1 600 mg ja lisäksi 1 g:n DL-metioniinia sekä niin paljon soijapapujauhoa, että saadaan 3,2 g esiseosta.
Esimerkki kaavan I mukaista yhdistettä sisältävästä rehuseos-koostumuksesta sikoja varten käsittää: 630 g rehuviljarouhetta (sisältää 200 g maissi-, 150 g ohra-, 150 g kaura- ja 130 g vehnärouhetta), 80 g kalajauhoa, 60 g soija-rouhetta, 58,8 g tapiokajauhoa, 38 g oluthiivaa, 50 g vitamiini-mineraali-seosta sikoja varten (koostumus sama kuin kanapoikarehus-sa), 30 g pellavakakkujauhoa, 30 g maissiliimareuhua, 10 g soijaöl-jyä, 10 g sokeriruokomelassia ja 2 g vaikutusaine-esiseosta (koostumus esimerkiksi sama kuin kananpoikarehussa), joista huolellisesti sekoittaen saadaan 1 kg rehua.
Esitettyjä rehuseoksia käytetään edullisesti kanapoikien tai sikojen kasvatukseen ja lihotukseen, niitä voidaan kuitenkin käyttää saman tai vastaavana koostumuksena muiden eläinten kasvatukseen ja lihottamiseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäin tai mielivaltaisina seoksina keskenään.
Sakkaraasin estokoe in vitro
Sakkaraasiestokoe in vitro mahdollistaa aineen entsyymiesto-vaikutukset määräämisen vertaamalla liukenevaksi tehdyn intestinaa-lisen disakkaridaasikompleksin vaikutusta estoaineen läsnäollessa 16 72 31 5 ja ilman sitä (ns. 100-%:inen arvo). Alustana, joka määrittää inhi-biitiokokeen spesifiteetin, käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosivapaata sakkaroosia (glukoosi <100 ppm); entsyymiak-tiivisuusmääritys perustuu vapautuneen glukoosin spektrofotometri-seen määräämiseen glukoosi-dehydrogenaasin avulla käyttäen nikotii-niamidi-adeniini-dinukleotidia kofaktorina.
Sakkaraasi-estoyksikkö (SIE) määritellään siksi estovaikutukseksi, joka määrätyssä testimäärässä alentaa etukäteen annettua sak-karolyyttistä vaikutusta yhdellä yksiköllä (sakkaraasi-yksikkö = SE)f sakkaraasi-yksikkö määritellään tällöin sen entsyymiaktiivisuuden mukaan, joka etukäteen annetuissa olosuhteissa hajottaa yhden ^umoo-lin sakkaroosia minuutissa ja johtaa siten yhden yumoolin vapautumiseen sakkaroosia minuutissa, mikä testissä määrätään ja yhden ^umoolin vapautumiseen fruktoosia, jota kokeessa ei määrätä.
Intestinaalinen disakkaridaasi-kompleksi saadaan sian ohutsuolen mukoosasta tryptisen ruuansulatuksen avulla, saostus 66-%:i-sesta etanolista -20°C:ssa, sakka sijoitetaan 100 millimooliin fosfaattipuskuria, pH-arvo 7,0 ja dialysoidaan samaa puskuria vastaan.
10 ^ulitraa näyteliuosta, joka on siten muodostettu, että näytteen ekstinktio on vähintään 10 %, ei kuitenkaan enempää kuin 25 % 100-%:isen arvon alapuolella, lisätään 100 ^ulitran kanssain-testinaalisen disakkaridaasikompleksin laimennusta 0,1 mooliin ma-leinaatti-puskuria, pH-arvo 6,25 ja esihaudotaan 10 minuuttia 37° C:ssa. Disakkaridaasi-kompleksin laimennus säädetään aktiivisuusar-voon 0,1 SE/ml.
Tämän jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 ,ul sakkaroosin 0,4 m liuosta, pH-arvo 6,25 ja 20 minuutin hau-dotusajan jälkeen 37 C:ssa ja lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydroge-naasi-reagenssia (1 pullo glukoosi-dehydrogenaasi-mutarotaasi-seos-ta, lyofilioituna ("MERCK 14053") ja 331,7 mg /3-nikotiiniamidi-ade-niini-dinukleotidia (vapaa happo, "BOEHRINGER" puhtausaste I) 250 mlrssa 0,5 m tris-puskuria, pH-arvo 7,6, liuotettuna) lopetaan. Glukoosin osoittamiseksi haudotaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja sitten suoritetaan fotometrinen mittaus 430 nm:llä puhdasta reagenssia vastaan (entsyymin kanssa, mutta ilman sakkaroosia).
Inhibiittorien estovaikutuksen laskeminen on sikäli vaikeaa, koska jo vähäiset muutokset testijärjestelyssä, esimerkiksi hieman määrityksestä toiseen muuttuva 100-%:inen arvo, vaikuttavat jo ha- ϋ *7 7231 5 välttävästi testitulokseen. Näiltä vaikeuksilta vältytään, jos jokaisessa määrityksessä käytetään mukana standardia; standardina käytetään kaavan C25H43°18N okaista sa-karaasi-estoainetta, jonka omi-naisestovaikutus on 77 700 SIE/g ja joka käytettäessä 10-20 nano-gramman suuruinen määrä testissä, johtaa edellä esitettyä suuruusluokkaa olevaan estovaikutukseen. Tunnettaessa ekstinktioiden poikkeamat 340 nanometrillä 100-%:isesta arvosta ja standardin avulla saatu estovaikutus voidaan ekstinktioeroista 100-%:isesta arvosta ja näyteliuoksen estovaikutuksen avulla ottaen huomioon käytetty määrä estoainetta laskea tunnetulla tavalla sen ominaisestovaikutus lausuttuna sakkaraasi-estoyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido(L-gulo)-hek-sonihapponitriili
Liuos, joka sisältää 46,6 g 6-amino-6-desoksi-L-sorbofura-noosihydrokloridi-monohydraattia, lisätään 200 ml:aan 0,5 n suolahappoa yhdessä 14,7 g:n kanssa natriumsyanidia ja seosta sekoitetaan kolme tuntia. Sitten haihdutetaan 25°C:ssa tyhjiössä ohueksi siirapiksi, lisätään 200 ml metanoli/etanoli-seosta (1:1) ja erottunut suola poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin 25°C:ssa tyhjiössä, saatua kiteistä kiinteää ainetta sekoitetaan etanolin kanssa, suodatetaan ja pestään etanolilla ja dietyylieetterillä. Saadaan 34,5 g (92 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 156°C (haj.).
Rfarvo = 0,194 (ajoliuos 1)
Rf-arvo = 0,119 (ajoliuos 2) R^-arvo = 0,6 (ajoliuos 3)
Ajoliuos 1 = kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki tilavuussuhteessa 6:4:1.
Ajoliuos 2 = kloroformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakkiliuos tilavuussuhteessa 40:40:30:1.
Ajoliuos 3 = etikkaesteri/metanoli/vesi/25-%:inen ammoniakkiliuos tilavuussuhteessa 120:70:10:2.
is 7231 5
Esimerkki 2 2-amino-metyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini
ho 0H
CH2OH
H
15 g 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido(L-gulo)-heksonihapponitriiliä liuotetaan 200 ml:aan vettä, ja kun on lisätty Raney-nikkeliä hydrataan katalyyttisesti 3,5 barin paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin 25°C:ssa tyhjiössä. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan 30 ml:n kanssa metanolia 40°C:ssa ja suodatetaan lisäämällä suodatusapuainetta. Vaaleankeltaisen suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan 11,4 g (75 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä kellertävänä vaahtona.
R^-arvo = 0,34 (DC-valmislevyt "MERCK", piigeeli 60 F 254, ajoliuos: metanoli/kloroformi/25-%:inen ammoniakki 90:60:60).
Esimerkki 3 2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydrok-sipiperidiini H° Γ oh /r-\
H
2,0 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipi-peridiiniä liuotetaan 20 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1), lisätään 1,45 ml trietyyliamiinia ja jäähdytetään -10°C lämpötilaan.
it 19 7231 5
Lisätään 1,635 g bentsoyylikloridia ja sekoitetaan sitten 30 minuuttia -10°C lämpötilassa ja sitten 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä ja jäännös pannaan 40 ml:aan raetanoli/vesi-seosta (2:1). Tämä liuos pannaan 40 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka on täytetty H+-muodossa olevalla kationinvaihtajalla. Ensiksi pestään 1 litralla metanoli/ vesi-seosta (2:1) ja sitten eluoidaan 0,l-%:isella ammoniakilla metanoli/vesi-seoksessa (2:1). Yksittäisistä jakeista tutkitaan ohutkerroskromatografisesti niiden halutun yhdisteen pitoisuus. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan vähäiseen määrään metanolia ja sen annetaan seistä, jolloin tapahtuu nopeasti kiteytyminen. Laimennetaan pienellä määrällä isopropanolia, suodatetaan imun avulla ja pestään isopropanolilla ja dietyylieetterillä. Saadaan 0,8 g 2-bentsoyyli-amino-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä, jonka sulamispiste on 154-156°C.
Rf-arvo = 0,374 (ajoliuos 1).
Esimerkki 4 2-(4-nitrobentsoyyliaminometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini 5,4 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä liuotetaan 50 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1), lisätään 3,92 ml trietyyliamiinia ja -5°C:ssa 5,44 g 4-nitrobentsoyyli-kloridia. Seosta sekoitetaan 24 tuntia, haihdutetaan kuiviin tyhjiössä ja jäännös pannaan eetteri/vesi-seokseen ja erotetaan. Vesi-faasia uutetaan kerran eetterillä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös liuostetaan pieneen määrään vettä ja pannaan 120 cm:n pituiseen ja 4 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka paikallaanoleva-na faasina sisältää selluloosaa ja liikkuvana faasina 99-%:ista asetonia. Sen jälkeen eluoidaan 99-%:isella, 95-%:isella ja lopuksi 90-%:isella asetonilla. Yksittäisistä jakeista tutkitaan ohutkerroskromatograf isesti niiden halutun yhdisteen pitoisuus. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,6 g 2-(4-nitrobentsoyyliaminometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä.
R^-arvo = 0,19 (DC-valmislevyt, piigeeli 60, ajoliuos: klo-roformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakki 80:80:80:2).
R^-arvo = 0,383 (ajoliuos 1).
20 7231 5
Esimerkki 5
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin 2-(4-raetoksibentsoyyli-aminometyyli)-2-hydroksi-metyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä.
R^-arvo = 0,407 (ajoliuos 1)
Esimerkki 6
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin 2-(4-klooribentsoyyli-aminometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä.
Rf-arvo = 0,402 (ajoliuos 1)
Esimerkki 7 2-(4-tolueenisulfamidometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiini
OH
"°vV0H
I Κλ€Η2-ΝΗ-502-^ X)"CH3 ^ ch2oh 3,7 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä liuotetaan 40 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1) ia lisätään 0°C:ssa 4,2 g 4-tolueenisulfokloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia 0~C:n, yksi tunti 20uC:n ja 30 minuuttia 50°C:n lämpötilassa. Laimennetaan 30 ml:11a vettä ja uutetaan kaksi kertaa dietyylieet-terillä. Vesifaasiin lisätään 3 ml 25-%:ista ammoniakkia, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja pannaan 100 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka pai-kallaanpysyvänä faasina sisältää selluloosaa ja liikkuvana faasina n-butanolia. Tämän jälkeen eluoidaan n-butanolilla, 97,5-%:isella ja 95-%:isella n-butanolilla. Yksittäisistä jakeista tutkitaan ohut-kerroskromatografisesti niiden halutun yhdisteen pitoisuus. Jakeet, jotka sisältävät haluttua yhdistettä, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,6 g kellertävää vaahtoa, jonka R^-arvo on 0,28 (DC-valmislevyt, piigeeli 60; ajoliuos: kloroformi/etikkaesteri/ metanoli/25-%:inen ammoniakki 80:80:80:2).
Rf = 0,43 (ajoliuos 1) it 21 7231 5
Esimerkki 8 2-asetyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksi-piperidiini
OH
vL«» I T^ch2-nh-co-ch3 S^"ch2oh
Liuokseen, joka sisältää 6,5 g raakaa 2-aminometyyli-2-hydr-oksiraetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä 65 mlrssa metanoli/vesi-seosta (1:1), lisätään 0°C:ssa 5,1 ml etikkahappoanhydridiä. Sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa ja 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä, jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, suodatetaan muodostuneen etikkahapon poistamiseksi OH -muodossa olevan anioninvaihtohartsin lävitse ja pestään vedellä. Suo-dos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja pannaan 120 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen selluloosa-pylvääseen, joka liikkuvana faasina sisältää butanolia. Eluoidaan butanolilla, 95-%:isella ja 90-%:isella butanolilla ja yksittäisistä faaseista tutkitaan ohutkerroskromatografisesti niiden halutun yhdisteen pitoisuus. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kuumaan metanoliin, liuos suodatetaan ja haihdutetaan 30 ml:n tilavuuteen. Tuote kiteytyy. Kiteytyminen on täydellinen, kun liuoksen on annettu seistä yli yön. Suodatetaan imun avulla ja pestään metanolilla. Saadaan 2,7 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 196°C (haj.).
Esimerkki 9 l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-t r ihydroksipiperidiini o
, ^-CH20H
ch3 22 7231 5 3,95 g 2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiiniä liuotetaan 40 mlraan absoluuttista metanolia ja sitten lisätään peräkkäin 3,24 ml etikkahappoa ja 7,8 ml vesipitoista 35-%:ista formaldehydiliuosta. Jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 1,36 g natriumsyanoboorihydridiä. Seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan yön ylitse. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 40 ml:aan metanoli/vesi-seosta (2:1) ja pannaan 40 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka sisältää H+-muodossa olevaa kationinvaihtajaa. Pestään noin 1 litralla metanoli/vesi-seosta (2:1) ja sitten 0,5-%:isella ammoniakilla metanoli/vesiseoksella (2:1).
yksittäiset jakeet tutkitaan ohutkerroskromatografisesti, haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan absoluuttiseen metanoliin, liuos suodatetaan suodatusapuaineen lisäämisen jälkeen ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,8 g kellertävää vaahtoa, jonka R^-arvo on 0,2 (DC-valmislevyt piigeeli 60; ajoliuos; kloroformi/etikkaesteri/me-tanoli/25-%:inen ammoniakki 80:80:80:2).
R^-arvo 0,565 (ajoliuos 1), 0,159 (ajoliuos 2).
Esimerkki 10
Analogisesti esimerkin 15 kanssa valmistetaan l-etyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperi-diini, jonka Rf-arvo on 0,42 (DC-valmislevy piigeeli 60; ajoliuos: kloroformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakki 80:80:80:2).
R^-arvo 0,636 (ajoliuos 1)·
Esimerkki 11 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidii-ni-dihydrokloridi
OH
OH
H0\ ^ CH~-NH-
Lv“ 2 2 .2 „ ci
^ N " ^ CHjOH
H
il 23 72 31 5 15 g 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido(L-gulo)-heksonihapponitriiliä (esimerkki 1) hydrataan katalyyttisesti 200 ml:ssa vettä Raney-nikkelin läsnäollessa 3,5 baarin paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla, liuokseen lisätään 80 ml In suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kiteytetään haihduttamalla kuiviin metanolin kanssa. Lisätään metanolia, suodatetaan imun avulla ja pestään metanolilla. Saadaan 12,4 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-dihydrokloridia, jonka sulamispiste on 245°C ihajoaa).
Esimerkki 12 2-(N^-fenyyliureidometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydr-oksipiperidiini
OH
l Jkch2 -nh-co-nh-O
^N^cHa OH W
H
7,95 g (30 millimoolia) 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiini-dihydrokloridia (esimerkki 11) liuotetaan seokseen, joka sisältää 60 ml (60 millimoolia) In kaliumhydr-oksidiliuosta ja 60 ml metanolia ja lisätään -10°C:ssa tipoittain 4,9 ml (42 millimoolia) fenyyli-isosyanaattia. Sekoitetaan viisi tuntia 20°C:ssa. Laimennetaan 50 mlilla vettä ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös pannaan pieneen määrään metanolia ja siirretään 120 cm:n pituiseen ja 4 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka paikallaan pysyvänä faasina sisältää selluloosaa ja liikkuvana faasina asetonia. Eluoi-daan peräkkäin asetonilla, 95-%:isella ja lopuksi 90-%:isella asetonilla. Yksittäiset jakeet tutkitaan ohutkerroskromatografisesti niiden pitoisuuden suhteen haluttua yhdistettä. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5,8 2< 7231 5 grammaa 2-(N^-fenyyliureidometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydr-oksipiperidiiniä värittömänä vaahtona.
R^-arvo = 0,294 (.ajoliuos 1)
Massaspektri: tärkeimmät huiput ylemmässä .massa-alueessa ovat: m/e = 280; m/e = 186; m/e = 162.
Esimerkki 13 2-(N'-allyyli-tioureidometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiini
OH
HO 0H
I LvCH, -NH-CS-NH-CHz -CH=CH,
^^vuCHgOH
H
2,65 g (10 millimoolia) 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiini-dihydrokloridia (esimerkki 11) liuotetaan seokseen, joka sisältää 20 ml In natriumhydroksidi-vesiliuos-ta ja 40 ml metanolia ja lisätään jäähdyttäen jäillä tipoittain 2,0 ml allyylisinappiöljyä 20 mlrssa etikkaesteriä. Sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan pienessä määrässä metanolia, liukenematon suola poistetaan suodattamalla ja liuos siirretään 120 cm:n pituiseen ja 4 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka paikallaanpysyvänä faasina sisältää selluloosaa ja liikkuvana faasina asetonia. Eluoidaan asetonilla ja sitten asetonin vesiliuoksella, jonka vesipitoisuutta suurennetaan. Yksittäiset jakeet tutkitaan ohutkerroskromatografisesti. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,5 g 2-(N-allyyli-tioureidometyyli)-2-hydroksimetyy- li-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä lähes värittömänä, amorfisena kiinteänä tuotteena.
Massaspektri: tärkeimmät huiput ylemmässä massa-alueessa ovat: m/e = 260; m/e = 234; m/e = 203; m/e = 162.
R^-arvo = 0,343 (ajoliuos 1): 0,483 (ajoliuos 3).
il 25 7231 5
Esimerkki 14 N-hydroksietyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli- 3.4.5- trihydroksipiperidiini
OH
HO^/k, OH
T JL**ch2 oh
^N-^HCHa -NH-CO-<Q> ch2 -CH2 -OH
4,44 g 2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiiniä (valmistusesimerkki 3) liuotetaan 65 ml:aan vettä ja muutaman etikkahappotipan lisäämisen jälkeen lisätään noin 5°C:ssa 6 ml etyleenioksidia. Reaktio on 24-tuntisen sekoittamisen jälkeen päättynyt. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan noin 40 ml:aan metanoli/vesi-seosta (2:1) ja siirretään 20 cm:n pitui- p seen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka sisältää Amberlite IR 120 H+-muodossa. Pestään metanoli/vesi-seoksella (2:1) ja eluoi-daan sitten 0,l-%:isella ammoniakilla. Yksittäisistä jakeista tutkitaan ohutkalvokromatografisesti niiden pitoisuus, haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,4 g N-hydroksietyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli- 3.4.5- trihydroksipiperidiiniä kiinteänä vaahtona.
Massaspektri: tärkeimmät huiput ylemmällä massa-alueella ovat: m/e = 309; m/e = 291; m/e 206; m/e = 188.
R^-arvo = 0,50 (ajoliuos 1)
Esimerkki 15 N-nonyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini
OH
HO^k^ OH
I Lv^CH,-NH-C0-^)
^N^AcHj OH
CHjj-(CHa )7-CH3 26 7231 5 2,96 g 2-bentsoyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiiniä (esimerkki 3) liuotetaan seokseen, joka sisältää 40 ml metanolia, 2 ml vettä ja 2,7 ml etikkahappoa ja lisätään 5,7 ml nonyylialdehydiä. Liuos jäähdytetään jäähauteessa 5°C lämpötilaan; sitten lisätään 1,35 g natriumsyanoboorihydridiä. Sekoitetaan ensin 30 minuuttia jäähdyttäen ja sitten 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 30 ml:aan metan-oli/vesiseosta (6:1) ja siirretään 30 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka on täytetty Amberlite IR 120 H+-muo-dossa. Pestään hyvin metanoli/vesi-seoksella suhteessa 8:1 ja eluoi-daan sitten 0,2-%:isella ammoniakilla metanoli/vesi-seoksessa (6:1). Ohutkerroskromatografiän avulla määrätyt puhtaat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,6 g lähes väritöntä öljyä.
Massaspektri: tärkeimmät huiput ylemmällä massa-alueella ovat: m/e = 391; m/e = 373; m/e 288; m/e = 228.
R^-arvo = 0,516 (ajoliuos 1).
Esimerkki 16 2-(2-nitrobentseenisulfamidometyyli)-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiini
OH
HO vX. OH
I Xhä-NH-S02-<^)
kjp^H,0H
3,3 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipi-peridiini-hydrokloridia (valmistusesimerkki 11) sekoitetaan 150 ml:ssa dimetyyliformamidia 14 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 30 minuutin ajan. Jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 6,6 g 2-nitrobentso-lisulfonihappokloridia. Sekoitetaan 24 tuntia, suodatetaan imun avulla ja pestään dimetyyliformamidilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös jaetaan vesi/etikkaesteri-seoksen kesken ja erotetaan. Vesifaasi puhdistetaan pylväässä, joka sisältää Amberlite 27 7231 5 IR 120 H+-muodossa ja puhdistetaan edellä esitetyn menettelyn avulla. Saadaan 2,6 g 2-(2-nitrobentseenisulfamidometyyli)-2-hydroksimet- yyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniä kellertävänä vaahtona.
Massaspektri: tärkeimmät huiput ylemmässä -massa-alueessa ovat: m/e = 346; m/e = 186; m/e = 162.
Rf-arvo : 0,34 (ajoliuos 1) .
Esimerkki 17 N-metyyli-2-dimetyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini
OH
OH
T L"CH*-N(CHs )8 ^N^V_CH,0H
i z CHj 2,65 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksi-piperidiini-dihydrokloridia (valmistusesimerkki 11) liuotetaan seokseen, joka sisältää 30 ml metanolia, 16 ml 35-%:ista formaldehydi-liuosta ja 3,6 ml etikkahappoa ja lisätään 0-5°C:ssa 3,3 g nat-riumsyanoboorihydridiä. Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin. Saatu haihdutusjäännös liuotetaan metanoli/vesi-seokseen (6:1) ja siirretään 30 cm:n pituiseen ja 3 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka sisältää Amberlite IR 120 H+-muodossa. Pestään noin kahdella litralla metanoli/vesi-seosta suhteessa 6:1 ja eluoidaan sitten 0,2-%:isella ammoniakilla metano-li/vesi-seoksessa. Saaduista jakeista tutkitaan ohutkerroskromato-grafisesti niiden pitoisuus. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote kiteytyy pienestä määrästä asetonia. Saadaan 1,4 g värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 76°C.
23 7231 5
Esimerkki 18 2-(syklododekyyliaminometyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiini oh il 7 Αοη2-νη-/ >
^n-Vch2oh \^J
2,65 g 2-aminometyyli-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksi-piperidiini-dihydrokloridia (valmistusesimerkki 11) liuotetaan 21 ml:aan vettä ja lisätään sitten 60 ml metanolia, 1,5 ml etikka-happoa ja 6 g syklododekanonia. Tapahtuneen liukenemisen jälkeen lisätään 1,35 g natriumsyanoboorihydridiä. Sekoitetaan 18 tuntia, saostunut tuote erotetaan suodattamalla imun avulla ja pestään vedellä. Saadaan 2,4 g väritöntä kompleksia, joka emäksen vapauttamiseksi siirretään Amberlite IR 120 H+-vaihtopylvääseen. Pestään noin kolmella litralla vettä ja haluttu tuote vapautetaan 2-%:isella am-moniakkivedellä. Tuotteen ohutkerroskromatografisesti määrätyt ja-keet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytyy sekoittamalla isopropanonin kanssa. Saadaan 1,8 g väritöntä tuotetta, jonka sulamispiste on 171-172°C.
Esimerkki 19 2-heksyylioksikarbonyyliaminometyyli-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiini
OH
HO OH
T ΑθΗ2-ΝΗ-ΟΟΟη06Η.3 ^'Ά:η, oh
H
\ li 29 7231 5 5,3 g 2-aminometyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-dihydro-kloridia (esimerkki 11) liuotetaan 20 ml:aan vettä ja lisätään 30 ml metanolia ja 8,4 ml trietyyliamiinia. Tähän liuokseen tiputetaan 0-5°C:ssa 7,8 ml kloorimuurahaishappoheksyyliesteriä liuotettuna 30 ml:aan etikkaesteriä. Kolmetuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös jaetaan vesi/etikkaesteri-seoksessa, faasit erotetaan ja etikkaesterifaasi pestään kerran vedellä. Yhdistettyjä vesifaaseja sekoitetaan yksi tunti 80 g:n kanssa Amberlite IR A 400, OH -muoto, suodatetaan imua käyttäen ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja siirretään 120 cm:n pituiseen ja 4 cm:n läpimittaiseen pylvääseen, joka paikallaan pysyvänä faasina sisältää selluloosaa ja liikkuvana faasina asetonia. Pestään asetonilla. Aine saadaan eluoimalla 95-%:isella asetonilla. Haihduttamisen jälkeen saadaan 2,4 g lähes väritöntä, keltaista vaahtoa.
Rf-arvo = 0,542 (ajoliuos l) . 0,143 (ajoliuos 2). Muita valmistusesimerkkejä on esitetty seuraavissa taulukoissa.
30 72 31 5 hovVh /*2
\ N /*^CH2OH
i, . Analogi- Tär- R arvo
Esm. «2 nen keiltIn< (ajoliuos) n*° n:o massah.
____m/e__ 20 H -CH.-NH-CO-CcH., 3 273 0,453 (1) ___2____162__ 21 - C^H-J -CH -j -NH-CO-/2'1) 15 419 n 11 23 2 W 316 0,524 (2) 286 22 V* 15 22J 0,421 (2) 23 CH, -CH -NH-CO- C,H , 9 287 n 269 0,607 (1) 176 24 - C0H10 -CH0-NH-CO- C,H,, 15 399 „ n 9 19 2 n 6 13 2gg 0,879 (1) 25 n-C-Hic -CH^-NH-CO-C 15 363 X—' 260 0,484 (2) , _____230__ 26 -O12-»I-0CHg> 15 307 (2), 27 Η Κ312-Ν»ΚΧ>08Η,7 1 11» 0,495 ____162__ 28 H -CH2-NH-CH-(CH2)3-N(C2H5)2 18 333 CH3 0,415 I 162
V
it 3i 72 31 5
Esim. R^ Analoginer Tär- R^-arvo n:o valmistus- keimm.
esim. massah. (ajoliuos) _______mZe__ 29 H -GH,-NH-S0,-/^N-N09 16 346 t i i 202 o, 34 (1) 162 30 H -CH-j-NH-CO-NH-^ -Cl 12 235 0,302 (1) * 187 0,402 (3) 162 31 H -CU7-NH-CO-NH-CH12 218 0,146 (1) 187 0,119 (3) 162 32 H -CH_-NH-CO-NH-C,Hc 12 232 0,198 (1) 1 3 187 162 0,184 (3) 33 H -CH^-NH-OO-NH-^O^N-OC^Hc 12 187 0,292 (1) * Y_y * 3 163 163 0,352 (3) 34 H <M--bm-CO-NH-0-CH==CH-COOC7H 12 217 0,368 (1) Z 5 191 187 0,419 (3) 162 35 H -OT9-NH-C0-NH-CH7-Cj\) 12 187 0,307 (1) V-/ 162 106 0,328 (3) 36 H -CM7-NH-CO-NH-r^M-CH, 12 187 0,311 (1) '—' 162 133 0,377 (3) 37 H -CH.-NH-CO-NH-^-^) 12 187 0,321 (1) ^<CF 162 3 161 \ 32 7231 5
Esim. It, Analoginer Tär- R^-arvo n:o valmistus-keimm. , . , . .
esim. raassah. (ajoliuos> ---1-mZe-- 38 H -CH -NH-O0-NH-C19H 13 187 1 169 162 39 H -CH-- NHCS-NH-^-12 234 203 0,454 (1) 162 93 40 H -CH,-NH-CS-NH-CH, 12 234 0,222 (1) 203 162 0,308 (3) 41 H -CH^-NH-OO-NH-/^ \ 12 286 0,352 (1) '—f 187 162 99 42 H -at-M-OO-NH-r^N -NO-, 13
2 2 206°C
43 H -CH5-NH-C0-NH-CH9-CH=CH7 13 244 0,241 (1) ^ 187 162 0,217 (3) 44 CH, -OT,-NH-00-NH-<^\ 9 201 0,426 (1) J 176 119 45 H -CH2-NH-CO-NH-C4H9 13 0,275 (3) 46 H -CH -NH-OO-NH-/ 7 13 187 0,315 (1) 162 ™3 133 47 CH3 -CH2-NH-CS-NH-^3^ 9 0,692 (3) 33 7231 5
Esim. R2 (AnaloginenI Tärkeirmi Rf-arvo n: o valmistus- massah. (ajoliuos) esim._m/e___ 48 H -CH?-NH-00-NH-^^\ -F 13 311 280 0,287 (1) 187 162 0,392 (1) 49 H -CH2-NH-CO-CH2-OCH3 13 0,148 (1) 50 -C6H]3 -CH2-N(C6H13)2 17 0,825 (2) 51 H -CH2-NH-00-NH-(CH2)5-CN 13 0,308 (1) 52 H -CH2-NH-00-NH2 13 0,0695 (1) co H -CH.,-NH-CO-NH-(CH,) o-C0OiC.H. 13 0,417 (1) Δ ί δ ί y < yaanihapon kanssa 54 H -CH2-NH-COOCH3 19 0,278 (1) 34 72 31 5
OH
Esimerkit 55-61 “yV ™
^ CH2OH
ri
Esim. R-^ R2 AnaloginenI RF-arvo Aktiiviko valmistus- (ajo- suus esim. liuos) SlU/g 55 H -CH2-^-CO-NH-CH2-COOC2H5 13 0,28(1) 209 790 56 H -CH2-NH-COOC2H5 19 0,36(1) 1 437 450 57 H -CH2-NH-COOC9H19 19 0,56(1) 1 118 880 58 H -CH2-NH-COOC4Hg 19 0,47(1) 1 460 760 59 H -CH2-NH-OOOC12H25 19 0,61(1) 777 000 6 0 H -CH2-NH-CO-NH-(CH2)6-NH2 esirrerkis- O'09^1) 132 090 tä -51 j ! 61 H -CHn-NH-CO- (CHJ -,-CH=CH , | 0,63(1) i ei tutkittu <L im i y/ «3 l
^3-(^)7 I I
! i _l_n . . _i_ tl

Claims (5)

  1. 35 7231 5
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-tri-hydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on OH H0 l™ \ Jc*2 (I) ''ΌΗ„ΟΗ I 2 Ri jossa on vety tai mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoi-tu, suora tai haaroittunut alkyyli, R2 on -CH2NR3R4, -CH2-NR3~CO-R4, -CH2-NR3CONR4R5, -ch2-nr3-so2r4, -ch2-nr3-so2nr4r5, -ch2nr3-cs-r4, -ch2-nr3-coor4, -CH2-NR3-CS-NR4R5 tai -CH2-NR3~COSR4, ja R3, R4 ja R[- tarkoittavat vetyä, mahdollisesti alempialk-oksi-, syaani-, amino-, di-alempialkyyliamino- tai alempialk-oksikarbonyyliryhmällä substituoitua alkyyliä,. alkenvyliä, sykloalkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä tai mahdollisesti halogeenilla tai nitro-», alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trifluori-metyyliryhmällä tai ryhmällä -CH=CH-COOC2H5 substituoitua fenyy-liä, tunnettu siitä, että a) kaavan III OH HO OH T^CN (III) CH0OH i mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido(L-gulo)- heksonihapponitriili hydrataan katalyyttisesti kaavan IV 3« 7231 5 OH H0^l /0H ] JL-CH2NH2 (IV) I 2 H mukaiseksi yhdisteeksi ja sitten haluttaessa primaarinen amino-ryhmä alkyloidaan, asyloidaan, sulfonyloidaan tai saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa ja senjälkeen haluttaessa sekundaarinen typpiatomi alkyloidaan, tai b) kaavan VII CH-. H c^l J >s'° ζ ξ) ,VII) R10HN-H2°^CH2OH OH mukaisesta yhdisteestä, jossa R10 on mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu, suora tai haaroittunut alkyyli, poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII K H0>C · H X (VIII) R10_HN~H2<~P"^ ch2oh OH mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan IX II OH 37 7 2 3 1 5 Ty- CN (IX) ^N^^CH-OH I 2 R10 mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi .
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety tai 1-30, edullisesti 1-18 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä; R~ on -CH--NR--CO-R., -CH--NR-.-CONR.Rr, -CH„-NRo-S0^R., 2 23 4 23 45 2324 -CH2-NR3-CS-NR4R5 tai -CH2-NR3-COOR4; ja R3, R4 ja Rj. tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-20, edullisesti 1-12 C-atomia sisältävää alkyyliä, 2-18, edullisesti 3-10 C-atomia sisältävää alkenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jolloin ryhmät voivat sisältää 3, 4 tai 5 substituenttia.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetun yhdisteen yleinen kaava on OH HO^^^l^^^OH jSr7 ^Ν-'^^ΌΗ,ΟΗ R6 jossa Rg on vety, ja R? on -ch2-nhrq, -ch2nhcor9, -CH^NH-SO^RgRg, -CH2-NH-CONHRg, -CH2-NH-S02R9, -CH2-NH-CSNHRg, 38 7231 5 Rg on vety tai Rg, ja Rg on C1-C1g-alkyyli, allyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, bentsyyli tai mahdollisesti metyyli-, metoksi-, kloori- tai nitrosubstituoitu fenyyli. 39 7231 5
  5. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat med den allmänna formeln OH OH L^R2 ID | CH2OH R1 väri R^ är väte, NH2 eller en eventuellt med en hydroxi-grupp substituerad rakkedjad eller förgrenad alkyl, r2 är ch2nr3r4, -ch2-nr3-co-r4, -ch2-nr3conr4r5, -CH2-NR3-S02R4, -CH2-NR3-S02NR4R5, -CH2NR3-CS-R4, -CH2-NR3-COOR4, -CH0-NR^-CS-NR.Rc eller CH^-NR^-COSR., och 2 3 4 5 2 3 4 r3, R4 och R^ betecknar väte, en eventuellt med en lägre alkoxi-, cyan-, amino-, di(lägre alkyl)amino- eller lägre alk-oxikarbonylgrupp substituerad alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenyl-lägre alkyl eller en eventuellt med halogen eller med en nitro-, lägre alkyl-, lägre alkoxi- eller trifluormetylgrupp eller med en grupp -CH=CH-COOC2H,- substituerad fenyl, känneteck-n a t därav, att a) 2,6-imino-2-hydroximetyl-2,6-didesoxi-L-ido(L-gulo)-hexonsyranitril med formeln III OH HO-^A^ °H l JkCN (III) | CH2OH hydreras katalytiskt tili förening med formeln IV OH 40 7231 5 °H CH2NH2 \Ν-^Λλ, (IV) I CH-OH H 2 varefter man anslutningsvis eventuellt alkylerar, acylerar eller sulfonerar den primära aminogruppen eller omsätter med ett iso-cyanat eller isotiocyanat och anslutningsvis eventuellt alkylerar den sekundära kväveatomen, eller b) en förening med formeln VII CH_. H3C\I |C Öy (VII) R10IIN"H2°y-^Η2ΟΗ OH väri R1q är en eventuellt med en hydroxigrupp substitue-rad, rakkedjad eller förgrenad alkyl, deblockeras med en mineral-syra för bildning av en förening med formeln VIII «O- H X (VIII) R10~HN_H2C I OH varefter denna sedan direkt i lösning eller efter isolering om-sätts med en cyanid tili en förening med formeln IX OH HO 0H T G* cn uxi L R10 il
FI792769A 1978-09-09 1979-09-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. FI72315C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI860774A FI78468C (fi) 1978-09-09 1986-02-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2839309 1978-09-09
DE19782839309 DE2839309A1 (de) 1978-09-09 1978-09-09 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI792769A FI792769A (fi) 1980-03-10
FI72315B FI72315B (fi) 1987-01-30
FI72315C true FI72315C (fi) 1987-05-11

Family

ID=6049044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI792769A FI72315C (fi) 1978-09-09 1979-09-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4278683A (fi)
EP (1) EP0009633B1 (fi)
JP (1) JPS5538388A (fi)
AT (1) ATE1581T1 (fi)
CA (1) CA1132571A (fi)
DE (2) DE2839309A1 (fi)
DK (1) DK155321C (fi)
ES (1) ES483984A1 (fi)
FI (1) FI72315C (fi)
HU (1) HU180421B (fi)
IL (1) IL58193A (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7928324A0 (it) * 1979-12-21 1979-12-21 Chimosa Chimica Organica Spa Derivati piperidinici, stabilizzanti per polimeri sintetici.
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5043273A (en) * 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
US5302321A (en) * 1990-03-30 1994-04-12 Aquas Corporation Anticorrosive method of stream and condenser systems
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
DE19729640A1 (de) * 1996-08-17 1998-02-19 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzamiden oder Aminobenzamiden
CN102655746B (zh) * 2009-02-23 2016-08-03 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
KR101787434B1 (ko) * 2009-02-24 2017-11-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법
US8426445B2 (en) * 2009-06-12 2013-04-23 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
JP5653438B2 (ja) * 2009-09-04 2015-01-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション オルトミクソウイルス感染の治療方法
WO2011028779A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
WO2017192599A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of zika virus infections using alpha-glucosidase inhibitors
US11369592B2 (en) 2020-02-21 2022-06-28 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.

Also Published As

Publication number Publication date
CA1132571A (en) 1982-09-28
EP0009633A1 (de) 1980-04-16
HU180421B (en) 1983-03-28
DE2839309A1 (de) 1980-03-27
DK375079A (da) 1980-03-10
EP0009633B1 (de) 1982-09-22
US4278683A (en) 1981-07-14
FI792769A (fi) 1980-03-10
ATE1581T1 (de) 1982-10-15
IL58193A (en) 1983-05-15
DE2963736D1 (en) 1982-11-04
DK155321C (da) 1989-08-14
JPS5538388A (en) 1980-03-17
IL58193A0 (en) 1979-12-30
FI72315B (fi) 1987-01-30
ES483984A1 (es) 1980-05-16
JPS6241503B2 (fi) 1987-09-03
DK155321B (da) 1989-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72715B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
FI72315C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
EP0035393A1 (en) Poultry feeds containing and methods of using anovulatory compounds, and novel anovulatory imidazolines
EP0019899B1 (de) Derivate des 3,4,5-Trihydroxypiperidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie in der Tierernährung
US4328233A (en) α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines
US11964929B2 (en) Application of glutamine derivative in preparation of animal feed additive
FI72716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
FI78468C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
US11945768B1 (en) 8-(3-flurobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US11932594B1 (en) 8-((2-hydroxy-5-methylphenyl)diazenyl)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US11976031B1 (en) 8-((4-hydroxy-3-methylphenyl)diazenyl)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US4505917A (en) Feed compositions containing a (1-oxo-2-pyridyl) disulfide
US11970437B1 (en) 8-((4-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US11970440B1 (en) 8-(3-chlorobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
DE2658562C2 (fi)
AT376421B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderiva e
SE461101B (sv) Anvaendning av stammar fraan gruppen bacillus foer utvinning av sackarasinhibitorer samt saett att framstaella sackarasinhibitorer
DE2830457A1 (de) Derivate der 6-amino-6-desoxy-l- sorbofuranose, ihre herstellung und verwendung
DE2726898A1 (de) Inhibitoren fuer alpha-glucosidasen

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT