FI78468C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents

Description

1 78468

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydr-oksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 79 2769 - patentti 72 315 5 Tämä keksintö kohdistuu uusien 3,4,5-trihydroksi-piperidiinijohdannaisten valmistusmenetelmään. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi hoidettaessa sokeritaudin esivaiheita, vatsakalvon tuleh-10 dusta, ummetusta, tulehduksia ruoansulatuskanavissa, me- teorismia, flatulenssia, kariesta, ateroskleroosia, liika-jännitystä ja erikoisesti sokeritaudin, hyperlipemian ja sydämen rasvoittumisen hoitoon sekä eläinten ravitsemisessa liha-rasva-suhteen vaikuttamiseen lihaosuuden eduksi.

15 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on

yleinen kaava I

OH

| CH-OH H

jossa 25 on -COOR^, -CO-NR^R^ tai -CH2-OR2, jolloin R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliryhmää.

On havaittu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita estoaineita Ä-glukosidaaseja vastaan, erikoisesti disakkaridien suhteen. Täten uudet yh-30 disteet ovat arvokkaita aineita vaikuttaen lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin ja ne lisäävät siten tekniikan aluetta lääkeaineiden osalta.

Julkaisusta DT-OS 2 656 602 tunnettuun 2-hydrok-simetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniin verrattuna nämä 35 uudet yhdisteet omaavat edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.

2 78468

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että

a) kaavan III

OH

5 H0 γ^γ-0Η I L·''01 111 | ^ch2oh

H

10 mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-(L-gulo)heksonihapponitriili saippuoidaan kaavan V

OH

"0 1™

Tn>ooh

| L CH2OH H

mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten haluttaessa esteröi-dään, ja esteri saatetaan haluttaessa reagoimaan amiinin 20 kanssa amidiksi tai pelkistetään haluttaessa vetyä luovuttavalla pelkistysaineella kaavan VI

OH

HO lo„ 25 LJr'0'201’ i ^CH2OH h mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan VII 30 CH-, H,C. 3 $

35 h2n-h2c j CH90H

oh

mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII

3 78468 [0C; -

h2n-h2c I

5 OH

mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan III

10 OH

1,0 γ^γ0" LV™

I t-CHjOH

15 h mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi .

20 Käytetyt lähtöyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnettujen menetelmien avulla (vit. H. Paulsen, J. Sangster ja K. Heyns, Chem. Ber. 100 (1967), ss. 802 - 815^.

Vetyä luovuttavina pelkistysaineina voidaan käyt-25 tää esimerkiksi katalyyttistä vetyä, alkalimetalliboori- hydridejä, alkalimetallisyanoboorihydridejä, dialkyyliami-noboraaneja tai muurahaishappoa. Pelkistävässä aminoinnis-sa N-alkyyliamiineiksi käytetään edullisesti natriumsyano-boorihydridiä, hydrattaessa nitriiliryhmä aminometyyliryh-30 mäksi edullisesti vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa tai ja-lometallikatalyyttien läsnäollessa. Hydraus suoritetaan yleensä 1 - 150 baarin vetypaineessa ja lämpötilassa välillä 20 - 150°C; liuottimena käytetään tällöin edullisesti proottisia, polaarisia liuottimia, erikoisesti vettä ja al-35 koholeja.

4 73468

Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti yhdisteet, joissa R2 on -COOH, -COCK^H -CH2OH tai -CONH2.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sovel-5 tuvat seuraavien tautitilojen hoitoon: sokeritaudin esi vaihe, vatsakalvon tulehdus, tulehdukset ruoansulatuskanavissa, meteorismi, ftatulenssi, karies, ateroskleroosi, liikajännitys ja erityisesti hyperlipemia, sokeritauti ja sydämen rasvoittuminen.

10 Vaikutusalueen laajentamiseksi voi olla edullista yhdistää glykoosihydrolaasien inhibiittoreita, jotka täydentävät toistensa vaikutusta, jolloin voidaan yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä keskenään tai ennestään tunnettujen inhibiittoreiden kanssa. Tällöin 15 voi esimerkiksi olla tarkoituksenmukaista yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja sakkaraasi-inhibiittoreita ennestään tunnettujen amylaasi-inhibiittoreiden kanssa.

Useissa tapauksissa ovat edullisia myös kaavan I mukaisten yhdisteiden yhdistelmät tunnettujen oraalisten 20 antidiabeettisten aineiden (/S-sytotrooppiset sulfonyyli-virtsa-ainejohdannaiset ja/tai verensokeriin vaikuttavat biguanidit) sekä veren lipiditasoa alentavien vaikutusalueiden, kuten esimerkiksi klofibraatin, nikotiinihapon, kolestyyriamiinin ja muiden kanssa.

25 Uusia yhdisteitä voidaan annostella laimentamatta, esimerkiksi jauheina tai gelatiinikotelossa tai yhdessä kantajan kanssa tavanomaisina farmaseuttisina koostumuksina, jotka voivat sisältää esimerkiksi 0,1 - 99,5 % tehoainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttö-30 män, inertin kantajan kanssa, jolloin kantaja voi sisältää yhtä tai useampaa kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä laimenninta, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita koostumuksia varten.

5 73468

Vaikkakin kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus ja annostuskaavio täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti erikseen ammattitaitoisen perusteellisen tutkimuksen mukaan ottaen huomioon potilaan ikä, paino 5 ja tila, sairauden laatu ja vaikeusaste, on annostus tavallisesti alueella noin 0,1 - 100 ml/kg ruumiinpainoa kohti päivässä. Useissa tapauksissa saavutetaan tällöin riittävä terapeuttinen vaikutus vähäisemmällä annoksella, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempi annostus. 10 Oraalinen annostus voi tapahtua käyttäen kiinteitä ja nestemäisiä annosyksikköjä, kuten esimerkiksi jauheita, tabletteja, pillereitä, kapseleita, suspensioita, liuoksia ja vastaavia.

Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten 15 lisäksi voidaan myös valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä elintarvikkeita, esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuotteita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeisia sekä säilykkeitä, kuten esimerkiksi marmelaadeja, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vai-20 kuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista estoainet-ta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttäen valmistetut elintarvikkeet soveltuvat sekä ruokavaliota varten potilaalle, joka kärsii aineenvaihduntahäiriöistä sekä myös 25 terveiden henkilöiden ravitsemiseksi aineenvaihduntahäiriöitä estäväksi ravitsemistavaksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edelleen ominaisuus vaikuttaa eläimillä epäsuotavan rasvan osuuden ja suotavan rasvaköyhän lihan osuuden (lai-30 hän lihan) väliseen suhteeseen voimakkaasti rasvaköyhän lihan eduksi. Tämä on erityisen merkityksellistä hyötyeläinten kasvatuksessa ja pidossa maataloudessa, esimerkiksi sikojen lihotuksessa, mutta niiden merkitys on myös suuri muiden hyötyeläinten ja kotieläinten kasvatuksessa 35 ja pidossa. Niiden käyttö voi johtaa edelleen eläinten ruokinnan merkittävään rationalisointiin sekä ajallisesti, määrällisesti, että myös laadullisesti. Koska ne aiheuttavat määrätyn hidastumisen ruoansulatuksessa, pitenee ra- 6 73468 vintoaineiden viipymisaika ruoansulatuskanavassa, jolloin pienempään määrään liittyvä ad libitum-ruokinta on mahdollista. Edelleen niiden käyttö mahdollistaa useissa tapauksissa arvokkaan proteiinirehun huomattavan säästön.

5 Vaikutusaineen määrää, joka annostellaan eläimil le halutun vaikutuksen saamiseksi, voidaan vaikutusaineen edullisten ominaisuuksien vuoksi vaihdella laajoissa rajoissa. Se on edullisesti noin 0,1 mg - 1,0 g, erikoisesti 1 - 100 mg rehua päivässä. Annostuksen kesto voi olla muu-10 tamasta tunnista tai päivästä useisiin vuosiin. Vaikutus-aineen sopiva määrä ja annostuksen kesto ovat läheisessä riippuvuussuhteessa ruokintatarkoituksen kanssa. Ne riippuvat erikoisesti eläimen lajista, sukupuolesta, terveys-tilasta ja pitotarkoituksesta, ja ammattimies voi määrit-15 tää ne helposti.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusainei-ta annostellaan eläimille tavanomaisten menetelmien avulla. Annostustapa riippuu erityisesti eläinlajista, sen käyttäytymisestä ja yleisestä kunnosta. Siten voidaan an-20 nostus suorittaa kerran tai useampia kertoja päivässä, säännöllisin tai epäsäännöllisin välein oraalisesti. Tarkoituksenmukaisuussyistä on useissa tapauksissa oraalinen annostus, erikoisesti eläinten juottamisen ja ruokinnan yhteydessä suositeltavaa.

25 Vaikutusaineita voidaan annostella sellaisenaan tai valmisteina, jolloin valmisteella ymmärretään sekä esi-seosta sekoitettuna myrkyttömän inertin kantajan kanssa, joka voi olla mielivaltaisesti valittu, että myös kokonais-ruokinnan osana lisärehuna tai seosaineosana yksinomaises-30 sa sekarehussa. Sopivien valmisteiden annostusta juomavedessä voidaan myös käyttää.

Vaikutusaineita voidaan annostella valmisteina myös yhdessä muiden ravinto- ja vaikutusaineiden kanssa, esimerkiksi mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, 35 munanvalkuaisaineiden, energiaa antavien aineiden (kuten tärkkelyksen, sokerin, rasvojen), väriaineiden ja/tai makuaineiden tai muiden rehun lisäaineiden, kuten esimerkik- 7 78468 si kasvua edistävien aineiden kanssa sopivassa muodossa. Vaikutusaineita voidaan antaa eläimille ennen ruokintaa, sen aikana tai sen jälkeen.

Suositeltavaa on oraalinen annostus yhdessä rehun 5 ja/tai juomaveden kanssa, jolloin tarpeen mukaan lisätään vaikutusaine kokonaisuudessaan tai osa siitä rehuun ja/tai juomaveteen.

Vaikutusaineet voidaan lisätä tavanomaisten menetelmien avulla sekoittamalla yksinkertaisesti puhtaina ai-10 neina, edullisesti hienojakoisessa muodossa tai valmisteina sekoitettuina syötävien, myrkyttömien kantajien kanssa haluttaessa myös esiseoksena tai rehutiivisteenä rehuun ja/tai juomaveteen. Rehu tai juomavesi voi sisältää keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusaineita esimerkiksi 15 noin 0,001 - 5,0 paino-%, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-%:n pitoisuuksina. Vaikutusaineen optimaalinen pitoisuus rehussa tai juomavedessä riipuu erityisesti eläinten rehun ja/ tai juomaveden käyttämästä määrästä, ja ammattimies voi sen helposti määrittää.

20 Esiseokset voivat sisältää edullisesti noin 0,1 - 5, erityisesti 0,5 - 5,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta mielivaltaisesti valittujen syötävien kantajien ja/tai mineraalisuolojen, esimerkiksi hiilihappoisen rehukalkin kanssa, ja niitä valmiste-25 taan tavanomaisten sekoitusmenetelmien avulla.

Sekarehut sisältävät edullisesti 0,001 - 5,0, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta sekarehun tavanomaisten lisäraaka-aineiden, esimerkiksi viljajauhojen tai -sivutuotteiden, öl-30 jykakkujauhojen, eläinperäisen munanvalkuaisen, mineraa lien, hivenaineiden ja vitamiinien lisäksi. Niitä voidaan valmistaa tavanaomaisilla sekoitusmenetelmillä.

Edullisesti vaikutusaineet suojataan esiseoksissa ja sekarehussa haluttaessa myös niiden pinnan peittävällä 35 sopivalla aineella, esimerkiksi myrkyttömillä vahoilla tai gelatiinilla ilman, valon ja/tai kosteuden suhteen.

e 78468

Keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusaluetta sisältävä valmis koostumusesimerkki rehusta siipikarjaa varten sisältää: 200 g vehnäjauhoja 5 340 g maissijauhoja 360,3 g soijarouhetta 60 g naudantalia 15 g dikalsiumfosfaattia 10 g kalsiumkarbonaattia 10 4 g jodipitoista ruokasuolaa 7,5 g vitamiini-mineraaliseosta ja 3,2 g vaikutusaine-esiseosta, jotka huolellisesti sekoitettuina muodostavat 1 kg:n rehua.

Vitamiini-mineraaliseos sisältää:

15 6 000 I.E. vitamiinia A

1 000 I.E. vitamiinia 10 mg vitamiinia E 1 mg vitamiinia 3 mg riboflaviinia 20 2 mg pyridoksiinia 20 mg vitamiinia B^2 5 mg kalsiumpantotenaattia 30 mg nikotiinihappoa 200 mg koliinikloridia 25 200 mg MnSC>4 x H20 140 mg ZnSO^ x H20 100 mg FeSO^ x H20 ja 20 mg CuS04 x H20.

Vaikutusaine-esiseos sisältää halutun määrän kek-30 sinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta, esimerkiksi 1 600 mg, ja lisäksi 1 g:n DL-metioniinia sekä niin paljon soijapapujauhoa, että saadaan 3,2 g esiseosta.

9 78468

Esimerkki kaavan I mukaista yhdistettä sisältävästä rehuseoskoostumuksesta sikoja varten sisältää: 630 g rehuviljarouhetta (sisältää 200 g maissi-, 150 g ohra-, 150 g kaura- ja 130 g vehnärouhetta) 5 80 g kalajauhoa 60 g soijarouhetta 58,8 g tapiokajauhoa 38 g oluthiivaa 50 g vitamiini-mineraaliseosta sikoja varten (koostumus 10 sama kuin kananpoikarehussa) 30 g pellavakakkujauhoa 30 g maissiliimarehua 10 g soijaöljyä 10 g sokeriruokomelassia ja 15 2 g vaikutusaine-esiseosta (koostumus esimerkiksi sama kuin kananpoikarehussa), joista huolellisesti sekoittamalla saadaan 1 kg rehua.

Esitettyjä rehuseoksia käytetään edullisesti kananpoikien tai sikojen kasvatukseen ja lihotukseen; niitä 20 voidaan kuitenkin käyttää samana tai vastaavana koostumuksena muiden eläinten kasvatukseen tai lihottamiseen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäin tai mielivaltaisina sekoituksina keskenään.

Sakkaraasin estokoe in vitro 25 Sakkaraasin estokoe in vitro mahdollistaa aineen entsyymiestovaikutuksen määrittämisen vertaamalla liukenevaksi tehdyn intestinaalisen disakkaridaasikompleksin vaikutusta estoaineen läsnäollessa ja ilman sitä (ns. 100-%:inen arvo).

30 Alustana, joka määrittää inhibiitiokokeen spesifi- teetin käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosi-vapaata sakkaroosia (glukoosia <100 ppm); entsyymiaktiivi-suusmääritys perustuu vapautuneen glukoosin spektrometri-seen määrittämiseen glukoosi-dehydrogenaasin avulla käyt-35 täen nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidia kofraktorina.

10 78468

Sakkaraasi-estoyksikkö (SIE) määritetään siksi estovaikutukseksi, joka määrätyssä testimäärässä alentaa etukäteen annettua sakkarolyyttistä vaikutusta yhdellä yksiköllä (sakkaraasi-yksikkö = SE); sakkaraasi-yksikkö mää-5 ritellään tällöin sen entsyymiaktiivisuuden mukaan, joka etukäteen annetuissa olosuhteissa hajottaa yhden pmoolin sakkaroosia minuutissa ja johtaa siten yhden pmoolin vapautumiseen sakkaroosia/minuutti, mikä testissä määritetään ja yhden pmoolin vapautumiseen fruktoosia, jota ko-10 keessa ei määritetä.

Intestinaalinen disakkaridaasikompleksi saadaan sian ohutsuolen mukoosasta tryptisen ruoansulatuksen avulla; saostus 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, sakka sijoitetaan 100 mmooliin fosfaattipuskuria (pH 7,0) ja dialysoi-15 daan samaa puskuria vastaan.

10 pl näyteliuosta, joka on muodostettu siten, että näytteen ekstinktio on vähintään 10 %, ei kuitenkaan enempää kuin 25 % 100-%:isen arvon alapuolella, lisätään 10 pl:n kanssa intestinaalisen disakkaridaasikompleksin 20 laimennusta 0,1 mooliin maleinaattipuskuria (pH 6,25) ja esihaudotaan 10 minuuttia 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin laimennus säädetään aktiivisuusarvoon 0,1 SE/ml.

Tämän jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 pl sakkaroosin 0,4-m liuosta (pH 6,25) ja 25 20 minuutin haudotusajan jälkeen 37°C:ssa ja lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydrogenaasireagenssia f\ pullo glukoosi-dehydrogenaasi-mutarotaasi-seosta, lyofilioituna "MERCK 14053") ja 331,7 mg /¾-nikotiiniamidi-adeniini-dinukleo-tidia (vapaa happo, "BOEHRINGER", puhtausaste I) 250ml:ssa 30 tris-puskuria, pH 7,6, liuotettuna^ lopetetaan reaktio.

Glukoosin osoittamiseksi haudotaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja sitten suoritetaan fotometrinen mittaus 430 nm:llä puhdasta reagenssia vastaan (entsyymin kanssa, mutta ilman sakkaroosia).

11 78468

Inhibiittorien estovaikutuksen laskeminen on sikäli vaikeaa, koska jo vähäiset muutokset testijärjestelyssä, esimerkiksi hieman määrityksestä toiseen muuttuva 100-%:inen arvo, vaikuttavat jo havaittavasti testitulok-5 seen. Näiltä vaikeuksilta vältytään, jos jokaisessa määrityksessä käytetään mukana standardia. Standardina käytetään kaavan ^25H43°18N mukaista sakkaraasi-estoainetta, jonka ominaisestovaikutus on 77 700 SIE/g, ja joka käytettäessä 10 - 20 ng:n suuruinen määrä testissä johtaa edellä esitet-10 tyä suuruusluokkaa olevaan estovaikutukseen. Tunnettaessa ekstinktioiden poikkeamat 340 nm:llä 100-%:isesta arvosta ja standardin avulla saatu estovaikutus, voidaan ekstink-tioeroista 100-%:isesta arvosta ja näyteliuoksen estovaikutuksen avulla ottaen huomioon käytetty määrä estoainetta, 15 laskea tunnetulla tavalla sen ominaisestovaikutus esitettynä sakkaraasi-estoyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).

Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-20 (L-gulo)heksonihapponitriili

Liuos, joka sisälsi 46,6 g 6-amino-6-desoksi-L-sorbofuranoosihydrokloridimonohydraattia, lisättiin 200 ml:aan 0,5-n suolahappoa yhdessä 14,7 g:n kanssa fiat-riumsyanidia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sitten haih-25 dutettiin 25°C:ssa tyhjössä ohueksi siirapiksi, lisättiin 200 ml metanoli/etanoli-seosta (1:1) ja erottunut suola poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin 25°C:ssa tyhjössä, saatua kiteistä kiinteää ainetta sekoitettiin etanolin kanssa, suodatettiin ja pestiin etanolil-30 la ja dietyylieetterillä. Saatiin 34,5 g (92 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 156°C (haj .) .

R^-arvo 0,194 (ajoliuos 1)

Rf-arvo 0,119 (ajoliuos 2) 35 R^-arvo 0,6 (ajoliuos 3) i2 78 468

Ajoliuos 1 = kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki-liuos tilavuussuhteessa 6:4:1

Ajoliuos 2 = kloroformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakkiliuos tilavuussuhteessa 40:40:30:1 5 Ajoliuos 3 = etikkaesteri/metanoli/vesi/25-%:inen ammo niakkiliuos tilavuussuhteessa 120:70:10:2.

Esimerkki 2 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-2-karboksamidi

10 OH

Η0-γ^γ-0Η I JjvV1 CO-NH2 Η ^ΟΗ2ΟΗ 15 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuoda-tettiin. Kiinteä tuote siirrettiin 25 cm pitkään ja 3 cm 20 leveään pylvääseen, joka sisälsi Amberlite-kationinvaih-tajaa IR 120. Pestiin hyvin vedellä ja eluoitiin sitten 0,2-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, öl-jymäinen jäännös kiteytyi hiertäessä metanolin kanssa.

25 Saatiin 2,3 g värittömiä kiteitä, sp. 200 -202°C (haj.). Aktiivisuus SIE/g 264 181.

Esimerkki 3

2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 30 OH

U/JCOOC2H5

U ^CH2OH

35 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivedyllä kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuodatettiin.

i3 78468

Suodos haihdutettiin kuiviin ja haihdutusjäännös puhdistettiin 120 cm pitkässä ja 6 cm leveässä selluloosapylvääs-sä, jolloin yhdiste saatiin hydrokloridina eluoimalla 90-%:isella asetonilla. Saatu hydrokloridi siirrettiin Am-5 berlite IR 12O-kationinvaihtopylvääseen, pestiin hyvin ve dellä ja eluoitiin sitten 0,5-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytyi hitaasti asetonista lisättäessä vähän etanolia. Saatiin 5,8 g 10 värittömiä kiteitä; sp. 106 - 108°C.

Esimerkki 4 2,2-dihydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini

OH

°H

15 L Jh CH2°h

H ^ CH20H

1,2 g esimerkissä 3 saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan absoluuttista metanolia, ja seokseen lisättiin 20 annoksittain 2 g natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, tehtiin varovaisesti happameksi laimennetulla suolahapolla ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös liuotettiin noin 200 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1) ja siirrettiin Amberlite IR 120-kationinvaihtopylvääseen. Pestiin 25 hyvin vedellä. Tuote eluoitiin 2-%:isella ammoniakilla ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin, öljymäinen haihdutus-jäännös liuotettiin kuumana pieneen määrään metanolia ja seisotettiin. Kiteytymisen jälkeen kiteet imusuodatettiin ja pestiin metanolilla. Saatiin 0,6 g värittömiä kiteitä; 30 sp. 148 - 150°C.

Claims (2)

1. 20 H0 Y^V0Ii L-VCN 111 j “CH20H H 25 mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido- (L-gulo)heksonihapponitriili saippuoidaan kaavan V OH hon ! ^OH 30. jCOOH V ·. υ CH„0H \ * H 35 mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten haluttaessa esteröi- dään, ja esteri saatetaan haluttaessa reagoimaan amiinin kanssa amidiksi tai pelkistetään haluttaessa vetyä luovuttavalla pelkistysaineella kaavan VI 78468 OH hoyVoh [^Ν ip^CH20H VI 5. ch2oh H mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan VII 10 H^C CH3 ä H2N H2C I CH OH OH z 20 mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII 25 / °\ 0H / HO\T VI11 < ,/U . HX |\_1/ lch2oh
2. 30 H2N-H2C I OH mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan 35 m 16 73 468 OH HOn l^OH LyCN III \N 5. i-CH2OH H mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saa-10 miseksi. i7 78468 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat med den all-5 manna formeIn OH η°^Λ°η L 10 I ch9oh H väri 1*2 är -COOR^, -CO-NR^R^ eller -CH2-OR2, varvid R^ och R^ 15 betecknar väte eller lägre alkyl, kännetecknat därav, att man a) förtvälar 2,6-imino-2-hydroximetyl-2,6-dides-oxi-L-ido-(L-gulo)hexonsyranitril med formeln III 20 °H HO .JyOH L^CN hi | L ch2oh H 25 tili en förening med formeln V OH hovVob C>cooh | ^ ClI2OH H vilken därefter, om sä önskas, förestras och estern brin-35 gas att reagera med en amin tili en amid eller reduceras, om sä önskas, med ett reducerande medel, vilket avger väte, tili en förening med formeln VI