FI72715B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI72715B
FI72715B FI782607A FI782607A FI72715B FI 72715 B FI72715 B FI 72715B FI 782607 A FI782607 A FI 782607A FI 782607 A FI782607 A FI 782607A FI 72715 B FI72715 B FI 72715B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
deoxynojirimycin
cycloalkyl
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
FI782607A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI72715C (fi
FI782607A (fi
Inventor
Bodo Junge
Walter Puls
Lutz Mueller
Hans Peter Krause
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25772626&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI72715(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19772738717 external-priority patent/DE2738717A1/de
Priority claimed from DE19772758025 external-priority patent/DE2758025A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI782607A publication Critical patent/FI782607A/fi
Priority to FI850194A priority Critical patent/FI72716C/fi
Priority to FI850195A priority patent/FI72717C/fi
Publication of FI72715B publication Critical patent/FI72715B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72715C publication Critical patent/FI72715C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Description

m lulKl KUULUTUSJULKAISU ^ . n 1 r ™ (11) UTLÄGGNIN GSSKRIFT ( £- ‘ ' ^ C Patentti myönnetty (4S) Patent neddelat 10 C7 1007 V^My C 07 D 211/40, 401/06, (51) Kv.lk.*/Int.ci.* 405/06 , 405/12* SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782607 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 25-08.78
(FO
(23) Alkupäivä — Giltighetsdag 25.08.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 28.02.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.Julkaisun pvm.— 3 i .03-87
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 27*08.77 24.12.77 Saksan 1iittotasavaIta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) F 2738717-3, p 2758025.2 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Bodo Junge, Wuppertal, Hans Peter Krause, Wuppertal,
Lutz Muller, Wuppertal, Walter Puls, Wuppertal,
Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepub 1iken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydroksimetyyl1-“3,4,5“trihydroksipi per idiinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstä1 1 ning av nya, terapeutiskt användbara 2-hydroximetyl_ “3,4,5"t r ihydrox i pi per id inder i vat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipipe-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
CH20H R, y/ H0 -\)-H dl H</ ^ jossa on mahdollisesti ryhmillä OH, lS^, COOH, fenyyli, nitrofenyyli, karboksifenyyli, sulfofenyyli, halogeenifenyyli, alkyylifenyyli, pyridyvli, oksiranyyli, N-ftaali-imido, glu-kopyranosyylimerkapto, C-^-Cg-sykloalkyyli, C^^-sykloalkenyyli , *//(C 07 D 401/06, 21 1:40, 213:38), (C 07 D 405/06, 211:40, 303-36) (C 07 D 401/06, 211:40, 203:32), (C 07 D 405/12, 211:40, 309:10) 2 72715 norbornenyyli, bifenyyli, alkoksi, alkyylitio, alkoksialkoksi alkoksikarbonyylifenyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiiliatomia, substituoitu C^_lg-alkyyliryhmä tai C3_6~syklo-alkyyli tai desoksiglusityyliryhmä, sekä niiden suolojen ja stereoisomeerien valmistamiseksi.
Näitä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä erityisesti sokeritautia, hyperlipemiaa ja liikalihavuutta vastaan sekä vaikuttamaan eläimillä 1iha/rasva-suhteen lihaosuutta edistävästi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullista stereoisomeeri-muotoa voidaan kuvata kaavalla Ib
CH OH HO I J
'V-L-n (Ib) HO—-Τ^Η,Η
OH
Keksintö koskee lisäksi kaavojen I ja Ib mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten esimerkiksi klorideja, sulfaatteja, asetaatteja, karbonaatteja ja oksa-laatteja.
Edullisia alkyyliryhmän substituentteja ovat OH, C^_^-alkoksi, C3_^-alkyylitio ja halogeeni, varsinkin fluori, kloori tai bromi.
On havaittu, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vahvoja χ-glukosidaasien, varsinkin disakkaridien inhibiitto-reita. Sen vuoksi uudet yhdisteet ovat arvokkaita, moniin aineenvaihduntatapahtumiin vaikuttavia aineita. DE-hakemusjulkaisusta 2 656 602 tunnettuun 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperi-diiniin verrattuina uusilla yhdisteillä on edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä uusien, kaavan I mukaisten 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että l-desoksinojirimysiini, jolla on yleinen kaava II
3 7271 5
CH OH
N— NH
HO ---/ \-H (II)
H O 0H
saatetaan reagoimaan vetyä luovuttavan pelkistysaineen, kuten esimerkiksi natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa karbonyyli-yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
0 = C (III) ^ R3 jossa R2 on vety tai metyyli ja merkitsee vetyä, mahdollisesti ryhmillä OH, NH, COOH, fenyyli, nitrofenyyli, karboksi-fenyyli, sulfofenyyli, halogeenitenyyli, alkyylifenyyli, pyri-dyyli, oksiranyyli, N-ftaali-imido, glukopyranosyylimerkapto, C^g-sykloalkyyli, C^g-sykloalkenyyli, norbornenyyli, bifenyy-li, alkoksi, alkyylitio, alkoksialkoksi tai alkoksikarbonyyli-fenyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiiliatomia, substituoitua -alkyyliryhmää; pyridyyliryhmää; mahdollises ti ryhmillä nitro, karboksi, sulfo, halogeeni, alkyyli, fenyyli tai alkoksikarbonyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiiliatomia, substituoitua fenyyliryhmää; oksiranyyliryhmää; C^.g-sykloalkyyliryhmää? norbornenyyliryhmää; tai desoksi-glusityyliryhmää tai R2 ja R^ merkitsevät yhdessä karbonyyliryhmän kanssa C^_g-sykloalkyyliketonia ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste.muutetaan stereoisomeerikseen ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
Kaavan I mukaisten vaikuttavien aineiden valmistusta esitetään havainnollisesti seuraavassa:
Kun lähtöaineina on kaavan II mukainen 1-desoksinojiri-mysiini ja formaldehydi, voidaan reaktiota kuvata seuraavasti: 4
7 o 71 S
CH OH CH90H D
\ \ ^ CH3 /—NH OCH-/HCOOH /—N'^ »-O —τ'?—* H0~y^> ho' ho7 oh
Kun karbonyylikomponenttina on bentsaldehydi, tapahtuu pelkistävä alkylointi seuraavasti:
CH OH
CH OH \ fr\ V„„ /x,\ NaBH3CN . ho / \ 2 v:./
HO —/ ? " 0CH “(O/ -MiÖH “· \_J
)-C OH
OK OH 0H
Kaavan II mukainen lähtöaine on tunnettu, ja sitä saadaan joko katalyyttisestä hydraamalla fermentoinnilla saatua noriji-mysiiniä /S. Inouye et. ai., Tetrahedron 23 (1968) 2125-21447 tai uuttamalla mulperipuun kuoresta (DE-hakemusjulkaisu 2 656 602) tai myös täysin synteettisesti. Eräällä uudella, edullisella tavalla 1-desoksinojirimysiiniä voidaan myös valmistaa viljelemällä tavanomaisissa fermentointiastioissa heimoon Bacilla-ceae kuuluvia organismeja tavallisissa ravintoliuoksissa lämpötilassa noin 15 - noin 80°C 1-8 vrk ilmastaen, linkoamalla solut, ja eristämällä deoksiyhdiste viljelyliemestä tai solu-uutteesta tavallisin puhdistusmenetelmin. /DE-hakemusjulkaisu 26 58 56jj
Kaavan III mukaiset karbonyyliyhdisteet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa standardimenetelmin.
Esimerkkeinä niistä mainittakoon erikseen:
Suora- tai haarautunutketjuiset alkyylialdehydit, kuten formaldehydi, asetaldehydi, n-propanaali, n-butanaali, 2-metyylipropanaali, n-pentanaali, 2-metyylibutanaali, 3-metyylibutanaali, 2,2-dimetyyli, propanaali, n-heksanaali, 2-etyylibutanaali, n-heptanaali ja n-okta-naali; hydroksisubstituoidut alkyylialdehydit, kuten 5-hydroksipen-tenaali, 2-hydroksi-3-metyylibutanaali, 2-hydroksi-2-metyylipropanaali, 4-hydroksibutanaali, 2-hydroksibutanaali ja 8-hydroksiokta-naali; aminosubstituoidut suora- ja haarautunutketjuiset alkyyli- 5 7271 5 aldehydit, kuten 5-aminopentanaali, 2-aminopropanaali, 3-aminopro-panaali, 4-aminobutanaali, 2-amino-3-netyvlibutanaali, 8-anino-ok-tanaali ja niiden mono-N-alkyylijohdannaiset; ja amino- ja hyd-roksidisubstituoidut suora- ja haarautunutketjuiset alkyylialde-hydit, kuten 2-hydroksi-5-aminopentanaali, 3-hydroksi-3-metyyli- 4-aminobutanaali, 2-hydroksi-4-aminobutanaali, 2-hydroksi-3-amino-propanaali, 2-hydroksi-2-metyyli-3-aminopropanaali, 2-amino-3-hyd-roksioktanaali ja niiden mono-N-alkyylijohdannaiset.
Lisäksi mainittakoon:
Metoksiasetaldehydi, etoksiasetaldehydi, n-propoksiasetald.e-hydi, isopropoksiasetaldehydi, n-butoksiasetaldehydi, isobutoksi-asetaldehydi, tert-butoksiasetaldehydi, syklopropyylimetyylioksi-asetaldehydi, syklopropoksiasetaldehydi, 2-metoksietoksiasetalde-hydi, 2-etoksietoksiasetaldehydi, 2-metoksi-(1-metyyliestoksi)ase-taldehydi, 2-etoksi(1-metyylietoksi)asetald.ehydi, fenyylioksiase-taldehydi, 2-metoksi-2-metyyliasetaldehydi, 2-etoksi-2-metyyli-asetaldehydi, 2-n-propoksi-2-metyyliasetaldehydi, 2-(isopropoksi)- 2- metyyliasetaldehydi, 2-(n-butoksi)-2-metyyliasetaldehydi, 2-(iso-butoksi)-2-metyyliasetaldehydi, 2-(tert-butoksi)-2-metyyliasetaldehydi , 2-syklopropyylimetyylioksi-2-metyvliasetaldehydi, 2-syklo-propyylioksi-2-metyyliasetaldehydi, 2-metoksietoksi--metyyliase-taldehydi, 2-etoksietoksi-^.-metyyliasetaldehydi, 2-metoksi (1-metyylietoksi) -oi. -metyyliasetaldehydi , 2-metoksi-2,2-dimetyyliasetal-dehydi, 2-etoksi-2,2-dimetyyliasetaldehydi, 2-syklopropyylioksi-asetaldehydi, 2- u/-butoksi-2,2-dimetyyliasetaldehydi, metyylitio-asetaldehydi, etyylitioasetaldehydi, n-propyylitioasetaldehydi, etyylitioasetaldehydi, n-propyylitioasetaldehydi, isopropyylitio-asetaldehydi, syklopropyylimetyylitioasetaldehvdi, 3-metoksipropa-naali, 3-etoksipropanaali, 3-n- ja 3-isopropoksipropanaali, 3-n, 3- iso- ja 3-tert-butoksipropanaali, 3-syklopropyylioksipropanaali, 3-syklopropyylimetyylioksipropanaali, 3-metoksi-3-metyylipropanaali, 3-etoksi-3-metyylipropanaali, 3-n- ja 3-isopropoksi-3-metyylipro-panaali, 3-n-, 3-iso- ja 3-tert-butoksi-3-metyylipropanaali,2-, 3-ja 4-metoksibutanaali, 2-, 3- ja 4-etoksibutanaali, 2-metyylitio-propanaali, 2-etyylitioprooanaali, 3-metyylitiopropanaali, 3-etyyli-tiopropanaali, 2-metyylitiobutanaali, 3-metyylitiobutana.ali, 4-me-tyylitiobutanaali, furfuroli, tetrahydrofurfuroli, tiofeeni, 5-hro-mitiofeeni, 5-netyylifurfuroli, pyraanikarbaldehyd.i.
7271 5
Lisäksi voidaan ketonista mainita esimerkkeinä.:
Asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-n-propyyliketoni, dietyyliketoni, metvylibutyyliketoni, syklopentanoni, di-n-pro-pyyliketoni, sykloheksanoni, 3-metyylisykloheksanoni, 4-metyyli-sykloheksanoni, asetofenoni, propiofenoni, butyrofenoni, fenyyli-asetoni, p-metoksiasetofenoni, m-nitroasetofenoni.
Vetyä luovuttavina pelkistysaineina voidaan käyttää esimerkiksi muurahaishappoa (Leuckart-Wallach-reaktio). Muurahaishappoa käytetään suurena ylimääränä. Käytettäessä formaldehydiä karbonyyli-yhdisteenä voidaan reaktio suorittaa vesiliuoksessa, käytettäessä ketoneja ja vähemmän reaktiokykyisiä aldehydejä on reaktio suoritettava vedettömässä muurahaishapossa. Reaktiolämpötilat ovat 100-200°C, ja reaktio on mahdollisesti suoritettava autoklaavissa.
Vetyä luovuttavana pelkistysaineena voidaan käyttää myös kata-lyyttisesti aktivoitua vetyä. Katalysaattorina tulee tällöin kysymykseen ennen kaikkea Raney-nikkeli, mutta myös jalometallikataly-saattorit. Reaktio suoritetaan yleensä vedyn paineissa 80-150 at ja lämpötilavälillä 70-150°C. Liuottimina käytetään proottisia, polaarisia liuottimia, varsinkin alkoholeja.
Vetyä luovuttavina pelkistysaineina käytetään myös aikaii-metallisyaaniboorihydridejä, dialkyyliaminoboraaneja ja alkalimetal-liboorihydridejä. Erityisen edullisesti tässä menetelmävaihtoeh-dossa käytetään natriumsvaaniboorihvdridiä.
Reaktio suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa. Voi kuitenkin olla myös edullista kuumentaa reaktioseos palautusjäähdytys-lämpötilaan .
Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa. Vaikka voidaankin käyttää vedettömiä, aproottisia liuottimia (esim. tetra-hydrofuraania, kun pelkistysaine on morfoliiniboraani), niin tavallisesti käytetään kuitenkin proottista liuotinta. Tällaiseksi sopii varsinkin alempi alkanoli (esim. vesipitoinen metanoli tai etanoli) tai muut vesipitoiset liuotinsysteemit, kuten vesipitoinen dimetyyliformamidi, vesipitoinen heksametyylifosforihappotriamidi, vesipitoinen tetrahydrofuraani tai vesipitoinen etyleeniqlykoli-dimetyylieetteri.
Reaktio suoritetaan yleensä pK-alueella 1-11, edullisesti 4-7.
Il 7 7271 5
Keksinnön mukaiset inhibiittorit sopivat lääkkeiksi seuraa-villa indikaatioilla:
Sokeritaudin esiaste, mahakatarri, ummetus, maha-suoli-,infektiot, meteorismi, ilmavaivat, verenpainetauti, ateroskleroosi ja varsinkin liikalihavuus, sokeritauti ja hyperlipoprotemia.
Vaikutusspektrin laajentamiseksi voi olla suositeltavaa yhdistää ne glukosidihydrolaasien inhibiittorien kanssa, jolloin nämä lääkeaineet täydentävät toisiaan. Yhdistelmät voivat sisältää keksinnön mukaisia inhibiittoreita keskenään tai yhdistelminä tunnettujen inhibiittorien kanssa. Saattaa esimerkiksi olla tarkoituksenmukaista yhdistää keksinnön mukaisia sakkaraasi-inhibiittore:ta tunnettujen amylaasi-inhibiittorien kanssa.
Monissa tapauksissa ovat edullisia myös keksinnön mukaisten inhibiittorien ja tunnettujen oraalisten sokeritautilääkkeiden (β -sytotrooppisia sulfonyylivirta-ainejohdannaisia ja/tai verensokeriin vaikuttavia biguanidineja) sekä myös veren lidipitoisuutta alentavien lääkkeiden, kuten klofibraatin, nikotiinihapon, kolesty-ramiinin yhdistelmät.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina lai-mentamattomina, esim. jauheina tai gelatiinipäällyksessä tai yhdistettyinä kantaja-aineen kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää vaihtelevia määriä inhibiittoria, esim, 0,1-99,5 S, yhdessä farmaseuttisesti hyvä ksyt-tävä, myrkyttömiä, inertin kantaja-aineen kanssa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa kiinteätä, puolikiinteätä tai nestemäistä laimennus- tai täyteainetta ja/tai myrkytöntä, inerttiä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti annostusvksikköinä, so. fysikaalisesti rajoitettuina, määrätyn inhibiittorimäärän sisältävinä yksikköinä, jotka vastaavat annoksen osaa tai useampikertaista annosta, joka on tarpeen halutun estovaikutuksen saamiseksi. Ännostusyksiköt voivat sisältää 1, 2, 3, 4 tai useampia yksikköannoksia tai 1/2, 1/3 tai 1/4 yksikköannoksesta. Yksikköannos sisältää edullisesti sellaisen määrän vaikuttavaa ainetta, jolla saavutetaan haluttu estovaikutus lääkeannossa etukäteen määrätyllä annostusohjelmalla annettaessa yksi tai useampia annostusyksiköitä, jolloin koko päiväannos, puolet, kolmannes tai neljännes päiväannoksesta annetaan tavallisesti kaikkien päivän mittaan nautittujen pää- ja väli- 7271 5 aterioiden yhteydessä. Vyös muita terapeuttisia aineita voidaan tällöin ottaa. Vaikka annostuksen ja annostusohjelman ammttimies jokaisessa tapauksessa suunnittelee huolella erikseen ottaen huomioon potilaan iän, painon ja kunnon, sairauden laadun ja vakavuu- 4 den, niin annostus on tavallisesti noin 1 - noin 10' SIY/kg vuorokaudessa. Joissakin tapauksissa voi riittää pienempi annos, ja joissakin tapauksissa on suurempi annos.
Oraaliin lääkeantoon voidaan käyttää kiinteitä ja nestemäisiä annostusyksiköitä, esim. jauheita, tabletteja, drageita, kapseleita, rakeita, suspensioita, liuoksia jne.
Jauheet valmistetaan hienontamalla vaikuttava aine sopivan hienoksi ja sekoittamalla se samoin hienonnetun farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Vaikka kantaja-aineena normaalisti käytetään syötävää hiilihydraattia, esim. tärkkelystä, laktoosia, sakkaroosia tai glukoosia, joita myös tässä tapauksessa voidaan käyttää, niin on kuitenkin edullisempaa käyttää ei-metafoolisoituvaa hiilihydraattia, kuten esim. selluloosajohdannaisia.
Voidaan myös lisätä, makeutusaineita, makuaineita, säiliön-täaineita, dispergointiaineita ja värejä.
Kapselit voidaan valmistaa täyttämällä edellä, kuvattu jauhe-seos valmiisiin gelatiinikuoriin. Jauheseokseen voidaan ennen täyttämistä lisätä liukastusainetta, kuten piihappogeeliä, talkkia, magnesiumstearaattia, kalsiumstearaattia tai kiinteätä polyetyleeni-glvkolia. Seokseen voidaan myös sisällyttää hajoamista edistävää ainetta tai liukenemista edistävää ainetta, kuten agaria, kalsium-karbonaattia tai natriumkarbonaattia, jotta kapseleita otettaessa inhibiittori tulisi helpommin hyväksikäytettävään muotoon.
Tablettien valmistus tapahtuu esimerkiksi valmistamalla karkea tai hieno jauheseos ja lisäämällä siihen liukastusainetta ja hajoamista edistävää ainetta. Tästä seoksesta muodostetaan sitten tabletit. Jauheseos valmistetaan jauhamalla sopivalla tavalla vaikuttava aine, ja sekoittamalla siihen laimennusainetta tai kanta-paineita, kuten edellä kuvattiin. Voidaan myös lisätä sideaineita, kuten karboksimetyyliselluloosaa, alginaatteja, gelatiinia tai polyvinyylipyrrolidoneja, liukenemista hidastavia aineita, kuten parafiinia, resorptiota edistävää ainetta, kuten esim. kvaternääris-
II
9 72715 tä suolaa ja/tai adsorptioainetta, kuten bentoniittia, kaoliinia tai dikalsiumfosfaattia. Jauheseos voidaan rakeistaa yhdessä sideaineen, kuten siirapin, tärkkelystahnan, akaasiakumin tai selluloosa- tai polymeerimateriaalien liuosten kanssa. Senjälkeen tuote puristetaan suurisilmaisen seulan lävitse. Vaihtoehtoisesti jauhe-seos voidaan puristaa tableteiksi tabletointikoneessa, ja saadut laadultaan epätasaiset kappaleet murskata sopivaan raekokoon. Jotta syntyneet rakeet eivät takertuisi tabletointikoneen suulakkeisiin, niihin voidaan lisätä liukastusainetta, kuten steariinihappoa, stearaattisuolaa, talkkia tai mineraaliöljyä. Tämä liukastettu seos puristetaan sitten tableteiksi. Vaikuttavat aineet voidaan myös yhdistää helppojuoksuisten, inerttien kantaja-aineiden kanssa ja muodostaa suoraan tableteiksi jättämällä pois rakeistus- tai murskaamisvaiheet. Tuote voidaan päällystää kirkkaalla tai läpi-näkyttömällä päällysteellä, esim. shellakkap, sokeri tai polymeeri-päällysteellä ja kiilloitetulla vahakerroksella. Tällaiseen päällysteen voidaan lisätä väriaineita, jotta voitaisiin erottaa erilaiset annostusyksiköt.
Oraalisti käytettäviä valmistemuotoja, liuoksia, siirappeja, eliksiirejä voidaan valmistaa annostusyksiköiksi siten, että tietty valmistemäärä sisältää tietyn vaikuttavan aineen määrän. Siiranoi voidaan valmistaa liuottamalla vaikuttava aine vesiliuokseksi, joka sisältää sopivia makuaineita. Eliksiirit voidaan valmistaa käyttäen myrkyttömiä, alkoholipitoisia kantaja-aineita. Suspensiot valmistetaan dispergoimalla yhdiste myrkyttömään kantaja-aineeseen. Voidaan myös lisätä liuotinvälittäjä ja emulgointiaineita, esim. etoksiloituja isostearyylialkoholeja ja polyoksietyleenisorbitaani-estereitä, säilöntäaineita, makua parantavia aineita, esim. pipar-minttuöljyä tai sakkariinia.
Annostusohjeet voidaan ilmoittaa pakkauksen päällä. Annostus voidaan lisäksi varmistaa käyttämällä vaikuttavat aineet hidas-tetusti vapauttavia valmisteita, esim. sisällyttämällä vaikuttava aine polymeerimateriaaliin, vahaan tms.
Edellä mainittujen valmisteiden lisäksi voidaan valmistaa vaikuttavia aineita sisältäviä elintarvikkeita, esim. sokeria, 10 7271 5 leipää, perunatuotteita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeistuotteita sekä säilykkeitä, kuten marmeladia,joihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vaikuttava määrä ainakin yhtä keksinnön mukaista inhibiittoria.
Keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita sisältävät ravintoaineet sopivat sekä aineenvaihduntahäiriöistä kärsiville potilaille dieettiruuaksi että terveiden henkilöiden ravinnoksi ennalta ehkäisemään ravinnon avulla aineenvaihduntahäiriöt.
Keksinnön mukaisilla inhibiittoreilla on lisäksi kyky suuresti vaikuttaa eläimillä ei-toivotun rasvanmuodostuksen osuutta alentavasti ja niukka rasvaisen lihan (laiha liha) osuutta lisäävästi. Tällä on erityisesti merkitystä maatalouden hyötyeläinten kasvatuksessa ja ruokinnassa, erityisesti sikojen, mutta myös muiden hyöty eläinten ja lemmikkieläinten kasvatuksessa. Inhibiittorien käytöllä voidaan lisäksi saavuttaa huomattavaa eläinten ruokinnan rationalisointia sekä ajan ja määrän että myös laadun suhteen.
Koska ne vaikuttavat tietyssä määrin ruuansulatusta hidastavasti, pitenee ravintoaineiden viipymisaika ruuansulatuskanavassa, mikä vaikuttaa ad libitum ruokinnassa säästöjä. Keksinnön mukaisia inhi-biittoreita käytettäessä saadaan useissa tapauksissa lisäksi huomattava arvokkaan proteiinirehun säästö.
Vaikuttavia aineita voidaan siten käytännöllisesti katsoen käyttää kaikilla eläinruokinnan aloilla rasvaosuutta vähentävänä aineena sekä rehun valkuaisainetta säätävänä aineena.
Vaikuttavien aineiden teho on tällöin jokseenkin riippumaton eläimen lajista ja sukupuolesta. Erityisen arvokkaiksi vaikuttavat aineet ovat osoittautuneet eläinlajeilla, joilla määrättyinä elämänvaiheina on taipumus vahvaan rasvoittumiseen.
Esimerkkeinä eläimistä, joilla inhibiittoreita voidaan käyttää rasvaosuuden vähentämiseen ja/tai ravinnon valkuaisaineen säästämiseen, voidaan mainita seuraavat hyöty- ja lemmikkieläimet: lämminveriset eläimet, kuten nautakarja, siat, hevoset, lampaat, vuohet, kissat, koirat, kaniinit, turkiseläimet, kuten minkit, chinchillat, muut lemmikkieläimet, kuten marsut ja hamsterit,
II
11 7271 5 laboratorio- ja eläintarhaeläimet, kuten rotat, hiiret, apinat jne, linnut, kuten broilerit, kanat, hanhet, ankat, kalkkunat, kyyhkyset, papukaijat, ja kanarialinnut, sekä kylmäveriset eläimet, kuten kalat, esim. karpit, ja matelijat, esim. käärmeet.
Eläimille annettava, halutun vaikutuksen saavuttamiseen tarvittava vaikuttavan aineen määrä voi vaikuttavan aineen edullisten ominaisuuksien vuoksi vaihdella suuresti. Se on edullisesti noin 0,5 mg - 2,5 g, varsinkin 10- 100 mg/rehu-kg vrktssa. Sen nauttimisen kestoaika voi vaihdella joistakin tunneista tai päivistä useampiin vuosiin. Sopiva vaikuttavan aineen määrä ja sopiva sen nauttimisaika riippuvat läheisesti ruokinnan tavoitteesta. Ne riippuvat varsinkin eläimen lajista, iästä, sukupuolesta, terveydentilasta ja eläimen pitämisen tarkoituksesta, ja ne voi alan ammattimies helposti määrätä.
Keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita annetaan eläimille tavallisilla menetelmillä. Niiden antamistapa riippuu varsinkin eläimen lajista, käyttäytymisestä ja yleiskunnosta. Anto voidaan suorittaa oraalisti kerran päivässä tai kaksi kertaa päivässä säännöllisin tai epäsäännöllisin aikavälein. Tarkoituksenmukaisinta on useimmiten antaa vaikuttavia aineita suun kautta varsinkin eläinten ruokinta- ja/tai juomarytmiä noudattaen.
Vaikuttavat aineet voivat olla puhtaina aineina tai valmisteina, jolloin valmiste voi olla joko esiseoksena, so. seoksena myrkyttömien, inerttien kantaja-aineiden kanssa, tai myös koko ravintoannoksen osana lisärehuna tai yksinään annetun sekarehun seos-osna. On myös mahdollista antaa niitä sopivina valmisteina juomaveden kanssa.
Vaikuttavia aineita voidaan mahdollisesti antaa sopivina muotoina myös valmisteina muiden ravinto- ja vaikuttavien aineiden kanssa, esim. mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, valkuaisaineiden, energiaa antavien aineiden (esim. tärkkelys, sokeri, rasvat), väriaineiden ja/tai makuaineiden tai muiden rehun lisäaineiden, kuten kasvua edistävien aineiden, kanssa. Vaikuttavia aineita voidaan antaa eläimille niiden ruokinnan aikana tai sen jälkeen.
12 7271 5
Edullisesti vaikuttavia aineita annetaan oraalisti rehun/tai juomaveden kanssa, jolloin niitä tarpeen mukaan lisätään rehun ja/tai juomaveden koko määrään tai vain osaan niistä.
Vaikuttavat aineet voidaan lisätä rehuun ja/tai juomaveteen tavallisin menetelmin yksinkertaisesti puhtaina aineina, edullisesti hienojakoisessa muodossa, tai valmisteiden muodossa sekoitettuina syötävien, myrkyttömien kantaja-aineiden kanssa tai myös esiseoksena tai rehuväkevöitteenä.
Rehu ja/tai juomavesi voi sisältää keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta esimerkiksi noin 0,001 - 5,0 % varsinkin 0,02-2,0 % (paino-%). Vaikuttavan aineen edullisin pitoisuus rehussa ja/tai juomavedessä riippuu varsinkin eläinten nauttimasta rehu- ja/tai juonavesimäärästä, ja sen voi jokainen ammattimies helposti määrätä .
Rehun laatu ja koostumus eivät tällöin merkitse. Voidaan käyttää kaikkia tavallisia kaupallisia tai erityisiä rehukoostu-muksia, jotka edullisesti sisältävät tavallisia, suunnitelmallisen ravitsemuksen kannalta tasapainotettuja energia- ja valkuaisaineita sekä vitamiineja ja mineraaliaineita. Rehu voi sisältää esimerkiski kasviaineita, esim. öljykakkurouhetta, viljarouhetta, viljasivu-tuotteita, mutta myös heinää, säiliörehua, juurikkaita ja muita rehukasveja, sekä myös eläinkunnan tuotteita, kuten liha-, ja kalatuotteita, luujauhoa, rasvaa, vitamiineja, esim. A-, D-, E-, K- ja B-kompleksi-vitamiineja sekä erityisiä proteiinilähteitä, kuten hiivoja sekä tiettyjä aminohapooja, mineraaliaineita ja hivenaineita, kuten fosforia ja rautaa, sinkkiä, mangaania, kuparia, kobolttia, jodia ym.
Esiseokset voivat sisältää edullisesti noin 0,1 - 50 %, varsinkin 0,5 - 5,0 % (paino-%) esim. N-metyyli-l-desoksinojirimysiiniä erilaisten syötävien kantaja-aineiden ja/tai mineraalisuolojen kanssa, esim. rehukalkin (kalsiumkarbonaatti) kanssa, ja ne valmistetaan tavallisilla sekoitusmenetelmillä.
Rehuseokset sisältävät edullisesti 0,001-5,0 %, varsinkin 0,02-2 % (paino-%) esimerkiksi N-metyyli-l-desoksinojirimysiiniä tavallisten rehuseoskomponenttien ohella, esim. viljarouheen, öljy-kakkurouheen, eläinvalkuaisen, mineraaliaineiden, hivenaineiden ja vitamiinien ohella. Niitä voidaan valmistaa tavallisin sekoitusmenetelmin .
13 7271 5
Esiseoksissa ja rehuseoksissa olevat vaikuttavat aineet voidaan edullisesti suojata ilman, valon ja/tai kosteuden vaikutusta vastaan peittämällä niiden pinta sopivilla aineilla, esim. myrkyttömillä vahoilla tai gelatiinilla.
Linnuille tarkoitetun rehuseoksen, joka sisältää keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta, koostumus on esimerkiksi seuraava: 200 g vehnää, 340 g maissia, 360,3 g soijarouhetta, 60 g nau-dantalia, 15 g dikalsiumfosfaattia, 10 g kalsiumkarbonaattia, 4 g jodipitoista keittosuolaa, 7,5 g vitamiini-mineraaliseosta ja 3,2 g vaikuttavan aineen esiseosta sekoitettuna huolella 1 kg:aan rehua.
Vitamiini-mineraaliseos sisältää: 6000 k.y. A-vitamiinia, 1000 k.y. D^-vitamiinia, 10 mg E-vita-miinia, 1 mg K^-vitamiinia, 3 mg riboflaviinia, 2 mg pyridoksiinia, 20 pg B^2~vitamiinia, 5 mg kalsiumpantotenaattia, 30 mg nikotiini-happoa, 200 mg koliinikloridia, 200 mg MnSO^.H^O, 140 mg ZnSO^. 7H0O, 100 mg FeS04.7H20 ja 20 mg CuSC^-äi^O.
Vaikuttavan aineen esiseos sisältää esimerkiksi halutun määrän, esim. 1600 mg N-metyyli-l-desoksinojirimysiiniä ja lisäksi 1 g DL-me-tioniinia sellaisessa määrässä soijapapujauhoa, että esiseosta saadaan 3,2 g.
Sioille tarkoitetusta rehuseoksesta, joka sisältää kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta, esitetään seuraava koostumus: 630 g rehuviljarouhetta (sisältää 200 g maissi-, 150 g ohra-, 150 g kaura-, ja 130 g vehnärouhetta), 80 g kalajauhoa, 60 g soijarou-hetta, 58,8 g tapiokajauhoa, 38 g oluthiivaa, 50 g vitamiini-nine-raali-seosta sioille (koostumus esim. sama kuin kananpojilla) 30 g pellavansiemenkakkujauhoa, 30 g maissitärkkelysjauhoa, 10 g soija-öljyä, 10 g sokeriruokomelassia ja 2 g vaikuttavan aineen esiseosta (koostumus esim. sama kuin kananpojilla)sekoitettuna huolella 1 kg:aan rehua.
Esitetyt rehuseokset sopivat edullisesti kananpoikien ja sikojen kasvatukseen ja lihottamiseen. Niitä voidaan kuitenkin käyttää samoina tai samankaltaisina koostumuksina myös muiden eläinten kasvatukseen ja lihottamiseen.
1« 72 71 5
Inhibiittoreita voidaan käyttää yksinään tai myös erilaisina seoksina toistensa kanssa.
Sakkaraasi-inhibitiokoe in vitro
Sakkaraasi-inhibitiokokeella on mahdollista määrittää aineen entsvymi-inhibitioaktiviteetti vertaamalla liuotetun suolistodisak-karidaasikompleksin aktiivisuutta inhibiittorin läsnäollessa ja ilman inhibiittoria (ns. 100 %arvo).Substraattina, joka määrää inhi-bitiokokeen spesifisyyden, käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosivapaata sakkaroosia (glukoosi<100 ppm) ; entsyymiaktivi-suusmääritvs perustuu glukoosidehydrogenaasin ja kofaktorina olevan nikotinamidi-adeniinidinukleotidin vapauttaman glukoosin spektro-fotometriseen määritykseen.
Sakkaraasi-inhibiittoriyksikkö (SIY) määritellään sellaiseksi inhibitioaktiivisuudeksi, joka määritellyssä koepanoksessa alentaa yhden yksikön verran sakkarolyyttistä aktiivisuutta (sakkaraasi-yksikkö = SY); sakkaraasiyksikkö määritellään tällöin entsyymi-aktiviteettiksi, joka etukäteen määritellyissä olosuhteissa hajottaa yhden μηοIin sakkaroosia minuutissa ja siten vapauttaa yhden pmolin glukoosia, joka määritetään kokeessa, ja fruktoosia, jota ei kokeessa huomioida.
Spo.listodisakkaridaasikompleksia saadaan sian ohutsuolilima-kalvosta trypsiinisulatuksella, saostamalla 66-%:isesta etanolista -20°:ssa, lisäämällä sakkaan 100-mmolaarista fosfaattipuskuria (pH 7,0) ja lopuksi dialysoimalla samaa puskuria vastaan.
10 pl:aan koeliuosta, joka on valmistettu siten, että koe-panoksen ekstinktio on vähintään 10 %, muttei kuitenkaan yli 25 % 100 %-arvon alapuolella, lisätään 100 μΐ suolistodisakkaridaasi-kompleksin laimennusta 0,1-m maleinaattipuskurissa (pH 6,25), ja seosta esi-inkuboidaan 10 min 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin laimennus on säädettävä aktiivisuuteen 0,1 SY/ml. Tämän jälkeen sakkarolyyttinen reaktio pannaan alulle lisäämällä 100^ul 0,4-m sakkaroosiliuosta (SERVA 35579) 0,1-m maleinaattipuskurissa pH-arvossa 6,25 ja päätetään 20 minuutin inkubaatioajan jälkeen
II
7271 5 37°C:ssa lisääjällä 1 ml glukoosidehydrogenaasireagenssia £l pullollinen lyolifisoitua glukoosidehydrogenaasi-mutarotaasi-seosta (MERCK 14053) ja 331,7 mgβ-nikotinamidiadeniinidinukleotidia (vapaa happo, BOEHRINGER, puhtausaste I) 250 mlrssa 0,5-m trispus-kuria, pH 7,6~J . Glukoosin osoittamiseksi seosta inkuboidaan 30 minuuttia 37°C:ssa, ja glukoosi määritetään fotometrillä aaltopituudella 340 mm reagenssisokeakoetta (sisältää entsyymin, muttei sakkaroosia vastaan.
Inhibiittorien estoaktiivisuuden laskemista vaikeuttaa se, että jo vähäiset muutokset koesysteemissä,esimerkiksi vähäinen vaihtelu 100 %-arvojen määrityksissä, vaikuttavat koetulosten arvoihin sellaisina määrinä, joita ei voi jättää huomioonottamatta. Nämä vaikeudet voidaan välttää suorittamalla jokainen määritys samanaikaisesti standardin kanssa; standardina käytetään kaavan C25H43O18N mukaista sakkaraasi-inhibiittoria, jonka spesifinen estoaktiivisuus on 77 700 SIY/g, ja jota lisäämällä 10-20 ng kokeeseen aikaansaadaan edellä määriteltyä suuruusluokkaa oleva inhibitio. Kun tunnetaan 100%-arvon ja standardin inhiboiman koepanoksen ekstinktioiden erotus 340 nmtssä, saadaan 100 %-arvon ja koeliuoksen inhiboiman panoksen ekstinktioiden erotuksesta ottamalla huomioon käytetty inhibiittorin määrä laskettuna tunnetulla tavalla ominaisestoaktiivisuus, joka ilmoitetaan sakkaraasi-inhi-bitio-yksikköinä grammaa kohti (SIY/g) «
Spesifinen sakkaraasi-inhibitioaktiivisuus in vitro: 1-desoksinojirimysiini 465 000 SIY/g N-metyyli-l-desoksinojirimysiini 2 330 000 SIY/g Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden arvokkaat ja yllättävät terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät myös seuraavista koetuloksista.
Suoritetussa rasituskokeessa rottia ruokittiin ravinnolla, jossa oli vaihtelevia määriä keitettyä tärkkelystä sekä tutkittavaa ainetta. Veren glukoosipitoisuus mitattiin 30 min kuluttua ruokinnasta ja vertailuun käytettiin rottia, jotka saivat vain keitettyä tärkkelystä, sekä rottia, jotka eivät saaneet ravintoa.
FR-kuulutusjulkaisusta 2 336 941 tunnetulle desoksinojiri-mysiinille 16 ch2oh 7 2 71 5 HO ! __-N ν τ t HO —1— !
OH
rasituskokeessa saatua rasitusarvoa merkittiin suhteellisella arvolla 1. Seuraavasta taulukosta käy ilmi kuinka paljon parempia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat.
CH OH
-------- R1 «O "A—„
OH
Esim. R^ Kerroin 1 CH3 18,9 2 n-C4Hg 11,1 2 C2H5 24,4 2 n-C3H7 > 16,7 2 iso-C4Hg > 16,7 2 η-0?Η15 5,5 2 CH2^0> < 11,1 2 CH2^3 <16,7 2 CH2~CH2OH 33,3 2 CH2-CH (OH) CH^OH < 16,7 Ό 2 CH2-CH2-CH2-N fOj < 16,7 0^ 2 CH2-CH2-CH2-NH2 < 16,7 2 CH2-COOH < 16,7 2 CH2 V-/ < 16,7 NO„ 2 CH2 00011 < 16,7
II
17 7271 5
Esim. Kerroin 3 CH2-CH2S2> 5'5 3 n“C5H11 16,7 3 n-C,H.0 7,8 3 n-CgH17 6,7 3 n-C9H19 < 16,7 3 n-C1QH21 < 16,7 3 n-CllH23 1,1 3 n-C-, c < 16,7 1z Zd 3 n_C14H29 < 16'7 3 n-C4H8-CH2OH 16,7 3 CH2-i^) 16,7 3 CH2-<^) <16,7 3 CH2-^77/ 16,7 3 ch2-^o)-c1 < 1#1 3 3 CH2-O<0> > 16,7 3 CH2-CH2-CH2-<2> 16'7 3 CH2-CH=CH2 11,1 4 CH2-CH2-OCK3 34,4 (CH2)10~OH 16,7 (CH2)9OH < 16,7
Valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1: N-metyyli-l-desoksinoj irimysiini CH„OH
>-N_ CH- »-o / \
HO OH
18 7271 5 4 ml :aan 98-%:ista muurahaishappoa lisätään jäillä jäähdyttäen 3,2 g 1-desoksinojirimysiiniä ja 2 ml 30-%:ista formaldehydin vesiliuosta. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 8 tuntia, Reaktioseos jäähdytetään, ja siihen lisätään asetonia, jolloin siitä saostuu hartsimainen sakka. Asetoniliuos dekantoidaan, ja hartsi pestään useita kertoja asetonilla. Sakka liuotetaan sitten tislattuun veteen, ja muurahaishappo poistetaan lisäämällä liuokseen OH®-muodossa olevaa emäksistä ioninvaihtajaa (Amberlite JRA 410). loninvaihtaja suodatetaan pois, ja vesiliuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan 3,0 g hartsimaista N-metyyli-l-desoksinojirimysiiniä. Yhdistettä voidaan lisäpuhdistaa kromatografoimalla selluloosalla. Liuottimena käytetään vesipitoista butanolia. Sp. 153°C (etanolia).
Massaspektri: ylemmällä massa-alueella on tärkein piikki m/e =146 (M-CH20H).
Yhdisteen tunnistamiseksi edelleen se muutetaan asetanhydridi-pyridiinillä (1:1) huoneen lämpötilassa perasetyloiduksi yhdisteeksi, N-metyyli-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-l-desoksinojirimysiiniksi.
Tämän johdannaisen protoniresonanssispektri määritettiin 100 MHzillä CDCl^:ssa: välillä <A = 2,0-2,1 ppm on kaikkiaan 12 protonin 4 singlettiä, jotka vastaavat O-asetyyliryhmien rnetyyliryhmiä (CHg-O-Cl-). N-atomiin liittynyt metyyliryhmä (CH^-nC ) nähdään singlettinä kohdassa S = 2,45 ppm. Välillä ci = 2,1-2,5 ppm absorboivat kaksi protonia typpiatomia sitoutuneessa C-atomissa huonosti erottuvia multioletteja (H-C-TSFn ) · Toinen samankaltainen protoni — j nähdään dubletin dudlettina (J^ = 11 Hz; J2 = 4 Hz) kohdassa <5= 3,18 ppm. Kohdissa 5 =4,16 ja cf =4,22 ppm absorboi mety- leeniryhmä (-CH^-O-g-CHj) AB-systeeminä. Muut kolme protonia (-C-0-C-CH-.) ovat multiplettina välillä cf = 4,9-5,2 pom. li il 3 c H 0
Esimerkki 2: N-n-butyyli-1-desoksinojirimysiini
CH o0H
N—M _ CH ,,-CH -CH . -CH -HO-/ > 2 2 2 3
HO OH
19 7271 5 3,2 g:aan 1-desoksinojirimysiiniä (0,02 mol) 40 mlrssa absoluuttista metanolia lisätään peräkkäin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 12,5 ml n-butyraldehydiä, 0,01 moolia HClrää metanolissa ja 1,5 g NaCNBH^:a. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten se haihdutetaan kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä, ja liuos uutetaan CHCl^lla (3 x 30 ml). Vesifaasi haihdutetaan jälleen kuiviin, jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä, ja liuos viedään OH^ -muodossa olevaa vahvaa emäksistä ioninvaihtajaa (Amberlite IRA 400 tai Dowx 1x2) sisältävään pylvääseen (50 cm pitkä, läpimitta 2 cm). Eluoidaan vedellä, ja yksittäiset fraktiot tutkitaan ohutkerroskromatografisesti (silikageelilevy, liuotin: etikkaesteri/metanoli/vesi/25-%:inen ammoniakki 100:60:40:2, suihkutusreagenssi: KMnO^-liuos). N-n-butyyli-l-desoksinojirimysiiniä sisältävät fraktiot yhdistetään, ja vesiliuosta haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa.
Jäännökseen lisätään asetonia, jolloin kiteytyminen alkaa. Kiteet imusuodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Saadaan 3g N-n-butyyli-l-desoksinojirimysiiniä, sp. 126-127°C.
Massaspektri: ylemmällä massa-alueella ovat tärkeimmät piikit: m/e = 188 (M-CH2OH) ja m/e = 176 (m-CH2-CH2-CH3).
Käytettäessä vähemmän reaktiokykyisiä aldehydejä lisättiin reaktiopanokseen reaktioveden sitomiseksi molekyyliseulaa 3A.
Analogisesti edellä olevan kanssa valmistettiin seuraavat: N-etyyli-l-desoksinojirimysiini ch2oh
V-I7-CH -CT
HO OH
Massaspektri: intensiivinen piikki m/e = 160 (M-CH2OH).
N-n-propyyli-l-desoksinojirimysiini
CH20H
HO N-CH2-CH2-CH3
HO ^OH
Massapektri: intensiivinen piikki m/e = 174 (M-CH2OH). Lisäksi piikit m/e = 206 (M+H) ja m/e = 204 (M-H).
20 7271 5 N-isobutyyli-l-desoksinojirimysiini CHz0H /’n ho^.ch2.ch.ch: ho' oh
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella
CH
ovat m/e = 188 (M-CH2OH) , m/e = 176 (M-CH^ 3 } ^ m^e = 22Q
CH ~ (M+H ja m/e = 218 (m-H).
N-n-heptyyli-l-desoksinojirimysiini CH» OH
V- N-CH2-(CH2 15-CH, H0Vi
HO OH
Sp. 111-113°C (asetoni).
Massaspektri: tärkein piikki ylemmällä massa-alueella on m/e = 230 (M-CH2OH). Lisäksi piikit m/e = 262 (M+H) ja 260 (M-H) .
N-bentsyyli-l-desoksinoj irimysiini CH20H
HO^OH
Massaspektri: tärkein piikki ylemmällä massa-alueella on m/e=222 (M-CH2OH).
Sp. 183-184°C (metanoli).
21 7271 5
N-(2-pyridyyli)-metyyli-l-desoksinojirimysiini CH2 OH
V- N-CH„ -<v Λ HO-/ \ “ N_2/
HO OH
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 255 (M+H), m/e = 236 (M-H20) ja m/e = 223 (M-CH2OH).
Sp. 174-175°C (etanoli).
N-2-hydroksietyyli-l-desoksinoj irimysiini CH2 OH
N-CH, -CH, -OH
H0-W ‘
HO OH
Sp. 114°C (etanoli)
Massaspektri: tärkein piikki ylemmällä massa-alueella on m/e= 176 (M-CH2OH).
N-2,3-dihydroksi-n-propyyli-l-desoksinojirimysiini CH2 OH
>— N-CH2 -CH-CH, OH OH
HO OH
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 206 (M-CH2OH) ja m/e = 176. Substanssi on kahden dia-stereoisomeerisen yhdisteen seos.
N-(S--D-glukopyranosyyli-2-merkaptoetyyli)-1-desoksinoj irimysiini
CU* OH H0)—<r0H
>- N-CH, -CH2 -S-( V0H
H0-( ) Ow
)—c CH20H
HO OH
22 7 271 5
Massaspektri: massaspektri mitattiin pyridiini/asetanhydridissä perasetyloidusta yhdisteestä.
Tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 648 (M-Cf^O-C-CH^) , m/e = 588 ja m/e = 344 .
0
Reaktiossa tarvittava aldehydi saatiin O-asetyloidusta 1-tioglu-koosista ja klooriasetaldehydistä. Asetyyliryhmän lohkaisu suoritettiin lopputuotteesta uudelleenesteröimällä katalyyttisellä määrällä NaOCH^ta MeOHrssa.
N-oksiranyylimetyyli-l-desoksinoj irimysiini CH2 OH
>—N-CK2CH - CH,
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e= 219 (M), m/e = 202, m/e = 188 (M-CHo0H) ja m/e = 176 (M-CH-CH,).
Z \ / 2
Substanssi on kahden diastereoisomeerisen yhdisteen seos. 0 N- (3-N-ftaali-imido-n-propyyli)-1-desoksinoj irimysiini H0H2 c /L\
OH OH
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e - 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e = 160 = 147.
Tässä tapauksessa kromatografiointi emäksisellä ioninvaihtajalla jätettiin pois, ja yhdiste puhdistettiin keittämällä sitä asetonissa ja kiteyttämällä uudelleen etanolista. Sp. 208 -210°C.
N-(3-amino-n-propyyli)-1-desoksinojirimysiini CH20H
>-n-ch2 -ch2 -ch2 -nh2 H°l)
HO OH
23 7271 5
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 189 (M-CH2OH) ja m/e = 146.
Yhdiste valmistettiin edellä olevasta ftaali-imidoyhdisteestä hydratsinolyysin avulla metanolissa.
N- (1-desoksino j irimysinyylij-etikkahappo CH20H
S- N-CH2 -COOH
ho-q
HO OH
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella ovat m/e = 203 (M-I^O), m/e = 159, m/e = 145 ja m/e = 100.
Yhdisteen puhdistusta ei suoritettu kromatografioimalla emäksisellä ioninvaihtajalla, vaan uudelleenkiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta Sp. 187 - 188°C.
N-o-nitrobentsyyli-1-desoksinoj irimysiini CH2 OH f—v
Ho-rNrCH’^n> V-/ no2
HO OH
Rf-arvo: 0,85 (ohutkerroskromatografia valmislevyjä Silikageeli 60, formasta Merck; liuotin etikkaesteri/metanoli/H20/25-%inen ammoniakki 100:60:40:2).
Vertailu: 1-desoksinojirimysiinin Rf-arvo: 0,3.
N-o-karboksibentsyyli-l-desoksinoj irimysiini H0CH2 /^rv
V-/ COOH
HO OH
Rf-arvo: 0,7 (levyt ja liuotin samat kuin edellisellä yhdisteellä). Yhdisteen puhdistus suoritettiin kuten edellä kuvattiin kromato-grafoimalla emäksisellä ioninvaihtajalla, jolloin kuitenkin lopuksi eluoitiin l-%:isella etikkahapolla.
24 7271 5 N-p-karboksibentsyyli-1-desoksinoj irimysiini HO-CH-, /— ho-Q'CH2-<0^cooh
OH OH
Rf-arvo: 0,7 (levyt ja liuotin samat kuin edellisellä yhdisteellä). Myös tässä tapauksessa eluoitiin emäksiseltä ioninvaihtajalta l-%:isella etikkahapolla. Sp. 280-281°C (metanoli).
N-p-sulfobentsyyli-l-desoksinoj irimysiini 2 g:aan 1-desoksinojirimysiiniä 40 ml:ssa metanolia lisättiin 4,8 g bentsaldehydi-4-sulfonihappoa, 1,8 ml jääetikkaa ja 0,8 g NaCNBH^a. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja sekoitettiin sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Saostunut reaktio-tuote imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä.
Saanto: 1,2 g. Sp. noin 320°C (hajoaa).
Esimerkki 3: N-ft -fenyylietyyli-l-desoksinojirimysiini OH, OH *0-/~ ho^oh
Seokseen, jossa oli 2 g 1-desoksinojirimysiiniä, 1,8 ml etikkahappoa ja 40 ml metanolia, lisättiin 3 g fenyyliasetaldehydiä ja 0,8 g NaCN3H^:a. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin etanoli/vesiseokseen 2:1, ja liuos vietiin vahvasti happamella H®-muodossa olevalla ioninvaihtajalla (Amberlite IR 120) täytet-tyyn pylvääseen. Pylväs pestiin 2 litralla etanoli/vesi-seosta 2:1 Sitten pylväästä eluoitiin reaktiotuote etanoli/2-%:inen vesipitoinen NH^-seoksella 2:1. Yksittäiset fraktiot tutkittiin ohut-kerros kromatogr a f iällä, ja N-A-fenyylietyyli-l-desoksinojirimysiiniä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja hauhdutettiin kuiviin. Jäännös 25 7271 5 kiteytettiin noin 100 ml:sta etanolia. Saanto: 2,5 g N-A-fenyy-lietyyli-l-desoksinojirimysiiniä, sp. 179-181°C.
Analogisella menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-n-pentyyli-l-desoksinojirimysiini
CHjOH
/ N“ (CH2)4-CHj
HO OH
Sp.: 97 °c (asetonista) N-n-heksyyli-l-desoksinoj irimysiinä
ch2 OH
_/~n-(chj)5.ch
HO bH
Sp. : 112-113°C (etanoli/asetonista) N-n-oktyyli-l-desoksinojirimysiini
CH20H
)- N-(CH2) 7-CHj
H0 M
HO7 OH
Sp.: 115 - 117°C (etanoli/asetonista) N-n-nonyyli-l-desoksinojirimysiini
CH2OH
y~N-(CH2) 8-CHj
H° W
HO OH
Sp.: 105-107°C (etanoli/asetonista) 26 7271 5
N-n-dekyyli-l-desoksinoi irimysiini CHjOH
5— N-(CH2) 9-CHj HO OH
Sp.: 151°C (sintrautuu 91°C:ssa, MeOH/asetonista)
N-n- undekyyli-1-desoks inoi irimysiini CH2OH
,0-CH3 H0V?
HO XOH
Sp.: 162°C (sintrautuu 97°C, etanoli/asetonista) N-n-dodekyyli-1- desoksinoj irimysiini ch2oh
)- N-ICH,) ,,-CH
ηοΌ
HO X0H
Sp.: 164°C (sintrautunut 97°C:ssa, etanoli/asetonista) N-n-tetradekyy1i-l-desoksinojirimysiini HOCH2 )— N-(CHj) ,3-CH3 H0V>
HO VOH
Sp.: 105-107°C (metanolista) 27 7271 5 N-n-(5'-hydroksipentyyli)-1-desoksinojirimysiini HOCH2
V- N- (CH2) 4-CH2OH
H0~O
H(/^ho
Sp.: 86-87°C (butanolista) N-sykloheksyylimetyyli-1-desoksinoi irimvsiini HOCH2 / \
HO OH
Sp.: 138-140°C (asetonista) N-(31-sykloheksyylimetyyli)-l-desoksihoj irimysiini HOCH2 \—n-ch2-< \ -p ^
HO OH
Sp.: 142-144°C (asetonista) N- (2'-norbornen-5'-yyli-metvvli)-1-desoksinoiirimysiini HOCH2 a ηο£>-“·ζ£>
HO OH
Sp.: 160 - 162°C (etanolista) 7271 5 28 N-p-klooribentsyyli-l-desoksinoi irimysiini HOCH2 ho-(j“ch'-<2>c1 / \
HO OH
Sp.: 153-155°C (asetonista) N-m-naetyylibentsyyli-1-desoksino j irimysiini HOCH 2 „„-r y °) >—< ch3
HO OH
Sp.: 134-136°C (metanolista) N-(p-bifenyylimetyyli)-1-desoksinoi irimysii ni HO-CH 2 r" - «{oWo) H0V^
HO OH
Sp.: 240-245°C (vesi/etanolista) N-(n-31 —fenyylipropyyli)-1-desoksinolirimysiini HOCH 2 N-CH2-CH2-CH2-<^Q)
HO OH
Sp.: 125-127°C (etanolista) 29 7271 5
Esimerkki 4 N-(β -metoksietyyli)-1-desoksinoiirimvsiini HOC H 2 \ )—N-CH,-CH, -OCHj
"0_W
HO OH
5,2 gβ -metoksiasetaldehydidimetyyliasetaalia veden (15 ml) ja metanolin (5 ml) seoksessa hydrolysoitiin 0,6 ml :11a väkevää kloori-vetyhappoa 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten 6 tunnin ajan 60°C:ssa. Sitten seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 1,6 g 1-desoksinojirimysiiniä ja 0,7 g NaCNBH^ra. Reaktio sai tapahtua yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten 12 tuntia 50°C:ssa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisättiin vettä, ja se vietiin vahvasti happamella, H® -muodossa olevalla ioninvaih-tajalla (Amberlite IR 120) täytettyyn pylvääseen. Ensin elouoitiin vedellä, sitten 2-%:sella ammoniakilla. N-(/6 -metoksietyyli)-1-desoksinojirimysiiniä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Lähtöaineen (pieni määrä 1-desoksinojirimysiiniä) poistamiseksi jäännös kromatografoitiin selluloosapylväällä, ja elu-oitiin butanoli/vesiseoksella 9:1. Saanto: 1,2 g N-(β -metoksietyyli) 1-desoksinojirimysiiniä.
Rf-arvo 0,57 (firman Merck käyttövalmiita ohutkerroskromato-grafialevyjä, Silicagel 60, liuotin: etyyliasetaatti/metanoli/vesi- 25-%:inen ammoniakki 100:60:40:2).
Vertailuna 1-desoksinojirimysiinin Rf-arvo=0,3.
Analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-(P -metyylimerkaptoetyyli)-1-desoksinoj irimysiini HOC H 2 J— N-CH2-CH2-S-CH3
H0 W
HO OH
30 7271 5
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella: m/e = 220, m/e = 206, m/e = 176 (base peak).
N-(-etyylimerkaptoetyyli)-l-desoksinoj irimvsiini HO H, C
V-n-ch2 -ch2 -s-ch2 -ch3
HO OH
Massaspektri: tärkeimmät piikit ylemmällä massa-alueella: n/e = 220 ja m/e = 176 (base peak).
N—[β - {{3 -metoksi)-etoksietyyli3 -l-desoksinojirimysiini HOC H j \— N-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OCH3
H° W
HO OH
Massaspektri: tärkeimmät piikki ylemmällä massa-alueella: m/e = 234 ja m/e = 176. Muita piikkejä: m/e = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 ja m/e = 132.
Esimerkki 5 N-sykloheksyyli-l-desoksinojirimysiini 2 g (12,25 mmol) l-desoksinojirimysiiniä liuotetaan 4C ml:aan abs. metanolia ja 1,8 ml:aan (30 mmol) jääetikkaa, ja liuokseen lisätään peräkkäin 5,2 ml (50 mmol) sykloheksanonia ja 3,4 g (54 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä. Seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 96 tuntia (ohutkerroskromatografiakontrolli), se jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä. Siirappimainen haihdutus- jäännös liuotetaan metanoli/vesiseokseen 1:1, ja liuos puhdisteitaan Dowex 50 WX 4 ioninvaihtajalla (Hc^-muoto) . Saadaan 1,9 g puhdasta tuotetta. Rf: 0,58; etikkaesteri/metanoli/vesi-25-%:inen ammoniakin vesiliuos 120:70:1, ohutkerroskromatografialevyt firmasta Merck, silikageeli 60 F 254. l-desoksinojirimysiinin Rf: 0,13.
Il 31 7271 5
Analogisella menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-isopropyyli-l-desoksinojirimysiini Rf: 0,45 N-(1-metyylidekyyli)-1-desoksinojirimysiini diastereoisomecri-seoksena
Rf: 0,79 ja 0,86.
(Levyt ja liuotin ovat samat kuin esimerkissä 5)
Esimerkki 6 N-(1-desoksiglusityyli)-1-desoksinojirimysiini t
uH OH H OH OH OH
ur. HJ I I I I I
I | i 7 i i i ^
II H OH H H H
te
HO l OH
0,8 g (0,01 mol) desoksinojirimysiiniä, 7,2 g (0,04 mol) glukoosia, 40 ml metanolia, 10 ml vettä, 1,5 ml jääetikka ja 1,3 g NaBN^CNrää sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja keitettiin sitten 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, siihen lisättiin 10 ml 2-n HC1, ja sitä kuumennettiin 40°C:ssa, kunnes vedynkehitys lakkasi. Sitten se vietiin hapanta ioninvaihtajaa (Lewatit TWS 40) sisältävälle pylväälle (30 cm pitkä ja 2,5 cm halkaisija) ja pestiin siinä 2 litralla vettä. Reaktio-tuote eluoitiin pylväästä 0,3-n NH^-liuoksella, eluaatti haihdutettiin tyhjössä ja puhdistettiin kromatografisesti 100 g:11a sili-kageelia (Merck, 70-230 mesh) sisältävällä pylväällä eluoimalla seoksella, jossa on metanolia ja väkevää ammoniakkiliuosta suhteessa 10:5. Saanto: 1 g.
Reaktiotuote voidaan karakterisoida seuraavien massa-spektrin fragmenttien avulla: m/e = 296 (20 %), 278 (15 %) , 176 (100 %), 158 (30 %), 132 (30 %).

Claims (3)

32 7271 5
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I CH-OH R, v /1 )- N / \ (I) HO-\ ) H / \ HO OH jossa on mahdollisesti ryhmillä OH, ΝΗ2, COOH, fenyyli, nitrofenyyli, karboksifenyyli, sulfofenyyli, halogeenifenyy-li, alkyylifenyyli, pyridyyli, oksiranyyli, N-ftaali-imido, glukopyranosyylimerkapto, C3_g-sykloalkyyli, C3_6~sykloalkenyy-li, norbornenyyli, bifenyyli, alkoksi, alkyylitio, alkoksi-alkoksi tai alkoksikarbonyylifenyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiiliatomia, substituoitu _-j ^-alkyyli-ryhmä tai C^_g-sykloalkyyli- tai desoksiglusitvyliryhmä, sekä niiden suolojen ja stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-desoksinojirimysiini, jolla on yleinen kaava II ch2oh \_ΝΗ HO -— Η (II) HO OH saatetaan reagoimaan vetyä luovuttavan pelkistysaineen, kuten esimerkiksi natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa karbonyy-liyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III ^R2
0. C (III) ^R3 II 33 7271 5 jossa R2 on vety tai metyyli ja merkitsee vetyä; mahdollisesti ryhmillä OH, NH2, COOH, fenyyli, nitrofenyyli, karboksifenyyli, sulfofenyyli, halogeenifenyyli, alkyyli-fenyyli, pyridyyli, oksiranyyli, N-ftaali-imido, gluko-pyranosyylimerkapto, C2_g-sykloalkyyli, C2_g-sykloalkenyy-li, norbornenyyli, bifenyyli, alkoksi, alkyylitio, alkoksi-alkoksi tai alkoksikarbonyylifenyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiiliatomia, substituoitua C^_^-alkyyli-ryhmää; pyridyyliryhmää; mahdollisesti ryhmillä nitro, karboksi, sulfo, halogeeni, alkyyli, fenyyli tai alkoksi-karbonyyli, joiden alkyyliosissa on kulloinkin 1-6 hiili-atomia, substituoitua fenyyliryhmää; oksiranyyliryhmää; C2_g-sykloalkyyliryhmää ; norbornenyyliryhmää; tai desoksi-glusityyliryhmää tai R2 ja R^ merkitsevät yhdessä karbonyyliryhmän kanssa C2_g-sykloalkyyliketoni.a, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan stereoisomeerikseen ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R2 on vety tai metyyli ja on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R^ merkitsevät vetyä. 34 Patentkrav 7 2 71 5
FI782607A 1977-08-27 1978-08-25 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. FI72715C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI850194A FI72716C (fi) 1977-08-27 1985-01-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
FI850195A FI72717C (fi) 1977-08-27 1985-01-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2738717 1977-08-27
DE19772738717 DE2738717A1 (de) 1977-08-27 1977-08-27 N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19772758025 DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1977-12-24 Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2758025 1977-12-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782607A FI782607A (fi) 1979-02-28
FI72715B true FI72715B (fi) 1987-03-31
FI72715C FI72715C (fi) 1987-07-10

Family

ID=25772626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782607A FI72715C (fi) 1977-08-27 1978-08-25 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4639436A (fi)
EP (1) EP0000947B2 (fi)
JP (1) JPS5446786A (fi)
AT (1) AT373239B (fi)
AU (2) AU3921478A (fi)
CA (1) CA1123437A (fi)
DE (1) DE2860330D1 (fi)
DK (1) DK152753C (fi)
ES (1) ES472838A1 (fi)
FI (1) FI72715C (fi)
GR (1) GR73065B (fi)
HU (1) HU182449B (fi)
IE (1) IE47070B1 (fi)
IL (1) IL55423A (fi)
IT (1) IT1111197B (fi)
LU (1) LU90211I2 (fi)
NL (1) NL960027I2 (fi)
NO (1) NO154918C (fi)
PT (1) PT68474A (fi)

Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE2925943A1 (de) * 1979-06-27 1981-01-29 Bayer Ag 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
JPS56108768A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Cinnamylmoranoline derivative
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
DK175094B1 (da) * 1987-12-21 2004-06-01 Monsanto Co Anvendelse af N-butyl-derivatet af deoxynojirimycin til fremstilling af farmaceutisk præparat
US4849430A (en) * 1988-03-09 1989-07-18 Monsanto Company Method of inhibiting virus
DE3743749A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-13 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5250545A (en) * 1988-02-12 1993-10-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cancer cell metastasis inhibitor methods
EP0345104B1 (en) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel Alpha-glucosidase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5043416A (en) * 1988-09-26 1991-08-27 Monsanto Company Method of inhibiting virus
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US4876268A (en) * 1988-11-03 1989-10-24 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and use thereof
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US4973602A (en) * 1988-11-03 1990-11-27 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and a method of use thereas
US4937357A (en) * 1988-11-03 1990-06-26 G. D. Searle & Co. Intermediates for antiviral compounds
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4957926A (en) * 1988-12-22 1990-09-18 Monsanto Company Method of treating herpesviruses
EP0389723A1 (en) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
EP0422307A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5030638A (en) * 1990-02-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. Method of antiviral enhancement
DE4009561A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Bayer Ag Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
WO1992000277A1 (fr) * 1990-06-29 1992-01-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive de piperidine
US5273981A (en) * 1990-10-18 1993-12-28 Monsanto Company Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
US5268482A (en) * 1992-04-01 1993-12-07 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5331096A (en) * 1992-04-01 1994-07-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
JP4128615B2 (ja) * 1994-03-09 2008-07-30 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペリジン及びピロリジン
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
KR100891756B1 (ko) * 1997-04-15 2009-04-07 씨에스아이알 식욕 억제 활성을 갖는 약학 조성물
AU753336B2 (en) * 1997-11-10 2002-10-17 G.D. Searle & Co. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6809083B1 (en) 1998-02-12 2004-10-26 Richard A. Mueller Use of N-substituted-1, 5-dideoxy-1, 5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
EP2332522A3 (en) 1998-03-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6274597B1 (en) * 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
IL141786A0 (en) 1998-09-17 2002-03-10 Bristol Myers Squibb Co A pharmaceutical composition for treating diabetes containing an ap2 inhibitor
EP1165080A2 (en) * 1999-02-12 2002-01-02 G.D. SEARLE &amp; CO. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6515028B1 (en) 1999-02-12 2003-02-04 G.D. Searle & Co. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
AU1840101A (en) 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
US20050119310A1 (en) * 2000-02-14 2005-06-02 Mueller Richard A. Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
JP2004505913A (ja) 2000-08-07 2004-02-26 ランバクシー　シグネチャー，エルエルシー メトフォルミンの液体処方
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
US20040143015A1 (en) * 2001-03-12 2004-07-22 Villhauer Edwin Bernard Combination of organic compounds
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
FR2833813B1 (fr) * 2001-12-26 2005-08-26 Phytosynthese Complement alimentaire destine a l'animal
ES2314227T7 (es) * 2002-04-09 2012-11-19 Flamel Technologies Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
ATE419840T1 (de) 2002-04-09 2009-01-15 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
AU2003248960B2 (en) * 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
FR2861991B1 (fr) 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
WO2005047297A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006037069A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0517701A8 (pt) * 2004-11-10 2018-01-23 Genzyme Corp métodos de tratamento de diabetes mellitus
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP3441090A1 (en) 2005-05-17 2019-02-13 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
ES2537089T3 (es) * 2005-06-08 2015-06-02 Amicus Therapeutics, Inc. Purificación de imino- y amino-azúcares
BRPI0613221A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutics Inc furanose cristalina e método para produzir uma furanose cristalina
JP2008545800A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド トリフラート化化合物の安定化
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2887549B1 (fr) * 2005-06-23 2009-07-10 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation
EP1910361A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Brystol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
ES2546181T3 (es) * 2006-05-09 2015-09-21 Genzyme Corporation Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos
US8975280B2 (en) * 2006-05-24 2015-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Deoxynojirimycin and D-arabinitol analogs and methods of using
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US20080138351A1 (en) * 2006-08-02 2008-06-12 United Therapeutics Corporation Liposome treatment of viral infections
WO2008063727A2 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008150486A2 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
KR101610005B1 (ko) * 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
WO2009045503A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Genzyme Corporation Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
CA2752868C (en) 2008-02-18 2018-11-27 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization disease
JP2011518124A (ja) * 2008-03-26 2011-06-23 ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 小胞体ターゲッティングリポソーム
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
EP2349255B1 (en) 2008-10-03 2016-03-30 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
PT2395968T (pt) * 2009-02-13 2024-03-05 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
CN102655746B (zh) * 2009-02-23 2016-08-03 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
KR101787434B1 (ko) * 2009-02-24 2017-11-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법
WO2010111665A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
KR20120059447A (ko) * 2009-03-27 2012-06-08 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 콜레스테롤 수준 저하 리포좀
US8426445B2 (en) * 2009-06-12 2013-04-23 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases
JP5653438B2 (ja) * 2009-09-04 2015-01-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション オルトミクソウイルス感染の治療方法
WO2011028779A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
NZ598318A (en) * 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
AU2011276254B2 (en) 2010-07-09 2016-11-03 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
WO2012011174A1 (ja) * 2010-07-22 2012-01-26 ビオフェルミン製薬株式会社 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
MY188344A (en) 2012-03-09 2021-12-01 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ITMI20122090A1 (it) 2012-12-06 2014-06-07 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi
ITMI20130083A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Dipharma Francis Srl Imminozucchero in forma cristallina
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR20150127599A (ko) 2013-03-15 2015-11-17 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US9718777B2 (en) 2014-12-11 2017-08-01 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity miglustat
ITUB20150176A1 (it) 2015-04-17 2016-10-17 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi
WO2017192599A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of zika virus infections using alpha-glucosidase inhibitors
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
US11369592B2 (en) 2020-02-21 2022-06-28 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
DE2656602C3 (de) * 1975-12-29 1981-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
JPS5943948B2 (ja) * 1978-07-06 1984-10-25 日本新薬株式会社 置換モラノリン誘導体
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
JPS5943948A (ja) * 1982-09-03 1984-03-12 Toyota Motor Corp 可変ベンチユリ型気化器

Also Published As

Publication number Publication date
ATA621778A (de) 1983-05-15
IT1111197B (it) 1986-01-13
AU3930478A (en) 1980-03-06
IE781716L (en) 1979-02-27
DE2860330D1 (en) 1981-03-12
ES472838A1 (es) 1979-03-16
AT373239B (de) 1983-12-27
NL960027I1 (nl) 1997-01-06
GR73065B (fi) 1984-01-30
EP0000947B1 (de) 1981-01-14
NO154918B (no) 1986-10-06
IE47070B1 (en) 1983-12-14
CA1123437A (en) 1982-05-11
NO154918C (no) 1987-01-14
EP0000947A1 (de) 1979-03-07
AU3921478A (en) 1980-02-28
LU90211I2 (fr) 1998-04-08
DK152753C (da) 1988-10-31
EP0000947B2 (de) 1984-10-10
PT68474A (de) 1978-09-01
IT7827067A0 (it) 1978-08-25
NO782713L (no) 1979-02-28
JPS5446786A (en) 1979-04-12
AU520686B2 (en) 1982-02-18
HU182449B (en) 1984-01-30
NL960027I2 (nl) 1997-07-01
DK377678A (da) 1979-02-28
JPS6231703B2 (fi) 1987-07-09
US4260622A (en) 1981-04-07
US4639436A (en) 1987-01-27
DK152753B (da) 1988-05-09
IL55423A0 (en) 1978-10-31
FI72715C (fi) 1987-07-10
FI782607A (fi) 1979-02-28
IL55423A (en) 1982-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72715B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
DE2758025A1 (de) Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
FI72315B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,,5-trihydroxipiperidinderivat
CA1146558A (en) 3,4,5-trihydroxypiperidine compounds, their production and their use as medicaments and in animal nutrition
CA1142942A (en) 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine compounds, and their production and their medicinal use
FI72717B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
DE2738717A1 (de) N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4293551A (en) N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidines, their production and their medicinal use
AT376420B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate
FI78468C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat.
AT378771B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate
DE2658562C2 (fi)
AT376421B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderiva e
DE2830457A1 (de) Derivate der 6-amino-6-desoxy-l- sorbofuranose, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT