DK152753B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152753B
DK152753B DK377678AA DK377678A DK152753B DK 152753 B DK152753 B DK 152753B DK 377678A A DK377678A A DK 377678AA DK 377678 A DK377678 A DK 377678A DK 152753 B DK152753 B DK 152753B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acetaldehyde
methyl
desoxynojirimycin
compound
alkyl
Prior art date
Application number
DK377678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK377678A (da
DK152753C (da
Inventor
Bodo Junge
Hans Peter Krause
Lutz Mueller
Walter Puls
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25772626&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK152753(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19772738717 external-priority patent/DE2738717A1/de
Priority claimed from DE19772758025 external-priority patent/DE2758025A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK377678A publication Critical patent/DK377678A/da
Priority to DK284884A priority Critical patent/DK152122C/da
Priority to DK285084A priority patent/DK152123C/da
Publication of DK152753B publication Critical patent/DK152753B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152753C publication Critical patent/DK152753C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 DK 152753B
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hy-droxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere der-5 af med terapeutisk virkning, især over for Diabetes,
Hyperlipæmi og Adipositas.
De omhandlede derivater har den almene formel (la), fortrinsvis formel (Ib), der viser den foretrukne stereoisomere form.
10 CHo0H R1 X / /-ch2oh HO -/ \—Η HO --N^pl yC <ia) ηοΊ^; ™ 15 HO OH OH “ hvor R·*" betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver især op til 18 carbonatomer, som for = alkyl altid og for R"*· = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substi-20 tueret med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxy- phenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphenyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmer-capto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med hver især op til 25 6 carbonatomer, norborneyl, biphenyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy- eller alkoxycarbonylphenyl med hver især op til 6 carbonatomer i alkyldelene, eller R1 betyder cycloalkyl med op til 6 carbonatomer eller desoxygluci-tyl.
30 Som farmaceutisk acceptable salte af forbindelser ne med formel (la) og (Ib) kan f.eks. nævnes chlorider, sulfater, acetater, carbonater og oxalater.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er potente inhibitorer for α-glucosidaser, 35 2
O
DK 152753B
især for disaccharidaser. De hidtil ukendte forbindelser er derfor værdifulde midler til påvirkning af en mangfoldighed af stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelsektoren. I forhold til det fra FR-offentliggørel-5 sesskrift nr. 2.336.941 kendte 2-hydroxymethyl-3,4,5- -trihydroxypiperidin har de hidtil ukendte forbindelser uventet fordelagtige terapeutiske egenskaber.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter 1-desoxynojirimycin med formlen 10
CHo0H
y-NH
H0~O
15 HO ΌΗ med en til gruppen ^-svarende carbonylforbindelse i nærværelse af et hydrogen-afgivende reduktionsmiddel, fortrinsvis natriumcyanoborhydrid, hvorefter de fremstillede forbindelser med formlen (I) om ønsket omdannes til et 20 farmaceutisk acceptabelt salt og/eller til en stereoiso mer deraf.
Med 1-desoxynojirimycin med formel (II) og formaldehyd som udgangsforbindelser er reaktionsskemaet som følger: 25 30 35 3
DK 152753 B
O
HOH-C H0HoC CH, 2 2./3
)—NH \ N
• HO_T\ OCH/HCOOH ^ Η0~Γ_) HOT ' OH HO^ ΌΗ
Med benzaldehyd som carbonylkomponent gennemføres der 10 reduktive alkylering på nedenstående måde: hoh2c hoh2c V NH NaBH3CN V-N-CH^/^).
HO / \ + OCH-// V> ---HO —/ \ 15 \ / \=./ MeOH \ / /~\ /—\
HO OH HO OH
Det som udgangsmateriale anvendte 1-desoxynoj i-20 rimycin er en kendt forbindelse (FR-offentliggørelses- skrift nr. 2.336.941).
De endvidere som udgangsmaterialer anvendte, .til gruppen svarende carbonylforbindelser er enten kendte eller kan fremstilles ved standardfremgangsmåder.
25 Som typiske eksempler skal især nævnes:
Ligekædede eller forgrenede alkylaldehyder, såsom formaldehyd, acetaldehyd, n-propanal, n-butanal, 2-me-thylpropanal, n-pentanal, 2-methylbutanal, 3-methylbuta-nal, 2,2-dimethylpropanal, n-hexanal, 2-ethylbutanal, 30 n-heptanal og n-octanal, alkenylaldehyder, såsom prope- nal, 2-methylpropenal, 2-butenal, 2-methyl-2-butenal og 2-ethyl-2-hexenal, cycliske aldehyder, såsom cyclopro-pancarbaldehyd, cyclopentancarbaldehyd, cyclopentanacet-aldehyd og cyclohexancarbaldehyd, benzaldehyd, o-, m-35 og p-toluencarbaldehyder og phenylacetaldehyd, hydroxy-
O
DK 152753B
4 substituerede, ligekædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 5-hydroxypentanal, 2-hydroxy-3-methylbutanal, 2-hydroxy-2-methylpropanal, 4-hydroxybutanal, 2-hydroxy-propanal og 8-hydroxyoctanal, aminosubstituerede, lige-5 kædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 5-aminopenta- nal, 2-aminopropanal, 3-aminopropanal, 4-aminobutanal, 2-amino-3-methylbutanal, 8-aminooctanal og mono-N-alkyl-derivater deraf, samt amino- og hydroxy-disubstituerede, ' ligekædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 2-hydroxy-10 -5-aminopentanal, 3-hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-hydroxy-4-aminobutanal, 2-hydroxy-3-aminopropanal, 2-hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-amino-3-hydroxy-octanal og mono-N-alkylderivater deraf.
Endvidere methoxy-acetaldehyd, ethoxy-acetalde-15 hyd, n-propoxy-acetaldehyd, i-propoxy-acetaldehyd, n-butoxy-acetaldehyd, i-butoxy-acetaldehyd, tert.but-oxy-acetaldehyd, cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, cyc-lopropoxy-acetaldehyd, 2-methoxy-ethoxy-acetaldehyd, 2-ethoxy-ethosy-acetaldehyd, 2-methoxy-(1-methyl-ethoxy)-20 -acetaldehyd, 2-ethoxy-(1-methyl-ethoxy)-acetaldehyd, phenyloxy-acetaldehyd, 2-methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-ethoxy-2-methy1-acetaldehyd, 2-n-propoxy-2-methyl--acetaldehyd, 2-(i-propoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(n--butojq?·) -2-methyl-acetaldehyd, 2- (i-butoxy) -2-methyl-25 -acetaldehyd, 2-(tert.butoxy)-2-methy1-acetaldehyd, 2-cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-cyclo-propyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-methoxy-ethoxy-a-me-thy1-acetaldehyd, 2-ethoxy-ethoxy-a-methy1-acetaldehyd , 2-methoxy-(1-methyl-ethoxy)-a-methyl-acetaldehyd, 30 2-methoxy-2,2-dimethy1-acetaldehyd, 2-ethoxy-2,2-dime- thyl-acetaldehyd , 2-cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, 2- uy-butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, methylthio-acet-aldehyd, ethylthio-acetaldehyd, n-propylthio-acetalde-hyd, i-propylthio-acetaldehyd, cyclopropylmethylthio-35
DK 152753B
5
O
-acetaldehyd, 3-methoxy-propanal, 3-ethoxy--propanal, 3- n- og 3-i-propoxy-propanal, 3-n-, 3-1- og 3-tert.but-oxy-propanal, 3-cyclopropyloxy-propanal, 3-cyclopro-pylmethyloxy-propanal, 3-methoxy-3-methy1-propanal, 5 3-ethoxy-3-methy1-propanal, 3-n- og 3-i-propoxy-3-me- thyl-propanal, 3-n-, 3-i- og 3-tert.butoxy-3-methyl--propanal, 2,3- og 4-methoxy-butanal, 2,3- og 4-eth-oxy-butanal, 2-methylthio-propanal, 2-ethylthio-propa-nal, 3-methylthio-propanal, 3-ethylthio-propanal, 10 2-methylthio-butanal, 3-methylthio-butanal, 4-methyl- thio-butanal, furfural, tetrahydrofurfural, thiophen, 5-bromthiophen, 5-methylfurfural og pyran-carbaldehyd.
Som ketoner skal endvidere f.eks. nævnes:
Acetone, methylethylketon, methyl-n-propylketon, 15 diethylketon, methylbutylketon, cyclopentanon, di-n- -propy1-keton, cyclohexanon, 3-methylcyclohexanon, 4- methylcyclohexanon, acetophenon, propiophenon, bu-tyrophenon, phenylacetone, p-methoxyacetophenon og m-ni-troacetophenon.
20 Som hydrogenafgivende reduktionsmiddel kan man f.eks. anvende myresyre (Leuckart-Wallach-reaktion).
Myresyren anvendes i stort overskud. Med formaldehyd som carbonylkomponent kan reaktionen gennemføres i vandig opløsning, med ketoner og lidet reaktionsdygtige 25 aldehyder i vandfri myresyre. Reaktionstemperaturerne ligger på mellem 100 og 200°C, og reaktionen skal eventuelt gennemføres i en autoklav.
Som hydrogenafgivende middel kan man også anvende katalytisk fremkaldt hydrogen. På tale som katalysator 30 kommer først og fremmest Raney-nikkel, men man kan også anvende ædelmetalkatalysatorer. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved tryk på mellem 80 og 150 atm E^-tryk og ved temperaturer på mellem 70 og 150°C. Som opløsningsmiddel foretrækkes protiske, polære opløsningsmidler, 35 især alkoholer.
DK 152753B
6
O
Som hydrogenafgivende reduktionsmiddel anvendes også alkalimetalcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetalborhydrider. Særlig foretrukket ved denne fremgangsmådevariant er anvendelsen af natriumcyano-5 borhydrid.
Reaktionen gennemføres almindeligvis ved stuetemperatur. Det kan imidlertid også være gunstigt at opvarme til tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et in-10 different opløsningsmiddel. Selv om der kan anvendes vandfrie, aprotiske opløsningsmidler, såsom tetrahy-drofuran, når reduktionsmidlet er morpholinoboran, anvendes imidlertid almindeligvis et protisk opløsningsmiddel. Egnet som sådant er især en lavere alkanol. Der 15 kan imidlertid også anvendes vand eller en vandig, la vere alkanol, f.eks. vandig methanol eller ethanol, eller andre, vandige opløsningsmiddelsystemer, såsom vandigt dimethylformamid, vandigt hexamethylphosphorsyre-triamid, vandigt tetrahydrofuran eller vandigt ethylen-20 glycoldimethylether.
Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis i et pH-værdiområde på fra 1 til 11, fortrinsvis i et pH-værdiområde mellem 4 og 7.
De her omhandlede inhibitorer er egnede som tera-25 peutiske midler ved følgende indikationer:
Præ-diabetes, Gastritis, Obstipation, Caries, infektioner i gastro-intestinal-området, Meteorismus, Flatulens, Hypertension, Atherosclerosis og især Adi-positas. Diabetes og Hyperlipoprotæmi.
30 Til udvidelse af virkningsspektret kan det være anbefalelsesværdigt at kombinere inhibitorer for glyco-sidhydrolaser, som i deres virkning supplerer hinanden, hvad enten det drejer sig om kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med hinanden eller kombinationer 35 af de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte.
DK 152753B
7
O
Det kan således f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere de omhandlede saccharase-inhibitorer med allerede kendte amylase-inhibitorer.
Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinatio-5 ner af de her omhandlede inhibitorer med kendte, orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/-eller blodsukkervirksomme biguanider) samt med blod-lipidsænkende aktive forbindelser, såsom clofibrat, ni-cotinsyre og cholestyramin.
10 Forbindelserne kan indgives uden fortynding, f.eks. som pulver eller i en gelatinekapsel, eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.
Farmaceutiske præparater kan indeholde en større eller mindre mængde af inhibitoren, f.eks. 0,1-99,5%, 15 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt, ikke-tok- sisk, indifferent bærestof, hvorhos bærestoffet kan indeholde et eller flere, faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og/eller et ikke-toksisk, indifferent og farmaceutisk acceptabelt formulerings-20 hjælpemiddel. Sådanne farmaceutiske præparater forelig ger fortrinsvis i form af doseringsenheder, dvs. fysisk--diskrete enheder, der indeholder en bestemt mængde af inhibitoren, og som svarer til en brøkdel eller en mangedobling af de doser, der er nødvendige til tilvejebring-25 else af den ønskede hæmningsvirkning. Doseringsenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde aktiv forbindelse til opnåelse af den ønskede hæmningsvirkning 30 ved en indgift ifølge et i forvejen bestemt doserings skema med en eller flere doseringsenheder, hvorhos en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af dagsdosen sædvanligvis indgives til alle hoved- og bimåltider om dagen. Der kan også indtages andre terapeu-35
DK 152753B
8
O
tiske midler. Selv om doseringen og doseringsskemaet i hvert tilfælde bør afvejes omhyggeligt under anvendelse af en grundig fagmandsbedømmelse og under hensyntagen til patientens alder, vægt og tilstand samt sygdommens 5 art og sværhedsgrad, vil doseringen sædvanligvis ligge i et område mellem ca. 1 til ca. 1 x 104 SIE/kg legemsvægt pr. dag. I mange tilfælde vil man opnå en tilstrækkelig, terapeutisk virkning med en mindre dosis, medens en større dosis vil være nødvendig i andre til-10 fælde.
Oral indgift kan gennemføres under anvendelse af faste og flydende doseringsenheder, såsom pulvere, tabletter, dragées, kapsler, granulater, suspensioner og opløsninger.
15 Pulvere fremstilles ved findeling af forbindel sen til en egnet størrelse og sammenblanding af denne med et ligeledes findelt, farmaceutisk bærestof. Selv om et spiseligt carbonhydrat, såsom stivelse, lactose, saccharose eller glucose, normalt anvendes til dette 20 formål og også kan anvendes her, er det ønskeligt at anvende et ikke-metaboliserbart carbonhydrat, såsom et cellulosederivat.
Sødemidler, smagstiIsætninger, konserveringsstoffer, dispergeringsmidler og farvemidler kan også med- 25 anvendes.
Kapslerne kan fremstilles ved tilberedning af den ovenfor beskrevne pulverblanding og fyldning af allerede fremstillede gelatinekapsler. Til pulverblandingen kan man forud for fyldningsprocessen sætte smøremidler., så-30 som kiselgel, talkum, magnesiumstearat, calciumstearat eller fast polyethylenglycol. Til blandingen kan der ligeledes sættes en desintegrator eller opløsningsformidler, såsom agar-agar, calciumcarbonat eller natrium-carbonat, til forbedring af inhibitorens tilgængelighed 35 ved kapslernes indtagelse.
DK 152753B
9
O
Færdiggørelse af tabletterne sker f.eks. ved fremstilling af en pulverblanding, grov eller finkornet, og tilsætning af et smøremiddel og en desintegrator. Ud fra denne blanding formes tabletter. Der fremstilles en pul-5 verblanding ved blanding af forbindelsen, der er findelt på egnet måde, og et fortyndingsmiddel eller en anden bæreforbindelse tilsættes som beskrevet ovenfor. Der tilsættes eventuelt et bindemiddel, f.eks. carboxymethylcellu-lose, alginater, gelatine eller polyvinylpyrrolidon, en 10 opløsningsforhaler, f.eks. paraffin, en resorptionsaccelerator, såsom et kvaternært salt, og/eller et adsorptionsmiddel, såsom bentonit, kaolin eller dicalciumphosphat. Pulverblandingen kan granuleres sammen med et bindemiddel, såsom sirup, stivelsespasta, akacieslim eller opløs-15 ninger af cellulose- eller polymermaterialer. Dernæst presses produktet gennem en grov sigte. Som alternativ hertil kan man lade pulverblandingen løbe gennem en tabletteringsmaskine og findele de uregelmæssigt formede stykker, der fremkommer, til kornstørrelse. For at de fremkomne 20 korn ikke skal blive hængende i de tabletdannende dyser, kan der sættes et smøremiddel til dem, f.eks. stearin-syre, stearatsalt, talkum, elelr mineralolie. Denne blanding, der er gjort glidedygtig, presses dernæst i tabletform. De aktive forbindelser kan også kombineres med frit-25 strømmende, indifferente bærestoffer og bringes direkte på tabletform under udeladelse af granulat- eller sønderdelingstrinene. Man kan forsyne produktet med et klart eller opakt beskyttelseshylster, f.eks. et overtræk af shellak, et overtræk af sukker eller polymerforbindelser 30 og et poleret hylster af voks. Farvestoffer kan sættes til disse overtræk, for at der kan skelnes mellem de forskellige doseringsenheder.
De tilberedningsformer, der skal indgives oralt, såsom opløsninger, sirup og eliksirer, kan fremstilles i doseringsenheder, således at en bestemt mængde præparat indeholder en bestemt mængde aktiv forbindelse. Sirup
O
10 DK 152753 B
kan fremstilles på den måde, at den aktive forbindelse opløses i en vandig opløsning, der indeholder egnede smagsstoffer. Eliksirer fås under anvendelse af ikke-toksiske, alkoholiske bærestoffer. Suspensioner kan fremstilles ved 5 dispergering af forbindelsen i et ikke-toksisk bærestof. Opløsningsformidlere og emulgeringsmidler, såsom ethoxy-lerede isostearylalkoholer og polyethylensorbitestere, konserveringsmidler, smagsforbedrende tilsætninger, såsom pebermynteolie eller saccharin, kan også tilsættes.
10 Doseringsforskrifter kan angives på kapslen. Der udover kan doseringen være sikret således, at den aktive forbindelse afgives forsinket, f.eks. ved indeslutning af den aktive forbindelse i f.eks. polymerforbindelser eller voks.
15 Virkningen af. forbindelserne med formel (I) på blodglucosespejlet ved et stivelse-belastningsforsøg er blevet undersøgt.
Ved dette belastningsforsøg med kogt stivelse sættes den undersøgte forbindelse i forskellige koncentratio- 20 ner til det af kogt stivelse bestående foder, og til hvert forsøg fodres en gruppe på 6 rotter dermed. 30 minutter efter fodringen bestemmes stigningen i blodglucosespejlet på gængs måde.
Belastningen bestemmes ved sammenligning med en 25 kontrolgruppe på 6 rotter, som fodres med kogt stivelse uden forsøgsforbindelse, og en kontrolgruppe på 6 rotter, som hverken får kogt stivelse eller forsøgsforbindelse.
Den på denne måde opnåede absolutværdi af belastningsforsøget med kogt stivelse og det som sammenlignings- 30 forbindelse anvendte 1-desoxynojirimycin med formlen
CH„0H
35 ------- _ M
OH
(kendt fra FR-offentliggørelsesskrift nr.
2.336.941) sættes til relativværdien 1.
11 DK 152753B
O
I nedenstående tabel er angivet, hvor mange gange de omhandlede forbindelser med formlen
CH.OH
I 2 ___N - R, HO 1
H° OH
er bedre end sammenligningsforbindelsen.
De i tabellen anvendte tegn "<" og ">" angiver, at 10 der for de pågældende forbindelser ikke er gennemført en fuldstændig forsøgsrække, men kun målt en orienterende værdi. Tegnet "<" betyder, at den angivne værdi ikke er helt nået, men den ville givetvis være blevet opnået ved en fuldstændig forsøgsrække. Omvendt betyder tegnet ">", at 15 den angivne værdi er nået, men ville have været endnu højere ved en fuldstændig forsøgsrække.
Eksempel__r1_Faktor_ 20 1 CH2<?) <11,1 1 CH2-^) <16,7 1 CH2-CH2OH 33,3 25 1 ch2-ch(oh)ch2oh <16,7 1 CH2-CH2CH2-N^[o^) <16,7 1 CH2CH2-CH2NH2 <16,7 30 1 CH2-COOH <16,7 1 CH <16,7 35 1 CH2-(3-COOH <16,7 2 CVCH2-® 5’5
12 DK 152753 B
O
Eksempel__Faktor_ 2 n-C4Hg-CH2OH 16,7 5 2 CH2-0 16,7 2 CH2-0 <16,7 2 CH2^> 16,7 2 CH2-^o)-C1 <1,1 2 CH2-<7> >16,7 ^CH3 15 2 CH2^3-© >16,7 2 CH2-CH2-CH2-^^ 16,7 3 CH2-CH=CH2 11,1 20 3 CH2-C=CH 2,2 3 CH^-Cl <16,7 ^C1 25 3 CH2"^^-N°2 <16,7 3 CH2“C=^ <16,7 N°2 4 CH2-CH2-OCH3 34,4 30 CH2-CH=CH-CH3 47,8 (CH2)10-OH 16,7 (CH2)9OH <16,7 ø 35
13 DK 152753 B
0 Fremstillingseksempler
Eksempel 1.
N-Benzy1-1-desoxynoj irimycin HOH^C
5 VwO
HO-/ \
HO' OH
Til 3,2 g 1-desoxynojirimycin (0,02 mol) i 40 10 ml absolut methanol sættes successivt 14,0 ml benzalde- hyd, 0,01 mol methanolisk HC1 og 1,5 g NaCNBH^ under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Den inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i 50 ml vand 15 og ekstraheres med 3 x 30 ml CHCl^· Den vandige fase bringes på ny til tørhed, og remanensen optages i 30 ml ^0 og påføres en 50 cm høj og 2 cm bred søjle, der er fyldt med en stærkt basisk ionbytter i OH -formen ("Amberlite IRA 400" eller "Dowex 1 x 2").
20 Der elueres med vand, og de enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk. (Kiselgelplader, lø-bemiddel: ethylacetat/methanol/vand/25%'s ammoniak i forholdet 100:60:40:2, sprøjtereagens: KMnO^-opløsning). De fraktioner, der indeholder N-benzy1-1-desoxynojirimycin, 25 sammenfattes, og denvandige opløsning inddampes på en rotationsfordamper. Der sættes acetone til remanensen, hvorved der indtræder krystallisation.
Krystallerne frasuges, eftervaskes kort med acetone og tørres. Der fås 3 g N-benzy1-1-desoxynojirimycin 30 med smp.: 183-184°C (methanol).
Massespektrum:
Den vigtigste spids i det øvre masseområde finder man ved m/e = 222 (M-CH2OH).
Ved mindre reaktionsdygtige aldehyder sættes mo-35 lekylsigte 3Å til reaktionsblandingen til binding af reaktionsvandet.
O
14 DK 152753 B
Analog med denne forskrift fremstilles: N-(2-Pyridyl)-methyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
5 HO-VpO
HO ΌΗ
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde 10 finder man ved m/e = 255 (M+H) , m/e = 236 (M-ILjO) og m/e = 223 (M-CH2OH) .
Smp.: 174-175°C (ethanol).
N-2-Hydroxyethyl-1-desoxvnoj irimycin 15
HOH2C
Vn-CHo-CHo-0H HO OH
20
Smp.: 114°C (ethanol).
Massespektrum: Den vigtigste spids i det øvre masseområde ligger ved m/e =176 (M-CH2OH).
25 N-2,3-Dihydroxy-n-propyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
\_N-CH^-CH-CHo0H
H°-f) 2 in 2 /~\
30 H0 0H
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 206 (M-CH2OH) og m/e = 176. Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbindelser.
35
O
15 DK 152753 B
N-(S-g-D-Glucopyranosyl-2-mercaptoethyl)—1-desoxy-nojirimycin
HO OH
hoh2c \_/
c \_N-CH0-CH0-S-/>-OH
5 H0'\)
)~\ ch20h HO OH
Massespektrum: Massespektret måles af den i en blanding af pyridin og acetanhydrid peracetylerede forbindelse. De vig-10 tigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e -648 (M-CH--0-C-CH-), m/e = 588 og m/e = 344. Det til omsæt-
ώ „ O
0 ningen nødvendige aldehyd fremstilles ud fra O-acetyleret 1-thioglucose og chloracetaldehyd. Fraspaltningen af acet-15 ylgrupperne sker i slutproduktet ved omesterifiaering med katalytiske mængder NaOCH^ i MeOH.
N-Qxiranyl-methyl-l-desoxynoiirimycin hoh2c 20 VItCH2C? ‘ CH2 H°-p> \0/
HO OH
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 219 (M) , m/e = 202, m/e = 0-88 (M-CH2-25 OH) og m/e = 176 (M-CH - CH,).
Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbindelser.
30 N- (3-N-Phthalimido-n-propyl) -l-desoxynaijirimycin 0
H0H2C
ho-KCT2'cb^cH2'nOO 35 °
O
16 DK 152753 B
Massespektrum; De vigtigste spidser i det øvre masseområde findes ved m/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e = 160 og m/e = 147.
I dette tilfælde gives der afkald på chromatogra-5 fien på basisk ionbytter, og forbindelsen renses ved ud-kogning med acetone og omkrystallisation fra ethanol.
Smp.: 208-210°C.
N-(3-Amino-n-propyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c V_N-CH2-CH2-CH2-NH2
HO/ OH
15
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 189 (M-CH2OH) og m/e = 146. Forbindelsen udvindes fra ovenstående phthalimidoforbindelse ved hydrazino lyse i methanol.
20 N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-eddikesyre hoh2c
\_N-CH 0 -COOH
H°-n 25 /\
HO OH
Massespektrum; De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 203 (M-H20), m/e = 159, m/e = 145 og m/e = 100. Rensningen af forbindelsen sker ikke ved chro-30 matografi over basisk ionbytter, men ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand.
35
17 DK 152753 B
Smp.: 187-188°C.
N-o-Nitrobenzyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
ho-o P
/ \ °2N
HO OH
Rf-Værdi: 0,85 (på TC-færdigplader fra firmaet Merck, 10 Kieselgel 60, strømmemiddel: ethylacetat/methanal/^O/-25%'s ammoniak i forholdet 100:60:40:2).
Til sammenligning: R^-værdi af 1-desoxynojirimycin: 0,3.
N-o-Carboxybenzyl-l-desoxynojirimycin 15 hoh9c
ho->5ch^P
/\ HOOC HO OH
20 R^-Værdi: 0,7 (plader og strømmemiddel som angrcæt ved o-venstående forbindelse).
Til rensning chromatograferes forbindelsen som angivet ovenfor over basisk ionbytter, idet der imidlertid 25 elueres med 1%'s eddikesyre til sidst.
N-p-Carboxybenzyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
\_N-CH0- -COOH
30 HO-Q 2 W
HCj OE
R^-Værdi: 0,7 (plader og strømmemiddel som angiwt ovenfor) . Også her elueres forbindelsen fra den basisske byt-35 ter med 1%'s eddikesyre.
Smp.: 280-281°C (methanol):
O
18 DK 152753 B
N-p-Sulfobenzyl-l-desoxynojirimycin
Til 2 g 1-desoxynojirimycin i 40 ml ethanol sættes 4,8 g benzaldehyd-4-sulfonsyre, 1,8 ml iseddike og 0,8 g NaCNBH^. Der opvarmes under tilbagesvaling i 4 ti-5 mer og omrøres ved stuetemperatur natten over. Det udfældede reaktionsprodukt frasuges og omkrystalliseres fra vand. Udbytte: 1,2 g, smp.rro 320°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
10 Ν-β-Phenylethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
VN-CH0-CH--yTA
Η0-/Λ 2 2 W
15 A\
HO OH
Til 2 g 1-desoxynojirimycin og 1,8 ml eddikesyre i 40 ml methanol sættes 3 g phenylacetaldehyd og 0,8 g NaCNBHg. Der omrøres dernæst ved stuetemperatur natten 20 over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter H -formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen vaskes med 2 liter af en blanding i for- 25 holdet 2:1 af ethanol og vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og 21's vandig NH^. De enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk, og de, der indeholder Ν-β-phenylethyl-l-desoxynojirimycin, sammenfattes og brin- on ( e ges til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ca. 100 ml ethanol. Udbytte: 2,5 g Ν-β-phenylethyl-l-desoxynojirimy-cin med smp.: 179-181°C.
På analog måde fremstilles: 35
19 DK 152753B
O
N-n-(5'-Hydroxypentyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 - V-N-(CH2) 4-CH2OH 5 . HO~^ ) H(/ ΈΟ
Smp.: 86-87°C (fra butanol).
10 N-Cyclohexylmethy1-1-desoxynoj irimyc in HOCHz
JjV'O
/ \
HO OH
20 Smp.: 138-140°C (fra acetone).
N-(3 *-Cyclohexenylmethyl)-1-desoxynojirimycin 25 HOCH2 V- N-CH2-< \
HO OH
30 Smp.: 142-144°C (fra acetone).
35
20 DK 152753B
O
N-(21-Norbornen-5'-yl-methyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 h 5 ' ηο£ΓΗ!Λ
HO OH
Smp.: 160-162°C (fra ethanol).
10 N-p-Chlorbenzyl-l-desoxynojirimycin 15 HOCΗ2 ^—Ν — CH2 -©-ci ηοΌ / \
HO OH
20
Smp.: 153-155°C (fra acetone).
N-m-Methylbenzyl-1-desoxynoj irimycin 25 HOCH2 V- N - CH,-/o) H0~W -=
HO OH
30
Smp.: 134-136°C (fra methanol).
35
21 DK 152753 B
O
N-(p-Biphenylmethyl)-1-desoxynojirimycin HO-CH.a _ _ V-N - 5 HOy/
HCi ^OH
Smp.: 240-245°C (fra vand/ethanol).
10 N-(n-31-Phenylpropyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 15 V n-ch2-ch2-ch2-u))
HO OH
20 Smp.: 125-127°C (fra ethanol).
Eksempel 3.
N-Allyl-l-desoxynoiirimycin hoh2c 25 V_N-CHo-CH=CH0
HO OH
5 g 1-Desoxynojirimycin i 30 ml dimethyliformamid 30 og 30 ml ^0 omrøres med 5 g Ag20 og 5 g allylbromid ved stuetemperatur i 3 timer. Sølvsaltene filtreres .dernæst fra, og filtratet inddampes til tørhed på en roisations-fordamper. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 4,5 g N-allyl-l-desoxynojirimycin med smp.: _131-132°C.
30
O
22 DK 152753 B
På analog måde fremstilles nedenstående forbindelser. Her sker isoleringen og rensningen af slutprodukterne eventuelt også ved chromatografi over stærkt sur ion- bytter (H®-form).
5 N-Propargy1-1-desoxynoj irimycin hoh2c
\_N-CH0-C2CH
80-<r>
HO^OH
Smp.: 160°C (fra acetone).
N-(3',41-Dichlorbenzyl)-1-desoxynojirimycin 15 HOH2C
\_N-CH„--Cl HO OH
20 Smp.: 130-132°C.
N-(p-Nitrobenzyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c “ H0-HCH2‘O'N°2 Η0 OH Smp.: 144-146°C.
30 N-(m-Nitrobenzyl)-1-desoxyno1irimycin hoh2c
ho-KCH2'Q
35 Ho'oH N°2
Smp.: 168-170°C.
23 DK 152753B
O
Eksempel 4.
N-(β-Methoxyethyl)-1-desoxynojIrimycin HOH2C
5 \_N-CHo-CHo-0CHq HO-{ \ 2 2 3
HO OH
10 5,2 g β-methoxyacetaldehyddimethylacetal i 15 ml H20 og 5 ml methanol hydrolyseres med 0,6 ml koncentreret HC1 ved stuetemperatur i 48 timer og ved 60°C i 6 timer.
Ved stuetemperatur tilsættes dernæst 1,6 g 1-desoxynojirimycin og 0,7 g NaCNBH,. Blandingen får lov at reagere ved 1C ^ o 10 stuetemperatur natten over og dernæst ved 50 C i yderligere i 12 timer. Reaktionsblandingen bringes til tørhed i vakuum, og remanensen påføres i vand en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H -formen ("Amberlite IR 120"). Der elueres først med vand og dernæst mied 2%'s 20 ammoniak. De fraktioner, der indeholder N-(8-methoxyethyl)--1-desoxynojirimycin, sammenfattes og koncentreres. Remanensen chromatograferes på en cellulosesøjle til fraskil-lelse af en ringe mængde udgangsprodukt (1-desoxynojirimycin) . Som strømmemiddel anvendes en blanding i forhol-25 det 9:1 af butanol og vand. Udbytte af N-(β-methooxyethyl) --1-desoxynojirimycin: 1,2 g.
Rf-Værdi: 0,57 (tyndtlagschromatografisk på brugsfærdige silicagel 60-plader fra Merck, løbemiddeil: ethyl-acetat/methanol/H20/25% ammoniak i forholdet 10Ό::60:40:2) .
30 Til sammenligning er R^-værdien for desoxynoji- rimycin 0,3.
På analog måde fremstilles: 35
O
24 DK 152753 B
N-(β-Methylmercaptoethyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c V_N-CH0-CH0-S-CH.
HO-/A 2 2 3 )“(
HO OH
Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde lig-10 ger ved m/e = 220, m/e = 206 og m/e = 176 (basespids).
N-(β-Ethylmercaptoethyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c \-N-CH0-CH„-S-CH0-CH-, 15 HO-,Q 2 2 2 3 HCj \>H Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde lig-20 ger ved m/e = 220 og m/e = 176 (basespids).
N-[β-(β *-Methoxy)-ethoxyethyl]-1-desoxynojirimycin HOH2C
\—N-CHo“CHo-0-CH0-CH0-0CH-HO-p 2 2 2 2 3 HOX 'OH Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger 30 ved m/e = 234 og m/e = 176. Yderligere spidser finder man ved m/e = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 og m/e = 132.
Eksempel 5.
N-Cyclohexyl-l-desoxynojirimycin ec 2 g (12,25 mmol) 1-desoxynojirimycin opløses i 40 ml absolut methanol og 1,8 ml (30 mmol) iseddike, og
O
25 DK 152753 B
5,2 ml (50 mmol) cyclohexanon og 3,4 g (54 mmolj natrium-cyanoborhydrid tilsættes successivt. Denne blanding opvarmes til tilbagesvaling i 96 timer (TC-kontrol), afkøles og koncentreres i vakuum. Den sirupagtige inddampnings-5 remanens tages op i en blanding i forholdet 1:1,af methanol og vand og renses over en byttersøjle med "Dowex 50 WX 4" i H -formen. Der fås 1,9 g rent produkt.
R^: 0,58; ethylacetat/methanol/vand/25%'s ammoniakvand i forholdet 120:70:10:1, TC-plader: "Kieselgel 60 F 254" 10 fra Merck.
for 1-desoxynojirimycin: 0,13.
Eksempel 6.
N-(1-Desoxyglucityl)-l-desoxynoiirimycin H OH H OH OH OH
HO— N---1-1-|-\— H
„ H OH Η Η H
1-N
20 fe/
OH 1 OH
0,8 g (0,01 mol) desoxynojirimycin, 7,2 g (0,04 mol) glucose, 40 ml methanol, 10 ml vand, 1,5 ml iseddi-25 ke og 1,3 g NaBN^CN omrøres ved stuetemperatur .natten over og koges dernæst under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen inddampes til tørhed i vakuum, 10 ml.2 N HC1 tilsættes, den opvarmes til 40°C indtil endt hydrogenud-vikling, påføres en søjle (30 cm høj og 2,5 cm ii diame-30 ter) med sur ionbytter ("Lewatit TWS 40") og eftervas- kes med 2 liter vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med 0,3 N NH^-opløsning, eluatet inddampes i vakuum, og remanensen renses søjlechromatografidk på 100 g kiselgel fra firmaet Merck (0,062-0,210 mm) med 35 en blanding i forholdet 10:5 af methanol og koncentreret ammoniakopløsning.
26 DK 152753B
O
Udbytte: 1 g.
Reaktionsproduktet kan karakteriseres i massespektret ved nedenstående fragmenter: m/e = 296 (20%), 278 (15%), 176 (100%), 158 (30%) og 132 (30%).
5 10 15 20 25 30 35

Claims (4)

27 DK 152753 B Patentkrav .
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2--hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater med den almene formel
5 CHo0H R1 'V-N-'"' H°—(_) Η (I) HO OH 10 hvor R^ betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver i-sær op til 18 carbonatomer, som for R^ = alkyl altid og for Rx = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substitueret med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxy-phenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphenyl .med 1-6 15 carbonatomer i alkyldelen, phenoxy, halogenphenoxy, py-ridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercap-to, cycloalkyl eller cycloalkenyl med hver især acp til 6 carbonatomer, norborneyl, biphenyl, alkoxy, aikylthio, alkoxyalkoxy- eller alkoxycarbonylphenyl med hver især 20 op til 6 carbonatomer i alkyldelene, eller R^ betyder cycloalkyl med op til 6 carbonatomer eller desoxygluci-tyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoi-somere deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-desoxynojirimycin med formlen 25 ch2oh (II) OH OH 30 med en til gruppen R^ svarende carbonylforbind^lse i nærværelse af et hydrogen-afgivende reduktionsmidctel, fortrinsvis natriumcyanoborhydrid, hvorefter de frsmstillede forbindelser med formlen (I) om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt og/eller til en stereoiso-35 mer deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, k ende-tegnet ved, at der som carbonylforbindelse anvendes et aldehyd.
28 DK 152753 B O
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som carbonylforbin- 2 delse anvendes en forbindelse med formlen R CHO, hvori 2 R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxymethyl 5 eller phenyl.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, k e n - 2 detegnet ved, at R betyder CI^OH. 10 15 20 25 30 35
DK377678A 1977-08-27 1978-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf DK152753C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK284884A DK152122C (da) 1977-08-27 1984-06-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
DK285084A DK152123C (da) 1977-08-27 1984-06-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2738717 1977-08-27
DE19772738717 DE2738717A1 (de) 1977-08-27 1977-08-27 N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2758025 1977-12-24
DE19772758025 DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1977-12-24 Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK377678A DK377678A (da) 1979-02-28
DK152753B true DK152753B (da) 1988-05-09
DK152753C DK152753C (da) 1988-10-31

Family

ID=25772626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK377678A DK152753C (da) 1977-08-27 1978-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4639436A (da)
EP (1) EP0000947B2 (da)
JP (1) JPS5446786A (da)
AT (1) AT373239B (da)
AU (2) AU3921478A (da)
CA (1) CA1123437A (da)
DE (1) DE2860330D1 (da)
DK (1) DK152753C (da)
ES (1) ES472838A1 (da)
FI (1) FI72715C (da)
GR (1) GR73065B (da)
HU (1) HU182449B (da)
IE (1) IE47070B1 (da)
IL (1) IL55423A (da)
IT (1) IT1111197B (da)
LU (1) LU90211I2 (da)
NL (1) NL960027I2 (da)
NO (1) NO154918C (da)
PT (1) PT68474A (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153545B (da) * 1980-02-26 1988-07-25 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE2925943A1 (de) * 1979-06-27 1981-01-29 Bayer Ag 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS56108768A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Cinnamylmoranoline derivative
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4849430A (en) * 1988-03-09 1989-07-18 Monsanto Company Method of inhibiting virus
DE3856052T2 (de) * 1987-12-21 1998-02-19 Monsanto Co Anwendung des N-n-butyl-Derivates von Desoxynojirimycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von HIV-Virus
DE3743749A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-13 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5250545A (en) * 1988-02-12 1993-10-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cancer cell metastasis inhibitor methods
EP0345104B1 (en) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel Alpha-glucosidase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5043416A (en) * 1988-09-26 1991-08-27 Monsanto Company Method of inhibiting virus
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4876268A (en) * 1988-11-03 1989-10-24 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and use thereof
US4937357A (en) * 1988-11-03 1990-06-26 G. D. Searle & Co. Intermediates for antiviral compounds
US4973602A (en) * 1988-11-03 1990-11-27 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and a method of use thereas
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4957926A (en) * 1988-12-22 1990-09-18 Monsanto Company Method of treating herpesviruses
EP0389723A1 (en) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
EP0422307A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5030638A (en) * 1990-02-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. Method of antiviral enhancement
DE4009561A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Bayer Ag Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
WO1992000277A1 (fr) * 1990-06-29 1992-01-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive de piperidine
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5273981A (en) * 1990-10-18 1993-12-28 Monsanto Company Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
US5268482A (en) * 1992-04-01 1993-12-07 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
US5331096A (en) * 1992-04-01 1994-07-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
US6291657B1 (en) * 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
WO1995024391A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
EP1030839B1 (en) 1997-11-10 2004-02-04 G.D. SEARLE &amp; CO. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
KR20010040937A (ko) 1998-02-12 2001-05-15 윌리암스 로저 에이 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｎ-치환된1,5-디데옥시-1,5-이미노-ｄ-글루시톨 화합물의 용도
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
WO2000015229A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
US6545021B1 (en) 1999-02-12 2003-04-08 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
EP1173161A2 (en) 1999-02-12 2002-01-23 G.D. SEARLE &amp; CO. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
ATE382351T1 (de) 1999-08-10 2008-01-15 Univ Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
WO2001060366A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
SK2102003A3 (en) 2000-08-07 2003-08-05 Ranbaxy Signature Llc Liquid formulation of metformin
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
EP1385549A2 (en) * 2001-03-12 2004-02-04 Novartis AG Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
FR2833813B1 (fr) * 2001-12-26 2005-08-26 Phytosynthese Complement alimentaire destine a l'animal
IL164221A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
CA2492410C (en) * 2002-07-17 2011-09-13 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
FR2861991B1 (fr) 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006037069A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008519840A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP3782655A1 (en) 2005-05-17 2021-02-24 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
EP1888610A1 (en) * 2005-06-08 2008-02-20 Amicus Therapeutics, Inc. Stabilization of triflated compounds
EP1888612A1 (en) * 2005-06-08 2008-02-20 Amicus Therapeutics, Inc. Crystalline sugar compositions and method of making
ES2537089T3 (es) * 2005-06-08 2015-06-02 Amicus Therapeutics, Inc. Purificación de imino- y amino-azúcares
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2887549B1 (fr) 2005-06-23 2009-07-10 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PL2032134T3 (pl) 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
JP5241709B2 (ja) * 2006-05-24 2013-07-17 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション デオキシノジリマイシンおよびｄ−アラビニトールのアナログおよび使用方法
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2399587A1 (en) 2006-08-02 2011-12-28 The University of Oxford Liposome treatment of viral infections
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2594564B1 (en) * 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
RU2517345C9 (ru) 2007-10-05 2014-08-20 Гензим Корпорейшн Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
JP5722632B2 (ja) 2008-02-18 2015-05-27 サミット コーポレイション ピーエルシーＳｕｍｍｉｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｌｃ エネルギー利用疾病の治療
EP2282723A2 (en) * 2008-03-26 2011-02-16 University of Oxford Endoplasmic reticulum targeting liposomes
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
KR101687039B1 (ko) 2008-10-03 2016-12-15 젠자임 코포레이션 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR101921934B1 (ko) * 2009-02-13 2018-11-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2010096764A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating viral diseases
CN102625660B (zh) * 2009-02-24 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
EP2410989A2 (en) * 2009-03-27 2012-02-01 The Chancellor, Masters and Scholars of the University of Oxford Cholesterol level lowering liposomes
ES2524361T3 (es) 2009-06-12 2014-12-05 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus
KR20120081990A (ko) * 2009-09-04 2012-07-20 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 이미노당 및 필로바이러스 질환의 치료 방법
CN102625801B (zh) * 2009-09-04 2015-09-09 联合治疗公司 治疗痘病毒感染的方法
BR112012004676A2 (pt) * 2009-09-04 2019-09-24 United Therapeutics Corp método de tratar infecções orotomixovirais.
CA2775961C (en) * 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
JP5769710B2 (ja) * 2010-07-22 2015-08-26 ビオフェルミン製薬株式会社 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150050371A1 (en) 2012-03-09 2015-02-19 Biotropics Malaysia Berhad Extract Formulations of Rhodamnia Cinerea And Uses Thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ITMI20122090A1 (it) 2012-12-06 2014-06-07 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi
ITMI20130083A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Dipharma Francis Srl Imminozucchero in forma cristallina
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US9718777B2 (en) 2014-12-11 2017-08-01 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity miglustat
ITUB20150176A1 (it) 2015-04-17 2016-10-17 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi
BR112018072298A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-12 Florida State University Research Foundation, Inc. tratamento de infecções pelo vírus da zika usando inibidores da alfa-glicosidase
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
WO2021168483A2 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149749B (da) * 1977-06-25 1986-09-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-2-hydroxy-metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
DE2656602C3 (de) * 1975-12-29 1981-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen
JPS5943948B2 (ja) * 1978-07-06 1984-10-25 日本新薬株式会社 置換モラノリン誘導体
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
JPS5943948A (ja) * 1982-09-03 1984-03-12 Toyota Motor Corp 可変ベンチユリ型気化器

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149749B (da) * 1977-06-25 1986-09-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-2-hydroxy-metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153545B (da) * 1980-02-26 1988-07-25 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin

Also Published As

Publication number Publication date
IT7827067A0 (it) 1978-08-25
EP0000947B1 (de) 1981-01-14
NL960027I2 (nl) 1997-07-01
PT68474A (de) 1978-09-01
FI72715B (fi) 1987-03-31
EP0000947B2 (de) 1984-10-10
ES472838A1 (es) 1979-03-16
IT1111197B (it) 1986-01-13
IL55423A (en) 1982-09-30
IE47070B1 (en) 1983-12-14
GR73065B (da) 1984-01-30
DE2860330D1 (en) 1981-03-12
DK377678A (da) 1979-02-28
EP0000947A1 (de) 1979-03-07
AU520686B2 (en) 1982-02-18
AU3930478A (en) 1980-03-06
NL960027I1 (nl) 1997-01-06
AT373239B (de) 1983-12-27
US4639436A (en) 1987-01-27
US4260622A (en) 1981-04-07
LU90211I2 (fr) 1998-04-08
FI72715C (fi) 1987-07-10
JPS6231703B2 (da) 1987-07-09
AU3921478A (en) 1980-02-28
NO154918B (no) 1986-10-06
IL55423A0 (en) 1978-10-31
NO782713L (no) 1979-02-28
CA1123437A (en) 1982-05-11
DK152753C (da) 1988-10-31
HU182449B (en) 1984-01-30
IE781716L (en) 1979-02-27
ATA621778A (de) 1983-05-15
NO154918C (no) 1987-01-14
JPS5446786A (en) 1979-04-12
FI782607A (fi) 1979-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152753B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf
US4777294A (en) N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4182767A (en) Antihyperglycemic N-alkyl-3,4,5-trihydroxy-2-piperidine methanol
US4871747A (en) 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidines, process for their preparation and their use
DE2915037C3 (de) Neue N-substituierte Moranolinderivate
DE2758025A1 (de) Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0049981B1 (en) Valienamine derivatives, their production and use
DK155321B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
US4199572A (en) N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments
US4348402A (en) 2-Hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine compounds, their production and their medicinal use
EP0022192B1 (de) 1-Alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN108699098B (zh) 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物
EP0193770A2 (de) Neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4336373A (en) Bis-piperidine compounds
Beélik et al. Some new reactions and derivatives of kojic acid
CA1053705A (en) Process for the manufacture of a new 1-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol
SE420311B (sv) N-alkenyl-2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin
JPS6241506B2 (da)
DK152123B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf
JPS62155291A (ja) ３−アミノ−４，５−ジヒドロキシピペリジン類、それらの製造方法及びそれらの使用
JPS58216145A (ja) 擬似アミノ糖のｎ−置換誘導体およびその製造法
DE2503968A1 (de) Optisch aktive derivate des 1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired