ES2537089T3 - Purificación de imino- y amino-azúcares - Google Patents
Purificación de imino- y amino-azúcares Download PDFInfo
- Publication number
- ES2537089T3 ES2537089T3 ES06772888.1T ES06772888T ES2537089T3 ES 2537089 T3 ES2537089 T3 ES 2537089T3 ES 06772888 T ES06772888 T ES 06772888T ES 2537089 T3 ES2537089 T3 ES 2537089T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- deoxygalactonojirimycin
- dgj
- purification
- alkaline earth
- hcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Abstract
Un método para la purificación de una D-1-desoxigalactonojirimicina bruta contaminada con compuestos que contienen metal alcalino o alcalinotérreo, que comprende: (a) mezclar D-1-desoxigalactonojirimicina con una solución que tiene al menos 35% de ácido clorhídrico o con cloruro de hidrógeno gaseoso hasta saturación; (b) separar la sal cloruro del compuesto que contiene metal alcalino o alcalinotérreo en el que la sal cloruro es un sólido; y (c) cristalizar la D-1-desoxigalactonojirimicina por adición de un disolvente miscible con ácido clorhídrico.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E06772888
18-05-2015
DESCRIPCIÓN
Purificación de imino-y amino-azúcares.
Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la Solicitud de Patente Provisional U.S. Número de Serie 60/689.130, presentada el 8 de junio de 2005.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un proceso para purificación de imino-o amino-azúcares, tales como D-1desoxigalactonojirimicin-hidrocloruro (DGJ·HCl). Este proceso puede utilizarse para producir cantidades de multikilogramos de estos azúcares nitrogenados.
Los azúcares son útiles en farmacología dado que se ha encontrado que, en múltiples procesos biológicos, los mismos juegan un papel importante en la inhibición selectiva de diversas funciones enzimáticas. Un tipo importante de azúcares es el de los inhibidores de glucosidasas, que son útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos. Las galactosidasas catalizan la hidrólisis de enlaces glicosídicos que son importantes en el metabolismo de los carbohidratos complejos. Los inhibidores de galactosidasas, tales como D-1-desoxigalactonojirimicina (DGJ), pueden utilizarse en el tratamiento de muchas enfermedades y afecciones, con inclusión de diabetes (v.g., U.S. Pat. 4.634.765), cáncer (v.g., U.S. Pat. 5.250.545), herpes (v.g., U.S. Pat. 4.957.926), HIV y Enfermedad de Fabry (Fan et al., Nat. Med. 1999, 5:1, 112-5).
Comúnmente, los azúcares se purifican por separación cromatográfica. Eso puede hacerse rápida y eficientemente para síntesis a escala de laboratorio; sin embargo, la cromatografía en columna y técnicas similares de separación resultan menos útiles cuando se purifican cantidades mayores de azúcar. El tamaño de la columna, la cantidad de disolventes y la fase estacionaria (v.g., gel de sílice) requeridos y el tiempo necesario para la separación aumentan cada uno con la cantidad de producto purificado, haciendo poco realista la purificación de la síntesis en la escala de multi-kilogramos utilizando cromatografía en columna.
Otra técnica común de purificación para los azúcares utiliza una resina cambiadora de iones. Esta técnica puede ser tediosa, requiriendo un pretratamiento pesado de la resina cambiadora de iones. Las resinas de intercambio iónico disponibles no son tampoco necesariamente capaces de separar los azúcares de las sales (v.g., NaCl). Las resinas ácidas tienden a separar a la vez los iones metálicos encontrados en el producto bruto y los amino-o imino-azúcares de la solución, y por tanto no son útiles. El descubrimiento de una resina que pueda separar selectivamente los cationes metálicos y dejar los amino-o imino-azúcares en solución no es trivial. Adicionalmente, después de purificación de un azúcar utilizando una resina cambiadora de iones, se requiere un paso adicional de concentración de la solución acuosa diluida. Este paso puede causar descomposición del azúcar, lo cual produce contaminantes y reduce el rendimiento.
Las patentes de los Estados Unidos 6.740.780, 6.683.185, 6.653.482, 6.653.480, 6.649.766, 6.605.724, 6.590.121, y
6.462.19 describen un proceso para la preparación de iminoazúcares. Estos compuestos se preparan generalmente a partir de compuestos intermedios oxima protegidos en hidroxilo por formación de una lactama que se reduce al hexitol. Sin embargo, este proceso presenta desventajas para la producción en escala de multi-kilogramos en lo que respecta a seguridad, aumento de escala, manipulación, y complejidad de síntesis. Por ejemplo, varias de las síntesis descritas utilizan cromatografía flash para purificación o tratamiento con resinas de intercambio iónico, procedimiento que no es practicable a escala mayor.
Un iminoazúcar particularmente útil es DGJ. Existen varias preparaciones de DGJ descritas en publicaciones, la mayoría de las cuales no son adecuadas para un laboratorio industrial a escala preparativa (v.g., > 100 g). Una síntesis de este tipo incluye una síntesis de D-galactosa (Santoyo-González, et al., Synlett 1999, 593-595; Synthesis 1998, 1787-1792), en la cual se expone el uso de cromatografía para la purificación de la DGJ así como para la purificación de compuestos intermedios de DGJ. Se describe también el uso de resinas de intercambio iónico para la purificación de DGJ, pero no se hace indicación alguna de qué resina, en todo caso, podría ser viable para la purificación de DGJ en escala preparativa. La mayor escala de DGJ preparada que se ha publicado es 13 g (véase Fred-Robert Heiker, Alfred Matthias Schueller, Carbohydrate Research, 1986, 119-129). En esta publicación, se aisló DGJ por agitación con la resina de intercambio iónico Lewatit MP 400 (OH-) y se cristalizó con etanol. Sin embargo, este proceso no puede escalarse fácilmente a cantidades de multi-kilogramos.
US 2004/063973 da a conocer un método para la purificación de un azúcar imino-hexosa que incluye mezclar el iminoazúcar con HCl concentrado y cristalización del azúcar por adición de agua.
Análogamente, otros azúcares industrial y farmacéuticamente útiles se purifican por lo general utilizando cromatografía y resinas de intercambio iónico que no pueden escalarse fácilmente para la purificación de cantidades de multi-kilogramos.
Por tanto, existe necesidad de un proceso para purificación de azúcar azúcares nitrogenados, preferiblemente amino-o imino-azúcares hexosa que sea simple y eficaz en costes para síntesis en gran escala.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06772888
18-05-2015
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas a esta memoria.
Se ha descubierto ahora que los azúcares nitrogenados, es decir amino-o imino-azúcares, pueden proporcionarse eficientemente en un proceso de gran escala por tratamiento del amino-o imino-azúcar bruto con ácido clorhídrico concentrado. No es necesario pretratamiento o dilución alguna tal como el requerido cuando se utilizan para purificación resinas de intercambio iónico. Los azúcares nitrogenados son solubles y suficientemente estables en HCl concentrado. Por tanto, puede utilizarse HCl para separar el azúcar de los cloruros de metal alcalino y alcalinotérreo insolubles (v.g., NaCl) en un proceso simple, rápido, y eficaz.
Estos cloruros de metal alcalino y alcalinotérreo se forman a partir de otras composiciones que contienen metal alcalino y alcalinotérreo que pueden utilizarse en uno de los pasos de síntesis de amino-o imino-azúcares para diversos propósitos, v.g., eliminación de grupos protectores. El tratamiento con HCl puede utilizarse para eliminar otras impurezas insolubles en ácido clorhídrico. En la síntesis de amino-o imino-azúcares, las composiciones que contienen metales alcalinos y alcalinotérreos tienen que eliminarse en la purificación final del amino-o imino-azúcar deseado. Un ejemplo del uso de compuestos que contienen metal alcalino y alcalinotérreo es el uso de bases para eliminar grupos protectores de acilo durante las síntesis de amino-o imino-azúcares. Por ejemplo, el metóxido de sodio en metanol se utiliza en el último paso de la síntesis de DGJ como catalizador en una reacción de transesterificación para eliminar los grupos protectores pivaloílo.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción que sigue, los datos que se acompañan y las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Los dibujos que siguen forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar ciertos aspectos adicionales de la invención. La invención puede comprenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de realizaciones específicas que se presenta en esta memoria.
Fig. 1. HPLC de DGJ purificado después de cristalización. La DGJ tiene una pureza superior a 99,5%.
Fig. 2A. 1H NMR de DGJ (después de extracción con HCl y cristalización), de 0 a 15 ppm en DMSO.
Fig. 2B. 1H NMR de DGJ (después de extracción con HCl y cristalización), de 0 a 5 ppm en DMSO.
Fig. 3A. 1H NMR de DGJ purificado (después de recristalización), desde 0 a 15 ppm, en D2O. Obsérvese que el resto OH ha intercambiado con OD.
Fig. 3B. 1H NMR de DGJ purificado (después de recristalización), desde 0 a 4 ppm, en D2O. Obsérvese que el resto OH se ha intercambiado con OD.
Fig. 4. 13C NMR de DGJ purificado (después de recristalización), 45-76 ppm.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS
Las sales cloruro inorgánico polares no son solubles en ácido clorhídrico concentrado debido al efecto de ion común. El efecto de ion común ocurre cuando se mezclan una sal soluble que contiene un ion común con una sal ligeramente soluble y el equilibrio de la sal ligeramente soluble se modifica debido a la concentración incrementada del ion común. De acuerdo con el Principio de LeChatelier, la fatiga (concentración añadida) aplicada en los equilibrios de las sales ligeramente solubles desplazará el equilibrio para reducir la concentración del ion común y reducir por tanto la solubilidad de la sal ligeramente soluble.
Los amino-e imino-azúcares constituyen una clase importante de moléculas existentes naturalmente que tienen funciones biológicas importantes y diversas. (R. W. Jeanloz, Academic Press, Nueva York, 1969). Muchos de ellos existen naturalmente, en particular como componentes de diversos antibióticos y otras biomoléculas importantes. Los amino-e imino-azúcares pueden existir como glicosidos, y pueden purificarse por el método descrito en esta memoria. Estos glicosidos naturales contienen un azúcar (glicona) y un componente biológicamente activo (aglicona). Estos amino-o imino-azúcares incluyen el análogo de glucosa, nojirimicina, que se ha encontrado en un filtrado de Streptomyces, y 1-desoxinojirimicina (DNJ), que se ha encontrado en hojas de morera. Otros amino-o iminoazúcares hexosa naturales han sido descritos sistemáticamente como derivados de estos compuestos o azúcares heterocíclicos originarios, v.g. 1-desoxinojirimicina (2S-hidroximetil-3R,4R,5S-trihidroxi-piperidina o 1,5-didesoxi-1,5imino-D-glucitol). Existen una diversidad de rutas de síntesis para la producción de estos azúcares además del aislamiento de fuentes biológicas. Por ejemplo, DGJ ha sido sintetizado a partir de D-glucosa (Legler G, et al., Carbohydr. Res. 1986 1 de noviembre, 155:119-29); D-galactosa (Uriel, C., Santoyo- Gonzalez, F., et al., Synlett 1999 593-595; Synthesis 1998 1787-1792); galactopiranosa (Bernotas RC, et al., Carbohydr. Res. 1987 Sep 15; 167:30511); ácido L-tartárico (Aoyagi et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 815); quebrachoitol (Chida et al., J. Chem. Soc., Chem Commun. 1994, 1247); galactofuranosa (Paulsen et al., Chem. Ber. 1980, 113, 2601); benceno (Johnson et al., Te
E06772888
18-05-2015
trahedron Lett. 1995, 36, 653); arabino-hexos-5-ulosa (Barili et al., Tetrahedron 1997, 3407); 5-azido-1,4-lactonas (Shilvock et al., Synlett, 1998, 554); desoxinojirimicina (Takahashi et al., J. Carbohydr. Chem. 1998, 17, 117); acetilglucosamina (Heightman et al., Helv. Chim. Acta 1995, 78, 514); mioinositol (Chida N, et al., Carbohydr. Res. 1992, 31 de diciembre; 237: 185-94); dioxanilpiperideno (Takahata et al., Org. Lett. 2003; 5(14); 2527-2529); y (E)-2,4
5 pentadienol (Martin R, et al., Org Lett. 2000 Jan; 2(1):93-5) (Hughes AB, et al., Nat Prod Rep. 1994 abril; 11(2): 13562). La síntesis de oligosacáridos que contienen N-metil-1-desoxinojirimicina ha sido descrita por Kiso (Bioorg Med Chem. 1994, noviembre; 2(11): 1295-308) donde se acoplaba el derivado protegido de 1-desoxinojirimicina con metil-1-tioglicosidos (donantes de glicosilo) de D-galactosa y triflato en presencia de un promotor de glicosilo. Los azúcares de segunda generación pueden purificarse también por el método de la presente invención. Estos
10 compuestos tienen especificidad notablemente mejorada para inhibición de las glicosidasas y menos efectos secundarios, o menos intensos (v.g., problemas gastrointestinales). Una lista no limitante de azúcares (conforme a la invención, así como para propósitos de antecedentes) que pueden purificarse utilizando el método proporcionado en esta memoria se incluyen en la Tabla 1.
Tabla 1. Azúcares Hexosa Nitrogenados
D-1-Desoxigalactonojirimicina (DGJ) α-Homoalonojirimicina (α-alo-HNJ) Castanospermina α-Homogalactonojirimicina (α-galacto-HNJ)
20 Swainsonina N-Metil-1-desoxigalactonojirimicina (N-Me-DGJ) 1-Desoxinojirimicina (DNJ) N-Etil-1-desoxigalactonojirimicina (N-Et-DGJ) 1-Desoximannojirimicina (mano-DNJ) N-Propil-1-desoxigalactonojirimicina (N-Pr-DGJ) 1-Desoxi-3-epi-nojirimicina (alo-DNJ) N-Butil-1-desoxigalactonojirimicina (N-Bu-DGJ) 1,2-Didesoxigalactonojirimicina N-Hidroxietil-1-desoxigalactonojirimicina
25 (N-HE-DGJ) α-Homonojirimicina (α-HNJ) β-1-C-Butil-desoxigalactonojirimicina α-Homomanojirimicina (α-mano-HNJ)
30 La síntesis y el aislamiento de estos compuestos brutos se conocen, y pueden encontrarse, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 4.861.892; 4.894.388; 4.910.310; 4.996.329; 5.011.929; 5.013.842; 5.017.704; 5.580.884; 5.286.877; 5.100.797; 6.291.657, y 6.599.919. Las síntesis de una diversidad de derivados de desoxinojirimicina (DNJ) se describen en las Patentes U.S. Nos. 5.622.972; 5.200.523; 5.043.273; 4.944.572; 4.246.345; 4.266.025; 4.405.714; y 4.806.650 y en la Solicitud U.S. No. Ser. 10/031.145. Compuestos azúcar adicionales y sus síntesis se
35 describen en Jacob, G. S., et al., Cur. Opin. Struct. Biol. (1995) 5:605-611, y Winchester, B., et al., Glycobiol (1992) 2:199-210. Métodos adicionales para la síntesis de aminoazúcares se describen, por ejemplo, en A. Golebiowski, J. Jurczak, Synlett 241, 1992; J. Du Bois, et al. J. Am. Chem. Soc. 119:3179,1997; K. C. Nicolaou, et al. Angew. Chem. Ins. Ed. Engl., 39:2525, 2000.
Después de la síntesis, los azúcares descritos en esta memoria contendrán normalmente impurezas de compuesto 40 que contiene metal alcalino o alcalinotérreo, tal como metóxido de sodio, que tienen que eliminarse.
Un amino-azúcar de interés particular para purificación por el método de la presente invención es DGJ. DGJ, o D-1desoxigalactonojirimicina, descrita también como (2R,3S,4R,5S)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxipiperina y 1-desoxigalactostatina, es un derivado de nojirimicina (5-amino-5-desoxi-D-galactopiranosa) de la fórmula:
45 Puede utilizarse una extracción con ácido clorhídrico concentrado para separar el NaCl residual u otras sales e impurezas de un producto DGJ. La DGJ no se degrada o se deshidrata en estas condiciones y el cloruro de sodio se elimina completamente en una filtración simple. Por extracción de la DGJ utilizando HCl concentrado y cristalización, el producto DGJ exhibe pureza excelente y estructura cristalina.
El HCl concentrado disuelve el azúcar (v.g., DGJ hidrocloruro), y no NaCl u otros contaminantes de sales metálicas,
50 permitiendo la separación de la DGJ de la sal. Esto es debido al menos en parte al efecto de ion común que juega un papel importante en la insolubilidad del NaCl. La DGJ es estable en el HCl concentrado y no se deshidrata, como ocurriría en otro ácido fuerte, tal como H2SO4. En una realización, una sal de DGJ bruta se extrae de la mezcla con ácido clorhídrico concentrado, dejando NaCl sin disolver. Después de filtración, puede precipitarse DGJ·HCl, por ejemplo, por vertido de la solución ácida en una solución de tetrahidrofurano/dietil-éter. La sal de DGJ puede
55 formarse antes de la solvatación con HCl concentrado, o puede formarse durante la adición de HCl concentrado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06772888
18-05-2015
El procedimiento arriba descrito puede modificarse también de tal manera que el azúcar se añade primeramente a agua en lugar de ácido clorhídrico concentrado, y la solución se satura luego con cloruro de hidrógeno gaseoso.
El amino-o imino-azúcar es estable durante horas hasta días en el HCl concentrado, permitiendo la terminación del tratamiento en cualquier escala sin degradación del iminoazúcar.
Después de separar por filtración en ácido clorhídrico la solución del amino-o imino-azúcar de las sales inorgánicas insolubles, el amino-o imino-azúcar puede aislarse sin manipulación adicional alguna (v.g. eliminación del disolvente por concentración) por dilución con disolventes y mezclas de disolventes miscibles con el ácido clorhídrico concentrado, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, acetona, o tetrahidrofurano/dietil-éter, y la cristalización resultante. Pueden utilizarse también otros disolventes y mezclas de disolventes. Después de esta operación, puede repetirse la cristalización utilizando otros disolventes y mezclas de disolventes, v.g. agua/etanol para DGJ·HCl. El rendimiento de la purificación de DGJ·HCl, con inclusión de dos cristalizaciones en agua/etanol, es aproximadamente 80%.
El término "impureza", como se utiliza en esta memoria, denota cualquier componente en el azúcar nitrogenado que es indeseable en el producto final. El término "contaminado" significa que existe una impureza en la muestra contaminada. Como se utiliza en esta memoria, "HCl concentrado" se refiere a una solución que tiene al menos 35% de HCl. Como se utilizan en esta memoria, los términos "multi-kilogramo", "multi-kg", y "escala preparativa" denotan una escala de síntesis en la que el producto se obtiene en una cantidad mayor que 1 kilogramo, en un solo paso.
EJEMPLOS
La presente invención se ilustra adicionalmente en los ejemplos que siguen, que no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación y Purificación de DGJ
Un galactofuranosido cristalino protegido obtenido por la técnica descrita por Santoyo-González, 5-azido-5-desoxi1,2,3,6-tetrapivaloil-α-D-galactofuranosido (1250 g), se hidrogenó durante 1-2 días utilizando metanol (10 L) con paladio sobre carbono (10%, húmedo, 44 g) a 50 psi (344,5 kPa) de H2. Se añadió metóxido de sodio (25% en metanol, 1,25 L) y se continuó la hidrogenación durante 1-2 días a 100 psi (689 kPa) de H2. Se separó el catalizador por filtración y la reacción se acidificó con solución metanólica de cloruro de hidrógeno (20%, 1,9 L) y se concentró para dar una mezcla bruta de DGJ·HCl y cloruro de sodio como un sólido. La pureza de la DGJ era aproximadamente 70% (pureza p/p) siendo el 30% restante en su mayor parte cloruro de sodio.
El sólido se lavó con tetrahidrofurano (2 x 0,5 L) y éter (1 x 0,5 L), y se combinó luego con ácido clorhídrico concentrado (3 L). La DGJ pasó a la solución, dejando NaCl sin disolver. La suspensión obtenida se filtró para eliminar el cloruro de sodio; el cloruro de sodio sólido se lavó con una porción adicional de ácido clorhídrico (2 x 0,3 L). Todas las soluciones de ácido clorhídrico se combinaron y se vertieron lentamente en una solución agitada de tetrahidrofurano (60 L) y éter (11,3 L). Se formó un precipitado mientras se continuaba la agitación durante 2 horas. La DGJ·HCl bruto sólido se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (0,5 L) y éter (2 x 0,5 L). Un espectro NMR se muestra en FIGS. 2A-2B.
Se secó el sólido y se recristalizó en agua (1,2 mL/g) y etanol (10 mL/1 ml de agua). Este paso de recristalización puede repetirse. Este procedimiento dio DGJ·HCl cristalino blanco, y se obtuvo usualmente con un rendimiento aproximado de 70-75% (320-345 g). El producto de la purificación DGJ·HCl es un sólido cristalino blanco, HPLC > 98% (pureza p/p) como se muestra en FIG. 1. FIGS. 3A-3D y FIG. 4 muestran los espectros NMR de DGJ purificado, mostrando los seis carbonos del azúcar.
Ejemplo 2: Purificación de 1-desoximanojirimicina
Se produce 1-desoximanojirimicina por el método descrito por Mariano (J. Org. Chem., 1998, 841-859, véase pag. 859). Sin embargo, en lugar de purificación por resina de intercambio iónico como la descrita por Mariano, la 1desoximanojirimicina se mezcla con HCl concentrado. La suspensión se filtra luego para eliminar la sal y el hidrocloruro de 1-desoximanojirimicina se precipita cristalizado utilizando disolventes conocidos para recristalización de 1-desoximanojirimicina (THF para cristalización y luego etanol/agua.
Ejemplo 3: Purificación de (+)-1-desoxinojirimicina
Se obtiene la (+)-1-desoxinojirimicina por el método de Kibayashi et al. (J. Org. Chem., 1987, 3337-3342, véase pag. 3341). Se sintetiza la misma a partir de un compuesto de piperidina (#14) en HCl/MeOH. El rendimiento publicado de 90% indica que la reacción es esencialmente limpia y no contiene otros productos azúcar secundarios. Por tanto, la cromatografía en columna utilizada por Kibayashi es para aislar el producto de impurezas distintas de azúcares. Por tanto, en lugar de purificación por cromatografía en gel de sílice, la (+)-1-desoxinojirimicina se mezcla con HCl concentrado. La suspensión se filtra luego para separar la sal y la nojirimicina se cristaliza utilizando disolventes conocidos para recristalización de nojirimicina.
E06772888
18-05-2015
Ejemplo 4: Purificación de Nojirimicina (para propósitos comparativos)
Se obtiene nojirimicina por el método descrito por Kibayashi et al. (J. Org. Chem., 1987, 3337-3342, véase pag. 3342). Sin embargo, después de evaporación de la mezcla a presión reducida, en lugar de purificación por cromatografía en gel de sílice con amoníaco-metanol-cloroformo como se describe por Kibayashi, la nojirimicina se
5 mezcla con HCl concentrado. La suspensión se filtra luego para eliminar las impurezas no disueltas en HCl y la nojirimicina se cristaliza utilizando disolventes conocidos para recristalización de nojirimicina.
Muchas variaciones de la presente invención serán ideadas en sí mismas por los expertos en la técnica a la vista de la descripción detallada anterior. Todas las variaciones obvias de esta clase están dentro del alcance pleno propuesto de las reivindicaciones adjuntas.
10 Los expertos en la técnica apreciarían, a la vista de la presente exposición, que pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen en esta memoria y obtener aun así un resultado igual o similar sin desviarse de la invención.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Un método para la purificación de una D-1-desoxigalactonojirimicina bruta contaminada con compuestos que contienen metal alcalino o alcalinotérreo, que comprende:(a) mezclar D-1-desoxigalactonojirimicina con una solución que tiene al menos 35% de ácido clorhídrico o 5 con cloruro de hidrógeno gaseoso hasta saturación;
- (b)
- separar la sal cloruro del compuesto que contiene metal alcalino o alcalinotérreo en el que la sal cloruro es un sólido; y
- (c)
- cristalizar la D-1-desoxigalactonojirimicina por adición de un disolvente miscible con ácido clorhídrico.
- 2. El método de la reivindicación 1, en donde la D-1-desoxigalactonojirimicina se mezcla con agua y se satura 10 luego con cloruro de hidrógeno gaseoso.
-
- 3.
- El método de la reivindicación 1, en donde la D-1-desoxigalactonojirimicina se mezcla con una solución que tiene al menos 35% de ácido clorhídrico.
-
- 4.
- El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto que contiene metal se formó por la adición de metóxido de sodio.
15 5. El método de la reivindicación 1, en donde la cristalización de la D-1-desoxigalactonojirimicina comprende añadir una mezcla disolvente agua/etanol. - 6. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente eliminar la sal cloruro del metal alcalino o alcalinotérreo por filtración.
- 7. El método de la reivindicación 1, en donde la D-1-desoxigalactonojirimicina es un derivado de 5-amino-520 desoxi-D-galactopiranosa de la fórmula:
imagen1 - 8. Un método para purificación de D-1-desoxigalactonojirimicina bruta o la sal de HCl de la misma contaminada con un compuesto que contiene metal alcalino o alcalinotérreo, que comprende:(a) mezclar la D-1-desoxigalactonojirimicina o la sal de HCl de la misma con una solución que tiene al 25 menos 35% de ácido clorhídrico;
- (b)
- separar la sal cloruro del compuesto de metal alcalino o alcalinotérreo; y
- (c)
- cristalizar el compuesto D-1-desoxigalactonojirimicina·HCl.
- 9. El método de la reivindicación 8, en donde la cristalización de D-1-desoxigalactonojirimicina·HCl comprende añadir una mezcla disolvente agua/etanol.30 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8, que comprende adicionalmente separar la sal cloruro del metal alcalino o alcalinotérreo por filtración.
- 11. El método de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente sintetizar D-1-desoxigalactonojirimicina a partir de galactosa.7
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68913005P | 2005-06-08 | 2005-06-08 | |
| US689130P | 2005-06-08 | ||
| PCT/US2006/022756 WO2008045015A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-06-08 | Imino and amino sugar purification |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2537089T3 true ES2537089T3 (es) | 2015-06-02 |
Family
ID=41256089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06772888.1T Active ES2537089T3 (es) | 2005-06-08 | 2006-06-08 | Purificación de imino- y amino-azúcares |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7973157B2 (es) |
| EP (1) | EP2027137B1 (es) |
| JP (1) | JP5107350B2 (es) |
| CN (1) | CN101277969B (es) |
| BR (1) | BRPI0613222A2 (es) |
| DK (1) | DK2027137T3 (es) |
| ES (1) | ES2537089T3 (es) |
| HK (1) | HK1125111A1 (es) |
| IL (1) | IL187988A (es) |
| PL (1) | PL2027137T3 (es) |
| PT (1) | PT2027137E (es) |
| SI (1) | SI2027137T1 (es) |
| WO (1) | WO2008045015A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2533050T6 (pl) | 2006-05-16 | 2016-05-31 | Amicus Therapeutics Inc | Możliwości leczenia choroby Fabry'ego |
| DK2946785T3 (en) | 2008-02-12 | 2019-02-18 | Amicus Therapeutics Inc | PROCEDURE FOR PREVENTING RESPONSE TO DISEASES OF PHARMACOLOGICAL CHAPERONE TREATMENT |
| CN103626809B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-01-20 | 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 | 一种氨基葡萄糖盐酸盐母液的纯化方法 |
| CN106687596A (zh) * | 2014-02-17 | 2017-05-17 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 微生物学方法 |
| CA3224537A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods of treating fabry patients having renal impairment |
| IT201700078102A1 (it) * | 2017-07-11 | 2019-01-11 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un azazucchero e suoi intermedi |
| AU2019217868A1 (en) | 2018-02-06 | 2020-10-01 | Amicus Therapeutics, Inc. | Use of migalastat for treating fabry disease in pregnant patients |
| EP3895708A3 (en) | 2019-08-07 | 2022-01-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods of treating fabry disease in patients having a mutation in the gla gene |
| WO2022132992A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly purified batches of pharmaceutical grade 1-deoxygalactonojirimycin compounds |
| US11623916B2 (en) | 2020-12-16 | 2023-04-11 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly purified batches of pharmaceutical grade migalastat and methods of producing the same |
| CN112500441A (zh) * | 2020-12-20 | 2021-03-16 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种高纯度糖基磷酸盐的制备工艺 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2801261A (en) * | 1954-05-28 | 1957-07-30 | Du Pont | Alkyl esters of substituted thiocyanooctanoic acids |
| NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| US5192772A (en) | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| US5250545A (en) | 1988-02-12 | 1993-10-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitor methods |
| EP0344383A1 (en) | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
| US5003072A (en) | 1988-11-03 | 1991-03-26 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
| US5144037A (en) | 1988-11-03 | 1992-09-01 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
| US4957926A (en) | 1988-12-22 | 1990-09-18 | Monsanto Company | Method of treating herpesviruses |
| US5043273A (en) | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| KR910007655A (ko) | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
| DE3936295A1 (de) | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine |
| IT1236902B (it) * | 1989-12-20 | 1993-04-26 | Dispositivo di comando per aghi a pistone in macchine a crochet | |
| US5200523A (en) * | 1990-10-10 | 1993-04-06 | Monsanto Company | Synthesis of nojirimycin derivatives |
| US5273981A (en) | 1990-10-18 | 1993-12-28 | Monsanto Company | Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins |
| US5248779A (en) | 1991-06-17 | 1993-09-28 | Monsanto Company | Synthesis of nojirimycin derivatives |
| US5268482A (en) | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5206251A (en) | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5258518A (en) | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| JP2921544B2 (ja) * | 1993-07-30 | 1999-07-19 | 三菱瓦斯化学株式会社 | モノアルケニルベンゼン類の精製法 |
| AU1876095A (en) * | 1994-02-25 | 1995-09-11 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
| US5451679A (en) | 1994-03-08 | 1995-09-19 | G. D. Searle & Co. | 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars |
| FR2764304B1 (fr) | 1997-06-06 | 1999-07-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle classe d'agents transfectants cationiques des acides nucleiques |
| JP2002502875A (ja) | 1998-02-12 | 2002-01-29 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 肝炎ウイルス感染症を処置するためのｎ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用 |
| ES2302697T3 (es) | 1999-08-10 | 2008-08-01 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Compuestos n-alquilicos de cadena larga y derivados oxa de los mismos y uso como composiciones antivirales. |
| AU1901801A (en) | 1999-11-16 | 2001-05-30 | Industrial Research Limited | Glucofuranoses |
| WO2001074776A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Michigan State University | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines |
| JP2002087808A (ja) * | 2000-09-14 | 2002-03-27 | Showa Denko Kk | パーフルオロカーボンの精製用吸着剤、その製造方法、高純度オクタフルオロシクロブタン、その精製方法及び製造方法並びにその用途 |
| NZ520108A (en) | 2002-07-10 | 2004-09-24 | Ind Res Ltd | Process for preparing kifunensine (cyclic oxamide derivative of 1-amino-mannojirimycin) intermediate and kifunensine therefrom |
-
2006
- 2006-06-08 SI SI200631928T patent/SI2027137T1/sl unknown
- 2006-06-08 PL PL06772888T patent/PL2027137T3/pl unknown
- 2006-06-08 EP EP06772888.1A patent/EP2027137B1/en active Active
- 2006-06-08 ES ES06772888.1T patent/ES2537089T3/es active Active
- 2006-06-08 DK DK06772888.1T patent/DK2027137T3/en active
- 2006-06-08 WO PCT/US2006/022756 patent/WO2008045015A1/en active Application Filing
- 2006-06-08 PT PT67728881T patent/PT2027137E/pt unknown
- 2006-06-08 BR BRPI0613222-7A patent/BRPI0613222A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-08 US US11/450,978 patent/US7973157B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-08 JP JP2009514248A patent/JP5107350B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-09 CN CN2006800271469A patent/CN101277969B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-06 IL IL187988A patent/IL187988A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2009
- 2009-03-31 HK HK09103054.8A patent/HK1125111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2027137B1 (en) | 2015-02-18 |
| US7973157B2 (en) | 2011-07-05 |
| US20060293515A1 (en) | 2006-12-28 |
| CN101277969A (zh) | 2008-10-01 |
| WO2008045015A8 (en) | 2009-11-05 |
| JP5107350B2 (ja) | 2012-12-26 |
| WO2008045015A1 (en) | 2008-04-17 |
| SI2027137T1 (sl) | 2015-06-30 |
| HK1125111A1 (en) | 2009-07-31 |
| IL187988A0 (en) | 2009-02-11 |
| EP2027137A1 (en) | 2009-02-25 |
| IL187988A (en) | 2014-11-30 |
| EP2027137A4 (en) | 2010-04-14 |
| CN101277969B (zh) | 2012-12-19 |
| BRPI0613222A2 (pt) | 2010-12-28 |
| PL2027137T3 (pl) | 2015-08-31 |
| JP2009539834A (ja) | 2009-11-19 |
| DK2027137T3 (en) | 2015-05-18 |
| PT2027137E (pt) | 2015-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2537089T3 (es) | Purificación de imino- y amino-azúcares | |
| JP2009539834A6 (ja) | イミノおよびアミノ糖の精製 | |
| JP2013531049A (ja) | オリゴ糖の誘導体化 | |
| US20170044102A1 (en) | New Method for Preparing Isofagomine and Its Derivatives | |
| Goujon et al. | General synthesis and biological evaluation of α-1-C-substituted derivatives of fagomine (2-deoxynojirimycin-α-C-glycosides) | |
| KR20110017452A (ko) | 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물 | |
| US6020344A (en) | Enzyme inhibitors and methods of use | |
| Ravindran et al. | Vinylsulfone-modified carbohydrates: first general route to d-lividosamine (2-amino-2, 3-dideoxy-d-glucose) and its new analogues | |
| Andersen et al. | Stereoselective Synthesis of α-C-Glucosamines via Anomeric Organosamarium Reagents | |
| AU2022256098A1 (en) | Large scale preparation of pseudo-trisaccharide aminoglycosides and of intermediates thereof | |
| ES2270243T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de topiramato. | |
| WO2014017915A2 (en) | Urea and guanidinium derivatives of iminosugars | |
| ITMI20130083A1 (it) | Imminozucchero in forma cristallina | |
| RU2678085C2 (ru) | Иминосахар в кристаллической форме | |
| BRPI0613224A2 (pt) | método para estabilizar um açúcar triflatado, método para aumentar o rendimento da reação de um produto de açúcar e composição de açúcar triflatado estabilizada | |
| ES2748242T3 (es) | Procedimiento de preparación de miglustat de alta pureza | |
| PT93800A (pt) | Processo para preparacao de derivados da glucosaminil-epi-podofilotoxina | |
| US2839525A (en) | 3-aminoribose and method for its preparation | |
| Sabah | Journal homepage: http://iqnjc. com/Default. aspx | |
| DE2657376A1 (de) | Daunosaminnucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| PT79107B (en) | Process for preparing crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters | |
| Winters | Routes to Pseudo-Disaccharides that Incorporate a Novel Conformationally Restricted Motif as | |
| PT84947B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzazepinonas e de intermediarios para esse fim | |
| ES2379914A1 (es) | Aminociclohexanos polihidroxilados y su uso para el tratamiento de enfermedades lisosomales. |