ES2270243T3 - Procedimiento para la preparacion de topiramato. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de topiramato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual procedimiento comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de la fórmula general IX: en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo o aralquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o cíclico, ó R1 y R2 considerados conjunta- mente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloaquilo saturado o insaturado.
Description
Procedimiento para la preparación de
topiramato.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de topiramato, a los productos
intermedios en este procedimiento y a un procedimiento para la
preparación de estos productos intermedios.
El topiramato (sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
de la fórmula I:
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es un compuesto conocido que se ha
encontrado que exhibe actividad anti-convulsionante
y así es útil en el trata-miento de estados tales
como la epilepsia. Este compuesto se describe en el Documento
EP-A-0 138 441, que también
describe procedimientos para la preparación del
topiramato.
En el Documento
EP-A-0 138 441 se presentan tres
es-quemas de reacción para la preparación del
topiramato. Cada procedimiento emplea el compuesto,
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
de la fórmula II (véase por ejemplo Brady y colaboradores,
Carbohydr. Res. 15, 1970, 35-39):
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como material de partida y difiere
sólo en el modo en que se forma el grupo éster de sulfamato. Los
tres procedimientos comprenden las siguientes etapas
químicas:
En el procedimiento A, el compuesto de fórmula
II se hace reaccionar con cloruro de sulfamoilo de fórmula
ClSO_{2}NH_{2} en la presencia de hidruro de sodio usando
dimetilformamida (DMF) como disolvente.
En el procedimiento B, la reacción del compuesto
de fórmula II y el cloruro de sulfurilo produce un éster de
clorosulfato de fórmula V, el cual a continuación se trata con una
azida de metal de fórmula MN_{3} y se reduce
finalmente.
finalmente.
En el procedimiento C, el éster de clorosulfato
de fórmula V obtenido de acuerdo con el procedimiento B se hace
reaccionar con amoniaco en cloruro de metileno o en
acetonitrilo.
Los procedimientos, A, B y C anteriores se
resumen en el esquema de reacción 1 siguiente:
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Esquema de reacción
1
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M = metal alcalino o amonio
El Documento
EP-A-0 533 483 describe el
procedimiento A anterior como que tiene dos desventajas
importantes. Una desventaja se dice ser que él requiere una
combinación de NaOH y DMF que tiene una exotermia incontrolable y
es por lo tanto potencialmente explosivo. Otra desventaja se dice
ser que el procedimiento usaba también clorosulfonil isocianato
altamente tóxico y corrosivo para preparar el cloruro de sulfamoilo
(ClSO_{2}NH_{2}) que no está disponible comercialmente. El
Documento EP-A-0 533 483 describe
una mejora del procedimiento C, en la cual la reacción del éster de
clorosulfato de fórmula V y amoniaco a presión se realiza en THF
(tetrahidrofurano).
Los procedimientos anteriormente mencionados
adolecen también de las desventajas siguientes:
De acuerdo con el procedimiento A, se emplea
cloruro de sulfamoilo de fórmula ClSO_{2}NH_{2}, el cual no
está disponible comercialmente. Se prepara mediante hidrólisis
parcial del clorosulfonil isocianato (Chem. Ber. 92, 1959,
509-513). Puesto que el clorosulfonil isocianato
reacciona violentamente con el agua, el procedimiento se puede
efectuar con seguridad sólo a escala de laboratorio. El cloruro de
sulfamoilo es extremadamente instable y se tiene que usar
inmediatamente después de su preparación. Además, en la segunda
etapa se utiliza el hidruro de sodio altamente inflamable. Por lo
tanto este procedimiento es menos adecuado para la fabricación a
escala
industrial.
industrial.
De acuerdo con el procedimiento B, el
clorosulfato de fórmula V se trata con la azida de metal
potencialmente explosiva para obtener el azidosulfato de fórmula
VI. Los compuestos azido son peligrosos de manejar debido a su
naturaleza explosiva. Por lo tanto ellos no son susceptibles de su
aplicación industrial con seguridad.
En el procedimiento C, la reacción del
clorosulfato de fórmula Y el amoniaco produce el éster de sulfamato
de fórmula I. De acuerdo con el Documento
EP-A-0 533 483 este procedimiento
produce un producto de baja calidad con un mediocre rendimiento.
Una mejora se presenta en el Documento
EP-A-0 533 483, el cual efectúa la
amonolisis bajo presión en THF para obtener un mejor rendimiento y
calidad. Mediante la reproducción del procedimiento mejorado se
obtuvo el compuesto de fórmula I con un rendimiento del
80-85%. Sin embargo, incluso una recristalización
repetida fue insuficiente algunas veces para proporcionar un
topiramato grado farmacéutico.
Así, mientras que el procedimiento C mejorado da
lugar a un mejor rendimiento del 80-85% y una
calidad mejorada, no obstante la reproducción del procedimiento
mejorado, se encontró que no es posible preparar un producto
estable y de una calidad aceptable incluso después de repetidas
recristalizaciones. El topiramato así obtenido no cumplió el ensayo
de estabilidad acelerada estándar, a saber se observó una
decoloración (descomposición).
Además, la preparación del producto intermedio
de la fórmula V mediante reacción de la fructopiranosa de la
fórmula II con cloruro de sulfurilo se realiza en disoluciones
diluidas que requieren un gran cantidad de disolventes. Además, el
cloruro de sulfurilo tiene dos grupos de cloro reactivos de tal
manera que se puede formar el producto de bisadición como un
subproducto indeseable. Finalmente, el producto intermedio de
fórmula V se obtiene como un aceite, el cual es difícil de purificar
y de almacenar.
También en la reacción del producto intermedio
de la fórmula V y el amoniaco se pueden formar
bis-aductos y oligómeros como subproductos
indeseables.
El Documento WO 03/097656 describe derivados
sustituidos en N de topiramato y su uso como productos intermedios
en la preparación de topiramato. Los derivados sustituidos en N se
pueden preparar bien mediante hacer reaccionar el compuesto de
fórmula V anterior con una amina o mediante hacer reaccionar un
alcohol de fórmula II anterior con un derivado de clorosulfonilo de
la formula ClSO_{2}NHCOOR, en la que R es alquilo, arilo a
aralquilo.
Cuando se trató de llevar a escala más grande el
procedimiento descrito en el Documento WO 03/097656 se encontró que
el producto así preparado no era siempre estable lo que hizo surgir
dudas acerca de la reproducibilidad del procedimiento. Además,
mientras que de acuerdo con el Documento WO 03/097656 los productos
intermedios de sulfonil carbamato se pueden convertir en sus sales
(lo que abriría paso a un método de purificación fácil) la
formación de la sal requiere la reacción con hidruro de sodio en un
disolvente aprótico y polar, tal como el THF.
Existe todavía una necesidad para un
procedimiento económico mejorado para la preparación del topiramato.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar
dicho procedimiento que proporcione un topiramato no sólo grado
farmacéutico sino también en una forma altamente estable. Además, el
procedimiento debe ser viable a escala industrial. Preferiblemente,
el procedimiento debe proporcionar medios de purificación fáciles
de los productos intermedios. Finalmente, el procedimiento debe ser
seguro y económico.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
problemas anteriores se pueden resolver mediante hidrolizar un
compuesto de la fórmula general IX:
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Así, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de topiramato o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual procedimiento
comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de la fórmula general
IX:
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en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente de alquilo, arilo o aralquilo
saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o cíclico, ó R^{1} y
R^{2} considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos forman un heterocicloaquilo saturado o
insaturado.
En la presente invención un grupo alquilo
saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o cíclico es
preferiblemente un C_{1-10} lineal o ramificado,
más preferiblemente un grupo alquilo C_{1-4}, tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El grupo alquilo cíclico puede ser un grupo alquilo cíclico
C_{3-6}. Estos grupos pueden ser saturados o
insaturados, y preferiblemente saturados. El alquilo preferido es
el etilo. El arilo puede ser por ejemplo fenilo o naftilo, y
preferiblemente fenilo. El aralquilo puede ser una combinación de
cualquiera de los grupos alquilo y arilo antes mencionados, y
preferiblemente bencilo.
El heterocicloalquilo saturado o insaturado
formado cuando R^{1} y R^{2} se consideran conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos tiene preferiblemente cinco o
seis átomos en el anillo. Los ejemplos de dichos
heteroci-cloalquilos incluyen pirrolidina,
piperidina, piperazina y morfolina.
La hidrólisis del compuesto de la fórmula
general IX se puede realizar por ejemplo en una mezcla de
disolventes acuosos, tal como una mezcla de agua y un disolvente
orgánico miscible con el agua, tal como la acetona.
El pH de la mezcla de reacción está
preferiblemente en el intervalo de 2-5, y
preferiblemente de 3,5-4,5. En una realización
preferida del procedimiento de la presente invención el pH se
mantiene durante la hidrólisis del compuesto de la fórmula general
IX mediante el uso de una disolución tampón apropiada, tal como una
disolución tampón de acetato de sodio-ácido acético.
La reacción de hidrólisis se puede efectuar en
un intervalo de temperatura de por ejemplo 10-100ºC,
y preferiblemente de 70-90ºC.
La reacción de hidrólisis se puede realizar a
cualquier presión adecuada, tal como la presión atmosférica o a
presión elevada de por ejemplo entre 1 y 5 bares, y más
preferiblemente en el intervalo entre 1 y 2 bares, para incrementar
la temperatura de la mezcla de reacción.
El compuesto intermedio de la fórmula general IX
se puede preparar mediante hacer reaccionar la
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
de la formula II:
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con un cloruro de
aminocarbonilsulfamoilo sustituido de la fórmula general
VIII:
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en la que R^{1} y R^{2} se
definen como
anteriormente.
Esta reacción se realiza preferiblemente en la
presencia de una base, preferiblemente de una base orgánica de
amina, y lo más preferiblemente de una base orgánica de amina
terciaria, tal como la trietil-amina. Como
disolvente se puede emplear cualquier disolvente apropiado, por
ejemplo un hidrocarburo clorado, aromático o disolvente tipo éter o
acetonitrilo, y preferiblemente cloruro de metileno, tolueno o
tetrahidrofurano (THF).
\newpage
La reacción entre el cloruro de sulfamoilo
protegido en N de la fórmula general VIII y el compuesto de la
fórmula II se puede realizar a una temperatura de por ejemplo en el
intervalo de -30ºC a 80ºC, y preferiblemente de -15ºC a 0ºC.
La relación molar de los compuestos de fórmula
II y de fórmula general VIII no es particularmente pertinente pero
preferiblemente está en el intervalo de 1 : 1,5 a 1 : 0,5 (compuesto
de fórmula II : compuesto de fórmula general VIII): Más
preferiblemente esta relación molar es aproximadamente
equimolecular, tal como aproximadamente 1 :
1,2.
1,2.
El compuesto de la fórmula general VIII se puede
preparar mediante hacer reaccionar clorosulfonil isocianato
(compuesto de fórmula III):
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con un compuesto de la fórmula
general
VII:
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en la que R^{1} y R^{2} son
según se definieron
anteriormente.
El procedimiento de la presente invención se
resume en el esquema de reacción 2 siguiente:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
2
El procedimiento de la presente invención se
puede realizar como una reacción en un sólo reactor sin aislar los
compuestos intermedios de las fórmulas generales VIII y IX. El
rendimiento combinado del procedimiento en un sólo reactor está
entre 50 y 55%.
La presente invención se refiere además a un
compuesto de la fórmula general IX anterior ó a una sal del mismo
así como también al uso de este compuesto o de esta sal del mismo en
la preparación de topiramato o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula general VII anterior para la
preparación de topiramato o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Una ventaja en particular del procedimiento de
la presente invención es que el resto de éster
N-acil sulfamínico en los compuestos de la fórmula
general IX anterior presenta la oportunidad de un método de
purificación fácil. Los compuestos de la fórmula general IX se
pueden convertir fácilmente en una sal soluble en agua mediante
tratamiento por ejemplo con una base acuosa y la mayor parte de las
impurezas, las cuales no contienen un grupo funcional ácido
apropiado para formar sales, se pueden separar mediante extracción
con disolventes orgánicos. Los ejemplos de bases adecuadas
incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Como
disolventes orgánicos para la extracción de las impurezas se pueden
usar éteres, tales como el éter dietílico y el
terc-butil metil éter, hidrocarburos, tales como
el ciclohexano, hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno, o
mezclas de los mismos. La forma ácida del compuesto de fórmula
general IX se precipita a continuación mediante tratamiento de la
sal alcalina de este compuesto con un ácido mineral u orgánico y se
recupera por
filtración.
filtración.
Por lo tanto, las sales preferidas del compuesto
de fórmula general IX son las sales de metal alcalino tales como
las sales de sodio y de potasio.
El procedimiento de la presente invención tiene
las siguientes ventajas con relación a los procedimientos de la
técnica anterior.
El clorosulfonil isocianato de fórmula III
reacciona violentamente con el agua. Consecuentemente, no se conoce
en la técnica anterior un método seguro e industrial para la
fabricación del cloruro de sulfamoilo de fórmula ClSO_{2}NH_{2}
que se obtiene. Sin embargo, mediante el reemplazo del agua con una
amina secundaria apropiada de la fórmula general VII y el efectuar
la reacción de adición en un disolvente orgánico adecuado, el
cloruro de sulfamoilo protegido en N de la fórmula general VIII se
puede preparar sin dificultad incluso a escala industrial. La
separación de los compuestos de fórmula general VIII del medio de
reacción no es necesaria, ellos se pueden usar directa e
inmediatamente después de su preparación.
El cloruro de sulfamoilo protegido en N de
fórmula general VIII reacciona con el monosacárido de fórmula II en
la presencia de una base tal como la trietil-amina
en contraposición con el caso del cloruro de sulfamoilo cuando se
requiere hidruro de sodio en dimetilformamida para efectuar la
reacción. No se formó bis-aducto en cualquiera de
las reacciones efectuadas.
La síntesis del agente de sulfamoilación de
fórmula general VIII así como también su subsiguiente reacción con
el compuesto de fórmula II requiere sólo condiciones de reacción
suaves. Consecuentemente el producto de fórmula IX se puede aislar
con un rendimiento elevado y en forma pura.
Debido a la facilidad de purificación del
compuesto de fórmula general IX el topiramato preparado de acuerdo
con la presente invención no contiene impurezas que perjudiquen su
estabilidad. El topiramato preparado de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención no muestra decoloración
(descomposición) durante el ensayo de almacenamiento acelerado, que
es el procedimiento estándar para caracterizar la estabilidad en la
práctica farmacéutica.
El resto CONR_{1}(R_{2}) protector en
el compuesto de fórmula general IX se separa selectivamente con un
rendimiento elevado mediante hidrólisis.
El topiramato preparado de acuerdo con la
presente invención es adecuado para la producción de composiciones
farmacéuticas debido a su elevada pureza y a su estabilidad
térmica.
La presente invención se ilustra ahora mediante
los ejemplos siguientes, que no pretenden limitar el alcance de la
presente invención.
Ejemplo
1.1
Se añade gota a gota
difenil-amina (9,72 g, 57 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml) a una disolución de cloro-sulfonil
isocianato (8,94 g, 63,2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) bajo
una atmósfera de argón seco mientras que la temperatura se mantiene
a -20ºC. Después de que se ha terminado la adición, la mezcla de
reacción se agita a -10ºC durante 0,5 horas. La disolución de
N,N-difenil-N’-clorosulfonil urea
que se obtiene se enfría a -25ºC, y se añade gota a gota una mezcla
de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(13,45 g, 51,7 mmol) y
tri-etil-amina (8,03 g, 79 mmol) en
cloruro de metileno (20 ml) mientras que la temperatura de la
mezcla de reacción se mantiene entre -20 y -15ºC. A continuación se
agita a 5ºC y el progreso de la reacción se controla mediante
análisis TLC (cromatografía en capa fina). Cuando se ha alcanzado la
terminación, la mezcla de reacción se lava con agua (2 x 100 ml),
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida
en un evaporador rotatorio. El producto con aspecto de jarabe que se
obtiene pesa 28,0 g y se usa en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Ejemplo
1.2
1.2.1
Una disolución de clorosulfonil isocianato (32
g, 0,226 mol) en cloruro de metileno (100 ml) se enfría a -25ºC
bajo una atmósfera de argón seco. A continuación se añade gota a
gota dietil-amina (16,52 g, 0,226 mol) en cloruro
de metileno (100 ml) mientras que la temperatura se mantiene a
-20ºC. Después de que se ha terminado la adición, la mezcla se
calienta a 25ºC y se agita durante 0,5 horas. A continuación se
enfría a -25ºC y se añade trietil-amina (24,82 g,
0,245 mol) en cloruro de metileno (40 ml) seguido de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(47 g, 0,18 mol) en cloruro de metileno (60 ml) mientras que la
temperatura se mantiene a -20ºC. La mezcla que se obtiene se agita
a 25ºC y el progreso de la reacción se controla mediante análisis
TLC. Después de 3 horas se alcanza la terminación. La mayor parte
del disolvente se separa a presión reducida en un evaporador
rotatorio. El residuo se disuelve en metanol (400 ml) y la
disolución se concentra a aproximadamente la mitad de su volumen en
un baño de agua de 40ºC a presión reducida en un evaporador
rotatorio. A continuación la disolución se enfría a 15ºC y mediante
la adición lenta de agua (300 ml) se precipitan cristales blancos.
El producto se recoge por filtración, se lava con agua fría y se
seca durante la noche bajo vacío a 40ºC. El rendimiento es de 56,6
g (0, 129 mol,
71,6%).
71,6%).
El producto impuro se recristaliza mediante su
disolución en metanol (150 ml) a 40-45ºC y se
precipita con agua (225 ml) a 15ºC. El rendimiento es de 42,7 g
(0,097 mol, 54%).
Punto de fusión (placa caliente):
110-112ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -43,7 (c = 1,0,
metanol).
Bandas IR características (cm^{-1}, KBr):
3447, 2989, 2945, 1654, 1477, 1378, 1193, 1159, 1102, 1071, 1058,
1018, 911, 831, 756.
^{1}H-RMN
(metanol-d_{4}, 500 MHz) \delta: 1,17 (t, J = 7
Hz, 6H, N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 1,33, 1,42, 1,44,
1,52 (s cada uno, 12H global, CH_{3} isopropilideno), 3,27 y 3,39
(m cada uno, 4H global, N(CH_{2}CH_{3})_{2},
3,65 (d, 1H, J = 13,0 Hz, H-6a), 3,93 (dd, 1H, J =
13 y 1,5 Hz, H-6b), 4,18 (d, 1H, J = 10 Hz,
H-1a), 4,24 (d, 2H, J = 10 Hz, H-1b
y H-5), 4,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz,
H-3), 4,62 (d, 1H, J = 8 y 2,5 Hz,
H-4).
^{13}C-RMN
(metanol-d_{4}, 125 MHz) \delta: 13,04
(N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 24,46, 25,88, 26,52,
26,91 (CH_{3} isopropilideno), 42,91
(N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 62,60
(C-6), 71,33 (C-3), 71,54
(C-4), 71,65 (C-1), 72,33
(C-5), 102,20 (C-2), 110,31, 110,62
(Cq isopropilideno), 153,9 (C-O, pérdida en espectro
1D, detectable en espectro 2D gs-HMBC).
1.2.2
El producto impuro (25 g) obtenido de acuerdo
con el Ejemplo 1.2.1 se suspendió en agua (85 ml). A continuación
se añadió hidróxido de sodio 10 M (6,5 ml) para obtener una
disolución transparente a pH 12. Las impurezas se separan mediante
extracción con terc-butil metil éter (4 x 15 ml). La
fase acuosa se trata con ácido fosfórico del 85% (3 ml) y seguido
de la adición de ácido fosfórico 1 M (4 ml) para ajustar el pH a 4.
Los cristales blancos que precipitan se recogen por filtración y se
secan bajo vacío a 40ºC. El rendimiento es de 18,6 g (74,4%).
1.2.3
Una disolución de clorosulfonil isocianato (16
g, 0,113 mol) en acetonitrilo (50 ml) se enfría a -25ºC bajo una
atmósfera de argón seco. A continuación se añade gota a gota
dietil-amina (8,26 g, 0,113 mol) en acetonitrilo
(50 ml) mientras que la temperatura se mantiene a -20ºC. Después de
que se ha terminado la adición, la mezcla se calienta a 10ºC y se
agita durante 0,5 horas. A continuación se enfría a -25ºC y se añade
trietil-amina (12,41 g, 0,122 mol) en acetonitrilo
(55 ml) seguido de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(20,8 g, 0,08 mol) en acetonitrilo (55 ml) mientras que la
temperatura se mantiene a -20ºC. La mezcla que se obtiene se
permite calentar a 15ºC y el progreso de la reacción se controla
mediante análisis TLC. Después de 4 horas se alcanza la
terminación. La mezcla de reacción se trata con agua (50 ml) y se
extrae con tolueno (4 x 80 ml). Las fases orgánicas recogidas se
extraen completamente con carbonato de sodio del 10% (10 x 60 ml).
Las fases acuosas recogidas se extraen con
terc-butil metil éter (3 x 80 ml) y a continuación
se tratan con ácido fosforoso del 85% (39 ml). Precipitan cristales
blancos entre pH 3-4. El producto se filtra, se
lava con agua fría y se seca bajo vacío. El rendimiento es de 11,9
g
(33,9%).
(33,9%).
\newpage
Ejemplo
1.3
Una disolución de clorosulfonil isocianato (7 g,
50 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se enfría a -25ºC bajo una
atmósfera de argón seco. A continuación se añade gota a gota
metil-anilina (5,35 g, 50 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml) mientras que la temperatura se mantiene a -20ºC.
Después de que se ha terminado la adición, la mezcla se agita a
-20ºC durante 20 minutos. A la disolución de
N-metil-N-fenil-N’-clorosulfonil
urea que se obtiene se añade gota a gota una mezcla de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(11,5 g, 44,3 mmol) y trietil-amina (5,05 g, 50
mmol) en cloruro de metileno (20 ml) mientras que la temperatura de
la mezcla de reacción se mantiene entre -20 y -15ºC. Cuando se ha
terminado la adición, se calienta a 20ºC y el progreso de la
reacción se controla mediante análisis TLC. Cuando se ha alcanzado
la terminación, la mezcla de reacción se lava con agua (3 x 30 ml),
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida
en un evaporador rotatorio. El producto con aspecto de jarabe que se
obtiene se disuelve en hidróxido de sodio 1 M (50 ml) y se extrae
con tolueno (3 x 30 ml). A continuación la fase acuosa se acidifica
a pH 4 mediante ácido fosfórico del 85% y se extrae con
terc-butil metil éter (3 x 30 ml). Las capas
orgánicas recogidas se concentran a presión reducida en un
evaporador rotatorio y el residuo se trata con hexano para obtener
el producto como cristales blancos. El rendimiento es de 16,11 g (34
mmol, 77%).
Punto de fusión (placa caliente):
51-55ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -44,2 (c =
0,41, metanol).
Bandas IR características (cm^{-1}, KBr):
3397, 2992, 2938, 1706, 1598, 1456, 1384, 1208, 1189, 1071, 1009,
886.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta: 1,35, 1,45, 1,48. 1,54 (s cada uno, 12H global,
CH_{3} isopropilideno), 3,28 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (d, 1H, J =
13,0 Hz, H-6a), 3,90 (dd, 1H, J = 13 y 1,5 Hz,
H-6b), 4,24 (dd, 1H, J = 7,5 y 1 Hz,
H-5), 4,36 (d, 1H, J = 10,5 Hz,
H-1a), 4,41 (d 1H, J = 2,5 Hz, H-3),
4,49 (d, 1H, J = 10,5 Hz, H-1b), 4,62 (d, 1H, J = 8
y 2,5 Hz, H-4), 7,27 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m,
2H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125
MHz) \delta: 24,35, 25,33, 26,12, 26,69 (CH3 isopropilideno),
37,89 (NCH_{3}), 61,60 (C-6), 70,23, 70,40, 70,86
(CH), 72,82 (C-1), 100,79 (C-2),
109,36, 109,59 (Cq isopropilideno, 127,31, 129,34, 130,97 (CH
aromático), 141,12 (C-1 aromático), 141,12
(C-1 aromático), 149,93 (C-O).
Ejemplo
2.1
El producto impuro obtenido en el Ejemplo 1.1 se
disuelve en acetona (15 ml) y en disolución tampón de acetato de
sodio-ácido acético (preparada mediante tratamiento de una
disolución de ácido acético glacial (13 ml) y agua (15 ml) con
hidróxido de sodio 10 M (cerca de 4 ml) para ajustar el pH de la
mezcla a 3,5). La mezcla de reacción se calienta a reflujo a
(68-70ºC) durante 1-1,5 horas cuando
el análisis TLC muestra el consumo del material de partida. La
mezcla enfriada se diluye con agua (15 ml) y se hace alcalina con
hidróxido de sodio 10 M (cerca de 26 ml, pH 13-14).
A continuación se extrae con terc-butil metil éter
(2 x 50 ml y 1 x 25 ml). La fase acuosa se trata con ácido
fosfórico del 85% para ajustar el pH a 5,5-6 y
precipitan cristales blancos por enfriamiento a 10ºC. El producto
se recoge por filtración, se lava con agua fría y se seca durante
la noche bajo vacío a 40ºC. El rendimiento es de 11,75 g(34,6
mmol, 67%).
La pureza se puede incrementar mediante
recristalización en una mezcla de 2-propanol (12 ml)
y agua (48 ml).
Punto de fusión: 125-126ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -32 (c = 0,4,
metanol).
HPLC (% de superficie): 99,8
Ejemplo
2.2
El derivado de N-(dietilamino)carbonilo
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.2 (5 g) se disolvió en una
mezcla de acetona (12 ml), ácido acético (11 ml) y agua (12,5 ml) y
el pH se ajustó a 2,5 con hidróxido de sodio 1 M (0,4 ml). La
disolución que se obtiene se calienta a reflujo a
78-89ºC. Después de 1 hora el análisis TLC muestra
el consumo del material de partida. La mezcla enfriada se neutraliza
con hidróxido de sodio 10 M y se extrae con cloruro de metileno (4
x 15 ml). Las fases orgánicas recogidas se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran para obtener el producto impuro como un
jarabe (5,5 g). Este se cristaliza a continuación en
2-propanol (4 ml) y agua (14,5 ml) para dar
cristales blancos. El rendimiento es de 2,95 g.
HPLC (% de superficie): 99,8
Ejemplos adicionales se presentan en la Tabla
1.
| Ejemplo | pH | Tiempo | Rendimiento | HPLC |
| Horas | % | % de superficie | ||
| 2.2.1 | 3,0 | 1,5 | 83,2 | 99,8 |
| 2.2.2 | 3,5 | 1 | 72 | 99,6 |
| 2.2.3 | 4,0 | 3 | 69 | 99,7 |
| 2.2.4 | 4,5 | 3 | 61 | 99,6 |
| 2.25 | 5,0 | 8,5 | 77 | 99,1 |
Ejemplo
2.3
Una mezcla del derivado de
N-[metil(fenil)amino]-carbonilo
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.3 (30,7 g, 65 mmol), acetona
(30 ml) y disolución tampón de acetato de sodio-ácido acético (pH
3,5, 35 ml) se calienta a reflujo (70ºC) durante
2-2,5 horas cuando el análisis TLC muestra el
consumo del material de partida. La mezcla enfriada se hace
alcalina con hidróxido de sodio 10 M (cerca de 45 ml, pH =
13-14). A continuación se extrae con
terc-butil metil éter (2 x 50 ml y 1 x 25 ml). La
fase acuosa se trata con ácido fosfórico del 85% para ajustar el pH
a 5,5-6. Se añade 2-propanol (20 ml)
y la mezcla se enfría a 10ºC para precipitar el producto como
cristales de color blanco apagado. El producto se recoge por
filtración, se lava con agua fría y se seca durante la noche bajo
vacío a 40ºC. El rendimiento es de 13,9 g (41 mmol, 63%).
El producto impuro se recristaliza en una mezcla
de 2-propanol (14 ml) y agua (50 ml).
Ejemplo
3.1
Una disolución de clorosulfonil isocianato (7,08
g, 0,05 mol) en acetonitrilo (25 ml) se enfría a -25ºC bajo una
atmósfera de argón seco. A continuación se añade gota a gota
dietil-amina (3,66 g, 0,05 mol) en acetonitrilo (25
ml) mientras que la temperatura se mantiene a -20ºC. Después de que
se ha terminado la adición, la mezcla se calienta a 10ºC y se agita
durante 0,5 horas. A continuación se enfría a -25ºC y se añade
trietil-amina (6,07 g, 0,06 mol) en acetonitrilo
(10 ml) seguido de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(10,41 g, 0,04 mol) en acetonitrilo (25 ml) mientras que la
temperatura se mantiene a -20ºC. La mezcla que se obtiene se
permite calentar a 15ºC y el progreso de la reacción se controla
mediante análisis TLC. Cuando se alcanza la terminación, se añade
disolución tampón de acetato de sodio-ácido acético (30 ml, pH 3,5)
y la mezcla se calienta a 80ºC y el acetonitrilo (70 ml) se destila
lentamente. Después de 1,5-2 horas se termina la
reacción. A continuación la mezcla se enfría a la temperatura
ambiente y se hace alcalina mediante la adición de hidróxido de
sodio 5 M. La disolución que se obtiene se extrae con
terc-butil metil éter (3 x 25 ml). La fase acuosa
se neutraliza con ácido fosfórico del 85% y se extrae completamente
con cloruro de metileno (5 x 20 ml). La fase orgánica recogida se
concentra y el residuo se disuelve en una mezcla caliente de
2-propanol (7 ml) y agua (25 ml) y se cristaliza a
0-5ºC. El rendimiento es de 7,47 g (55%).
Ejemplo
3.2
Una disolución de clorosulfonil isocianato
(16,03 g, 0,12 mol) en cloruro de metileno (50 ml) se enfría a
-25ºC bajo una atmósfera de argón seco. A continuación se añade gota
a gota dietil-amina (8,49 g, 0,12 mol) en cloruro
de metileno (50 ml) mientras que la temperatura se mantiene a -20ºC.
Después de que se ha terminado la adición, la mezcla se calienta a
30ºC y se agita durante 0,5 horas. A continuación se enfría a -20ºC
y se añade trietil-amina (12,41 g, 0,12 mol) en
cloruro de metileno (10 ml) seguido de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(23,1 g, 0,09 mol) en cloruro de metileno (30 ml) mientras que la
temperatura se mantiene a -15ºC. La mezcla que se obtiene se agita
a 25ºC y el progreso de la reacción se controla mediante análisis
TLC. Cuando se alcanza la terminación (3,5-4
horas), se añaden disolución tampón de acetato de sodio-ácido
acético (50 ml, pH 3,5) y acetona (10 ml) y la mezcla se calienta a
50ºC. Después de la separación del cloruro de metileno por
destilación, se añaden disolución tampón (10 ml) y acetona (10 ml)
adicionales a la mezcla de reacción y esta se mantiene a reflujo a
76-77ºC. Después de 1,5-2 horas se
termina la reacción. A continuación la mezcla se enfría a la
temperatura ambiente y se hace alcalina mediante la adición de
hidróxido de sodio 5 M. La disolución que se obtiene se extrae con
terc-butil metil éter (3 x 25 ml). Se separan los
compuestos volátiles a presión reducida y el producto cristaliza
mediante neutralización con ácido fosfórico del 85% a
5-10ºC. El producto impuro (17,0 g) se recristaliza
en 2-propanol (15 ml) y agua (50 ml). El rendimiento
es de 15,3 g (50%).
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
topiramato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el
cual procedimiento comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de
la fórmula general IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente de alquilo, arilo o aralquilo
saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o cíclico, ó R^{1} y
R^{2} considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos forman un heterocicloaquilo saturado o
insaturado.
2. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula general IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de una sal del mismo, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo,
arilo o aralquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o
cíclico, ó R^{1} y R^{2} considerados conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloaquilo
saturado o insaturado, el cual procedimiento comprende la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
general
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
definen como
anteriormente.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la reacción de los compuestos de las
fórmulas II y VIII se realiza en la presencia de una base, y
preferiblemente trietil-amina.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula general IX se
obtiene de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 2 ó
3.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, en el que el compuesto de la fórmula
general VIII se obtiene mediante reacción del clorosulfonil
isocianato con un compuesto de la fórmula general
VII:
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente de alquilo, arilo o aralquilo
saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o cíclico, ó R^{1} y
R^{2} considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos forman un heterocicloaquilo saturado o
insaturado.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, el cual se realiza como una reacción de un sólo
reactor sin aislar los compuestos intermedios de las fórmulas
generales VIII y IX.
7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} y R^{2} son
etilo.
8. Compuesto de la fórmula general IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo,
arilo o aralquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o
cíclico, ó R^{1} y R^{2} considerados conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloaquilo
saturado o
insaturado.
\newpage
9. Método de purificación de un compuesto de
la fórmula general IX:
o de una sal del mismo, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo,
arilo o aralquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado y/o
cíclico, ó R^{1} y R^{2} considerados conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloaquilo
saturado o insaturado, el cual método comprende preparar una
disolución acuosa de una sal soluble en agua del compuesto de la
fórmula general IX y extraer dicha disolución con un disolvente
orgánico.
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