ITBO980063A1 - Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril. - Google Patents
Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril.Info
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
‘TROCESSO PER LA PRODUZIONE DI ALCOSSICARBONIL-
DIPEPTIDI INTERMEDI NELLA SINTESI DEL LISINOPRIL.”
RIASSUNTO DELL' INVENZIONE
Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril che consiste nel proteggere entrambe le funzioni aminiche della L-lisina con un gruppo alcossicarbonile, nella successiva formazione della N-carbossianidride della N6-[alcossicarbonil]-L-lisina per trattamento con cloruro di tionile e nella formazione del desiderato alcossicarbonildipeptide per reazione con L-prolina in ambiente alcalino.
AMBITO DELL'INVENZIONE
Il lisinopril è un importante farmaco antiipertensivo, descritto nel brevetto statunitense US 4374829, la cui produzione può essere effettuata passando attraverso un intermedio alcossicarbonildipeptide. Nel citato brevetto viene usato l’intermedio N6-(tert-butossicarbonil)-L-lisil-L-prolina, intermedio di cui non viene descritta la sintesi. Successivamente Wu M. T. et al. hanno descritto la sintesi di questo intermedio su J. Pharm. Sci., 74, (3), 352-4, (1985), sintesi che richiede l’uso di reagenti complessi e costosi.
E’ stato ora trovato che alcossicarbonildipeptidi uguali o analoghi a quello descritto nello stato dell’arte possono essere ottenuti in modo semplice e con buone rese utilizzando reagenti di facile accessibilità e di costo contenuto.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi utili nella sintesi del lisinopril, importante farmaco antiipertensivo.
Questi alcossicarbonildipeptidi sono rappresentati dalla formula generale
in cui R rappresenta un gruppo CrC6 alchile, saturo o insaturo, sostituito o non sostituito.
In un aspetto preferito dell’invenzione il radicale R è costituito dai gruppi allile, benzile, etile, isopropile, isobutile, tert-butile e tricloroetile.
Il processo oggetto della presente invenzione comprende:
a) proteggere entrambe le funzioni aminiche della L-lisina per trattamento della L-lisina in ambiente acquoso alcalino con un alchilcloroformiato di formula generale
per ottenere una N2,N6-bis-(alcossicarbonil)-L-lisina di formula generale
b) far reagire il prodotto di formula generale III in un solvente inerte con cloruro di tionile in presenza di Ν,Ν-dimetilformamide per ottenere la N-carbossianidride della N6-(alcossicarbonil)-L-lisina di formula generale
c) far reagire la N-carbossianidride di formula generale IV con L-prolina in ambiente alcalino idroacetonico per ottenere il desiderato alcossicarbonildipeptide di formula generale I.
In un aspetto preferito dell’invenzione la reazione a) viene effettuata ad un valore di pH compreso tra 10 e 12 ad una temperatura compresa tra 10°C e 30°C per un periodo di tempo compreso tra 2 e 6 ore; la reazione b) viene effettuata in un solvente inerte scelto tra gli idrocarburi alogenati e gli idrocarburi aromatici ad una temperatura compresa tra 0°C e 30°C per un periodo di tempo compreso tra 2 e 6 ore; la reazione c) viene effettuata ad una temperatura compresa tra 0°C e 10°C per un periodo di tempo compreso tra 1 e 3 ore.
Gli esempi sotto descritti costituiscono una ulteriore illustrazione dell’ invenzione e non debbono essere considerati come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
N2<N6-bisf(fenilmetossi)carbonill-L-lisina In un pallone a 4 colli fornito di agitatore meccanico, termometro, pH-metro ed imbuto sgocciolatore vengono disciolti sotto agitazione 91,3 g (0,50 moli) di L-lisina cloridrato in 800 mi di acqua e quindi si aggiunge una soluzione acquosa al 30% (p/v) di idrossido di sodio fino a portare il pH al valore di 11,5. Nel periodo di un’ora e mezzo vengono aggiunti sotto agitazione 185,3 g (1,05 moli) di benzilcloroformiato al 97% mantenendo la temperatura a 20°C-25°C ed il pH ad un valore compreso tra 11,0 e 11,5 per aggiunta di soluzione acquosa al 30% (p/v) di idrossido di sodio. La reazione viene continuata per un’altra ora e mezzo sotto agitazione mantenendo gli stessi valori di temperatura e di pH, quindi il pH viene portato ad un valore compreso tra 7 e 8 per aggiunta di una soluzione acquosa al 30% (p/v) di acido cloridrico, vengono aggiunti 500 mi di etile acetato ed il pH viene portato ad un valore compreso tra 1,0 e 1,5 sempre per aggiunta di soluzione acquosa al 30% (p/v) di acido cloridrico. L’agitazione viene interrotta dopo 15 minuti e dopo altri 20 minuti le fasi vengono separate. La fase acquosa viene eliminata mentre la fase organica viene prima lavata con 150 mi di una soluzione acquosa al 10% (p/v) di cloruro sodico e quindi viene evaporata a secco ottenendo 223,5 g di prodotto con una purezza pari all’87,2% ed una resa pari al 94% sotto forma di residuo oleoso.
ESEMPIO 2
X6-f(fenilmetossi)carbonill-L-lisina, N-carbossianidride In un pallone a 4 colli fornito di agitatore meccanico, termometro ed imbuto sgocciolatore e mantenuto sotto atmosfera di azoto, vengono mescolati, a temperatura ambiente, 266 mi di cloruro di metilene, 10,18 g di N,N-dimetilformamide e 44,38 g di N2,N6-bis[(fenilmetossi)carbonil]~L-lisina provenienti dall’esempio 1. La miscela viene raffreddata a 0°C e, sotto agitazione, viene addizionata in 10 minuti di 16,54 g di cloruro di tionile; la miscela di reazione viene mantenuta in queste condizioni per un’ora e quindi a 10°C per altre due ore e successivamente viene evaporata sotto vuoto a temperatura inferiore a 40°C ottenendo 76 g di prodotto sotto forma di olio giallo-arancio.
ESEMPIO 3
1-ΓΝ6-Γ (fenilmetossOcarbonill -L-lisill -L- prolina In un pallone a 4 colli fornito di agitatore meccanico, termometro e imbuto sgocciolatore, vengono mescolati a temperatura ambiente sotto agitazione 387 mi di acqua, 7,42 g di idrossido di potassio in gocce all’85%, 43,2 g di carbonato di potassio e 12,95 g di L-prolina. La soluzione ottenuta viene quindi addizionata di 295 mi di acetone, raffreddata a 2°C - 3°C e quindi viene velocemente addizionata di una soluzione raffreddata a 0°C contenente i 76 g del prodotto ottenuto nell’esempio 2 sciolti in 50 mi di acetone. La miscela di reazione viene mantenuta per un’ora sotto agitazione a 0°C e quindi viene addizionata di 200 mi di etile acetato.
Le due fasi vengono separate, la fase organica viene eliminata mentre la fase acquosa viene lavata con altri 200 mi di etile acetato e quindi il pH viene portato ad un valore compreso tra 8 e 9 con una soluzione acquosa al 30% (p/v) di acido cloridrico. La soluzione acquosa viene concentrata sotto vuoto a metà volume e quindi viene addizionata di 200 mi di n-butanolo ed il pH della miscela viene portato a un valore di 1,5 con una soluzione acquosa al 30% (p/v) di acido cloridrico. Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta ancora prima con 200 mi e poi con 100 mi di n-butanolo. I tre estratti alcoolici vengono riuniti, il pH viene portato a circa 5,0 con soluzione acquosa al 30% (p/v) di idrossido di sodio e la miscela viene evaporata sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso che viene addizionato di 100 mi di n-butanolo e nuovamente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene trattato con altri 100 ml di n-butanolo sotto agitazione e filtrato.
Si ottengono così 270 g di soluzione n-butanolica contenente il 13,4% (p/v) di prodotto con una resa pari al 90%.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1) Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi di formula generalein cui R rappresenta un gruppo C1C6 alchile, saturo o insaturo, sostituito o non sostituito, che comprende: a) proteggere entrambe le funzioni aminiche della L-lisina per trattamento della L-lisina in ambiente acquoso alcalino con un alchilcloroformiato di formula generaledove R ha il significato sopra indicato; b) far reagire il prodotto di formula generaleottenuto nel passaggio a) in un solvente inerte con cloruro di tionile in presenza di N,N-dimetilformamide; c) far reagire la N-carbossianidride della N6-(alcossicarbonil)-L-lisina di formula generaleottenuta nel passaggio b) con L-prolina in ambiente alcalino idroacetonico.
- 2) Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il passaggio a) viene effettuato ad un valore di pH compreso tra 10 e 12 ad una temperatura compresa tra 10°C e 30°C per un periodo di tempo compreso tra 2 e 6 ore, che il passaggio b) viene effettuato in un solvente scelto tra gli idrocarburi alogenati e gli idrocarburi aromatici ad una temperatura compresa tra 0°C e 30°C per un periodo di tempo compreso tra 2 e 6 ore e che il passaggio c) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 0°C e 10°C per un periodo di tempo compreso tra 1 e 3 ore.
- 3) Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che R è costituito dai gruppi allile, benzile, etile, isopropile, isobutile, tert-butile e tricloroetile.
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