IT8050342A1 - Procedimento per preparare n-mercaptoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi. - Google Patents
Procedimento per preparare n-mercaptoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi. Download PDFInfo
- Publication number
- IT8050342A1 IT8050342A1 IT1980A50342A IT5034280A IT8050342A1 IT 8050342 A1 IT8050342 A1 IT 8050342A1 IT 1980A50342 A IT1980A50342 A IT 1980A50342A IT 5034280 A IT5034280 A IT 5034280A IT 8050342 A1 IT8050342 A1 IT 8050342A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- compound
- hydrogen sulfide
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 150
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 95
- -1 triraethiamine Chemical compound 0.000 claims description 92
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 48
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 35
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 23
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 14
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 12
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 claims 11
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 7
- 238000011161 development Methods 0.000 claims 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 6
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 5
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 4
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 claims 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims 3
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims 3
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 claims 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 3
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 claims 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 3
- DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(Cl)C(Cl)=O DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNERHICIOILVHK-UHFFFAOYSA-N O.O.O.S.[Na] Chemical compound O.O.O.S.[Na] XNERHICIOILVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBZRLVKMCLOFLG-UHFFFAOYSA-N O=S=Cl Chemical compound O=S=Cl JBZRLVKMCLOFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- KRLYHLGATLMEHM-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].S KRLYHLGATLMEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- IWIANZLCJVYEFX-NWDGAFQWSA-N (2r)-3-phenyl-2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical group C([C@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPXUIJXZEWMA-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)butanoyl chloride Chemical compound CCC(CCl)C(Cl)=O DPWPXUIJXZEWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940025656 proin Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA "Procedimento per preparare N-raercaptoalcanoil-ammi noacidi otticamente attivi"
RIASSUNTO
E? riferito un procedimento in cui un N-merca ptoalcanoil-araminoacido otticamente attivo rappre sentato dalla formula (I):
HSCH2CHC0N-CHC0Q
A, (?H, c?
1 Ci) in cui R?^ ? inf.alch?le Vavente da 1 a 4 atomi di carbonio, Y ? (C? )n (n=l oppure ?) oppure zolfo e Q ? un idrossigruppo od una parte residua di un amminoacido rappresentato dalla formula (II):
-HNCHCO-H
AR2 2
in cui R2 ? inf-alenile avente da 1 a 4 atomi di carbonio oppure benzile, viene preparato :
1) facendo reagire un acido $-idrossialcanoieo otticamente attivo rappresentato dalla formula (III):
H0CH2CHC02H
(IH ) in cui ? il medesimo definito sopra, con un reagente alogenante per preparare un ?-alogeno-al^ cano?l-alogenuro otticamente attivo rappresentato dalla formula (IV):
XCH-CHCOX
(IV)
in cui X ? alogeno ed ? il medesimo riferito sopra;
?
2) facendo reagire il ?-alogeno-alcanoilalo genuro con un amminoacido rappresentato dalla formula (V):
(V) in cui ? e Q sono i medesimi definiti sopra, per produrre un N-'lraXogenoalcanoil-amminoacido otti, cernente attivo rappresentato dalla formula (VI):
XCH-CHC
1 \2 (VI) in cui X, , Y ed Q sono i medesimi definiti sopra; e 3) facendo reagire lo N-'i-alogeno-a'*canoilammjL noacido con un reagente capace di convertire l?alo geno al gruppo tiolico, la configurazione delle for mule (II), (III), (IV), (V) e (VI) venendo conserva ta in tutti i composti otticamente attivi durante tutto il procedimento per preparare il composto ra? presentato dalla formula (I). Il prodotto della pre^ sente invenzione, per esempio, N?-(5~mercapto-2-D-rrie til-propanoil)-rL~prolina inibisce la diversione en zimatica di angiotensina I ad angiotensina II e pertanto ? utile per alleviare ipertensione relati. va ad angiotensina.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un pro_ cedimento per la preparazione di N-mercaptoalcanoxl amminoacidi otticamente attivi. ?i? specificamente, la presente invenzione si riferisce ad un procedi mento per preparare N^mercapto-al.cano?lemmino-aci di otticamente attivi rappresentati dalla formula (I):
HSCKU CHCON-CHCOC?
(I)
in cui ? inf.alchile avente da 1 a 4 ?tomi di car bcmio, Y ? (^? )n (n= ^ oppure 2) oppure zolfo e Q ? un idroasigruppo o parte residua di un amminoacido rappresentato dalla formula (II):
-HNCHCOgH
(II) in cui R^ ? inf.alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio oppure benzile partendo da un acido ?-idrossialcanoico otticamente attivo rappresene to dalla formula (III):
HOCH1?^VCJHCO^H
1 1 (III) in cui R^ ? il medesimo come definito sopra.
Il prodotto della presente invenzione inibisce la conversione enzimatica di angiotensina I ad angiotensina II e pertanto ? utile per alleviare ipertensione relativa ad angiotensina. La poten za di N-mercaptoalcanoilammino acidi, quale N-(3-mercapto~2-D-metilpropanoil-L-pro?ina che viene con siderato il pi? promettente come farmaco ipotensl. vo, dipende in maniera critica dalla configurazione della catena laterale mercaptoalcanoilica dei com posti Crii.A. Ondetti e collaboratori, Biochemistry, 16, (1977); The Medicai tlournal of Australia, voi. 2, pag. 1 e seguenti. "Symposium on Converting Enzyme Inhibition in Hypertension", (1979)J. Il com posto sopra specificato con L-configurazione nella catena laterale mercaptoalcanoilica ? circa 100 voi te meno inibitore contro l'enzima che il corrispoii danza D-enantiomero- La preparazione del D-enanti^ mero di U-mercaptoalcanoiniammino-acidi, per esem pio N-(3-mercapto^2-D-met ilpropanoil)-L-prol ina implicava pertanto finora una fastidiosa risoluzio^ ne ottica come stadio inevitabile a causa dei mate riali di partenza otticamente inattivi impiegati per la loro produzione [??. A. Ondetti e col', breve;t ti USA 4.046.889 (1977); USA 4.105-776 (1973): USA 4.154.840 (1979)3. Inoltre, i procedimenti noti per la loro produzione comprendono la reazione di un ?-?-alogenoalcanoilamraino-acido con un anione di un tioacido quale acido tiolacetico od acido tioben zoico per produrre un N-aciltioalcanoilsmmino- acido; pertanto, il gruppo acilico come gruppo di protezio ne per il gruppo tiolico deve alla fine venire eli minato per ottenere il desiderato N-mercaptoalcanoiJL amminoacido. La deprotezione viene effettuata in una soluzione alcalina; tuttavia, in tali condizioni, il composto tiolico messo in libert? tende ad ossidar si fornendo il disolfuro che deve venire riconverti^ to al composto tiolico mediante riduzione ad esempio con polvere di zinco in un acido minerale diluito. Per queste ragioni, procedimenti noti per produrre N-mercaptoalcanoilamminoacidi otticamente attivi so. no complicati. Si spera pertanto in un procedimento pi? semplificato, specialmente non accompagnato da risoluzione ottica.
Lo scopo della presente invenzione ? pertanto fornire un procedimento migliorato per preparare un H-mercaptoalcanoilammino-acido otticamente attivo.
Sono state effettuate ricerche per determinare un procedimento migliorato per preparare un H-mer captoalcanoil animino-acido otticamente attivo ed ? stata ora completata la presente invenzione-La presente invenzione consiste in un procedi mento per preparare un N-mercapfcoalcanoilammino-aci do otticamente attiv? rappresentato dalla formula (I):
HSCH-pCHCQH-CHCQQ
(I) in cui ? inf.alchile avente ? 1 a 4 atomi di carbonio, Y ? (CI^)^ (n=l oppure 2) oppure zolfo, e Q ? un idrossigruppo o parte Residua di un ammi noacido rappresentato dalla formula (II):
?NHCHCO.-,N
(XI)
in cui Hp ? inf.alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio oppure benzile, il procedimento compren dendo le operazioni di:
1) fare reagire un acido B-idrossialcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (III)
H0CH2CHC02H
(III)
in cui R^ ? il medesimo come definito sopra, con un agente alogenante per preparare un ?,-alogenoa_l canoil-alogenuro otticamente attivo rappresentato dalla formula (IV):
XCH-CHCOX
2 (IV)
RI,
in cui X ? alogeno ed R-^ ? il medesimo come defi nito sopra;
2) far reagire il S-alogenoalcanoilalogenuro c.on un amminoacido rappresentato dalla formula (V):
o
c
/ \
HN-CH Q (V)
/ \
CH_ CH_
\ / 2
in cui Y e Q sono i medesimi come definiti sopra, per produrre un N-^-alogenoalcanoil-amminoacido o_t ideamente attivo rappresentato dalla formula (VI): XGH?CHCO:
!
H, H H
\
? (VI) in cui X, R-^, ? e Q sono i medesimi come definiti sopra ; e
3) fare reagire lo N-S-alogenoalcanoil-amm?no acido con un reagente capace di convertire l?aloge no al gruppo tiolico, la configurazione delle for mula (II), (III), (IV) (V) e (VI) venendo conserva ta in tutti i composti otticamente attivi durante tutto il procedimento per preparale il composto rappresentato dalla formula (I).
Secondo la presente invenzione, un N-raercapto. alcanoilammino-acido (I) otticamente attivo pu? ve nire ottenuto partendo da un acido Q-idrossialcanoi. co (III) otticamente attivo in un procedimento sera plice che non implica lo stadio di risoluzione ottjL ca n? lo stadio di protezione del gruppo tiolico come spiegato qui in precedenza* E* una caratteri, etica vantaggiosa della presente invenzione che la configurazione di tutti i composti otticamente atti vi implicati nel procedimento venga conservata duraji te tutto il procedimento.
I materiali di partenza della presente inven sione, il composto (III) sono arrivati alla produ zione industriale secondo la presente invenzio ne in cui il composto (HI) viene prodotto sottopo nendo il corrispondente acido alcanoico ali'azione stereospecifica di microorganismi. In particolare, il composto (III) in cui! ? metile, pu? venire prodotto sottoponendo l'acido isobutirrico o l'aci do metacrilico all'azione stereoppeeifica di micro organismi determinati (domande di brevetto giappo nese n. 144252/1979, 144255/1979, 17559/1980, 103805/1930, 140258/1980, 140259/1980 e 141453/1980], In un suo aspetto, pertanto, la presente in venzione ? molto vantaggiosa in guanto il materia le di partenza ? facilmente accessibile industria!^ mente e la sua attivit? ottica pu? venire conserva ta per produrre il desiderato prodotto otticamente attivo. La presente invenzione he cosi eliminato gli inconvenienti precedenti di procedimenti noti fornen do un procedimento vantaggioso per preparare N-mer captoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi.
Per guanto riguarda la alogehazione di acido idrossialcanoico che s? riferisci^ al primo stadio del procedimento della presente invenzione, ? stato riferito che tionilcloruro viene fatto agire su aci do ?-idrossi-isobutirrico CE.E. Blaise and M. Mon tagne, Compt. rend., 174-, 1553 (1922)); tuttavia? il prodotto della reazione non ? a-cloroisobutirril cloruro ma anidrosolfito di acido a-idrossi-isobu tirrico e, inoltre, non vi ? nella relazione alcuna descrizione di attivit? ottica. In un altro artico^ 10 [E.L. Eliel e collaboratori, Org. Synth., Collvol. IV, pag? 169 (196?)], acido oi-clorofenilaceti co otticamente attivo viene prodotto da acido man delico secondo un procedimento a due stadi in cui 11 gruppo carbossilico viene dapprima protetto me diante esterificazione con etanolo e poi viene ese^ guita una alogenazione con tionilploruro, 1*acido libero a cui si mira venendo infine ottenuto median te idrolisi del gruppo estereo.
Contrariamente a queste note alogenazioni di acidi idrossialcanoici si deve notare che, nel pr?, cedimento della presente invenzione? la alogenaz?o ne di un acido ?-idrossialcanoico (III) otticamen te attiv? pu? venire effettuata sia sul gruppo ossi, drilico che sul gruppo carbossilico in un solo sta^ dio con conservazione della configurazione per pr? durre un 8~alogenoalcanoilalogenuro (IV) otticamen te attivo.
La conversione dell*alogeno nel composto (VI) a. gruppo tiolico nel terzo stadio del procedimento della presente invenzione viene effettuata con i reagenti usuali capaci di convertire l'alogeno al gruppo tiolico [P. Klason and T. Carlson, Chem.
Ber., 59, 752 (1906); per un esame della reazione vedasi Methoden der Qrganischen Chemie (Houben-Keyl), voi. 9, pag. 7 e seguenti (1955) altro canto, non esistono esempi precedenti riguardandi l'appli cazione di questi reagenti alla conversione di un alogeno a gruppo tiolico in un composto otticamente attivo quale composto/(VI) del procedimento della presente invenzione. In generale, il reagente, per esempio solfidrato di sodio o solfidrato di ammonio ? fortemente alcalino in soluzione e pertanto non si ? mai tentata l'applicazione del reagente ad un composto otticamente attivo poich? si prevede che avvenga facilmente racemizzazione in queste condii zioni alcaline.
Ci? nonostante ? stato sorprendentemente tre veto che l'attivit? ottica viene conservata suffi cientemente nella reazione del composto (VI) con un reagente alcalino quale solfidratp di sodio e so.1 fidrato di ammonio ed inoltre possono venire rese minime reazioni secondarie. Inoltre, nel presen te procedimento, non vi ?;necessit? di protezione del gruppo tiolico e sua successiva deprotezione che era inevitabile in metodi finora noti di conversici ne di un gruppo alogeno ad un gruppo tiolico.
I gruppi iafialchilici aventi da 1 a 4 atomi di carbonio rappresentati da R^in composti (I), (III) (IV) e (VI) comprendono gruppi idrocarbur?ci a cate na diritta e ramificata quali metile, etile, propi le, isopropile, butile, isobutile, terz-butile e cosi via. Composti preferiti per applicazioni me diche fra i composti (I) sono queliti in cui R^ ? metile ed Y ? CH^,.ed R-j.$ metile ed Y ? zolfo;, sono specialmente preferiti quelli in cui R^ ? me tile,Y ? CHP e Q ? ossidrile; R7 ? metile, Y ? CIL, e <? ? parte residua di un amminoacido (II) in cui ?~>? benzile; ed R^ ? metile, Y ? zolfo e Q ? idrojs sigruppo.
La parte residua,di un amminoacido rappreseptja to dalla formula (II) comprende parti residue di alanina, glieina, valine, leucina, ?soleucine e fe. nilalanina, preferibilmente fenilalanina.
Secondo il procedimento della presente inven zione 1?acido S-idrossialcanoico (III) otticamente attivo pu? venire facilmente convertito al?-alogeno alcanoil-alogenuro (IV) otticamente attivo con con servazione dell'attivit? ottica in una reazione ad un solo stadio come qui descritto in precedenza. Come sopra descritto in confronto con metodi noti per la alogenazi?ne di acidi idrossialcanoici, que sto stadio nel procedimento della presente inven zione ? il primo metodo facile per preparare un ?-alogenoalcanoil-alogenuro otticamente attivo da un acido ?-idrossialcanoico otticamente attivo con conservazione dell?attivit? ottica in una reazione ad un solo stadio.
La alog?naz?one dell'acido ?-idrossialcanoico (III) otticamente attivo viene effettuata prefer? bilmente in pres?nza di un catalizzatore quale un ammina organica, un suo sale di addizione con aci do od una ammide di acido. Come ammina organica vie. ne usata, ad esempio, metilamraina, dimetilammina, trimet ilammina, etilammina, diet?lammina, trietilam mina, imid?zolo, piperidina, morfolina, piridina, ?,?-diraetilanilina oppure ?,?-di?tilanilina. Fra que sti quello di gran lungo preferibile ? lo imidaz_o lo. Come sale di addizione con acido dell*ammina organica viene usato un cloridrato, bromidrato, solfato oppure fosfato. Come ammide di acido viene usata ad esempio formammide, H-metilformamoide, ?,?-dimetilformamraide, acetammide, ?,??-dimetilacet^ tammide, H-formilmorfolina od H-formilpiperidina.
Nella alogenazione, 11 rapporto,molare fra oataliz zatore ed acido 'S-idrossialcanoico (III) ? fra cir ca 0,0001 e circa 0,1, preferibilmente fra circa 0,0001 e circa 0,05. Il reagente alogenante ?, ad esempio ,tionilcloruro oppure tionilbromuro. Il rapporto molare fra reagente alogenante ed acido ?-idrossielcanoico (III) ? fra circa 2 e circa 3 preferibilmente fra circa 2 e circa 2,2. La aloge nazione pu? venire eseguita senza un solvente; tot taviaT, l*uso di un solvente organico inerte quale etere dietilico, tetraedrofurano, cloruro di metile^ ne. bicloruro di etilene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, benzolo e toluolo rende la reazione regolabile. Nella alogenazione, la regolazione de_l la temperatura ? importante per minimizzare reazi? ni secondarie e per conservare la configurazione dell?acido ?-idrossialcanoico (III) di partenza.
I reagenti, cio? il reagente alogenante ed il com posto (III) vengono mescolati mentre la temperatura del miscuglio di reazione viene mantenuta a non pi? di 25?C. Poi, dopo completato il mescolemento, la temperatura del miscuglio di reazione risultante viene aumentata da circa 30?C a circa 100?C, prefe: nobilmente da circa 70?C a circa 80?C per completa re la reazione. Il mescolamento dei due reagenti descritti sopra pu? venire effettuato aggiungendo a gocce uno dei due reagenti all'altro.
Il prodotto della reazione di alogenazione, un ?-alogenoalcanoil-alogenuro (IV) otticamente etti vo viene sottoposto ad una reazione di copulazione con un amminoacido (V) fornendo un H-B-alogenoalcja noilammino-acido (VI) otticamente attivo. Questa reazione di copulazione viene eseguita in un ambien te alcalino quale una soluzione acquosa diluita di un idrossido di metallo alcalino, bicarbonato di me, tallo alcalino oppure soluzione di carbonato di me^ tallo alcalino a bassa temperatura, per esempio circa 0 fino a circa 15?C.
Il prodotto , un N-8-alogenoalcanoil^ammino acido (VI) otticamente attivo viene poi sottoposto ad una reazione di spostamento dell'atomo di aloge no da parte del gruppo tiolico fornendo il prodot^ to desiderato della presente invenzione, un N-mej? captoalcanoil-ammino acido (I) otticamente attivo. Come qui descritto in precedenza, anche in questa reazione viene conservata la configurazione del com posto (VI). Il reagente capace di convertire l'alo geno al gruppo tiolico ? ad esempio, un sale di idrogeno solforato con un metallo alcalino od alcjs lino terroso, ammoniaca od una base organica, pre feribilmente solfidrato di sodio o solfidrato di am monio? La base organica comprende metilammira, d^i raetilamminav trimetilammina, etilammina, dietilammi na, trietilammina, piridina, piperidina, morfoline ed imidazolo e cos? via. Fra le basi organiche ? pre__ feribile metilammina. La reazione di spostamento dell'alogeno da parte del gruppo tiolico viene ef fettuata in acqua oppure in un solvente aprotico po lare quale dimetilsolfossido, N,N^dimetilformarami de ed ?,?-dimetllacetammide. X reagenti.. descritti sopra, che sono capaci di convertire l'alogeno a gruj> po tiolico sono tutti fortemente alcalini in acqua o nel solvente aprotico polare ma ne/ composto (VI) ne ./composto (I) subiscono la racemizzazione in questa reazione. Questo ? degno di nota poich? un composto otticamente attivo subisce in generale la racemizzazione in una soluzione alcalina. Ino mla* tre, non vi sono state finora relazioni sullo spo stamento di un atomo di alogeno di un composto ot ticamente attivo da parte di un s$le di idrogeno sol, forato.
Il prodotto desiderato della presente invenzio ne, il composto (I),ottenuto nello stadio finele precedente del procedimento ? molto sensibile ad ossidazione e suscettibile di venire ossidato per dare il bisolfuro rappresentato dalla seguenbe formula :
O 0 0 o
II
c c C c / \ / \
Q CH-N / \ / \
CHCH- SSCH-CH
I 2 2 N-CH Q
/ \
CH_ CH_ R - / \
R, CH_ CH_
\ / 2 1
Y V Y/
in cui , Y e Q sono i medesimi come definiti so pra , che possono venire riconvertiti '.al composto tioli.co (I) con l'usuale agente riducente, per esempio polvere di zinco in un acido.minerale dilui to.ed iposolfito di sodio. Un altro sottoprodotto dello stadio finale del procedimento ? il solfuro della seguente formula:
o o o o c c
/ \ / \ c c
Q N-CH CHCH2SCH2CH'/ CH-N^ \
/ \
CH_ CH_ / \
R, R, CH CH?
\ /
Y V/
in cui R-p Y e Q sono i medesimi come definiti so pra, che pu? difficilmente venire convertito a com posto tiolico (I).
E? stato trovato che le reazioni secondarie pos.
sono venire evitate adottando il rapporto molare optimum del sale di idrogeno solforato ad N~fl-alo genoalcanoil -amminoacido (VI)? Il rapporto molare optimum ? fra circa 2 e circa IO, preferibilmente fra circa 4-e circa 6*
La concentrazione del sale di idrogeno solfo, rato nella massa di reazione ? anche un fattore im portante nel rendere m?nima la quantit? di sottoprodotti* La concentrazione optimum ? fra circa 5% in peso e circa 10% in peso. La reazione in una atmosf?ra di gas inerte ? efficace nel rendere ?? nima la quantit? del d?solfuro descritto sopra? La reazione viene effettuata ad una temperatura fra circa 309C e circa 100PC, preferibilmente fra circa 60PC e circa 90?C, nelle quali condizioni non aw ie ne racemizzaziope*
Secondo un procedimento preferito per prepara re il composto della formula (I) specialmente quan do R-^ ? metile, X ? cloro, Y ? 'OH^ e Q ? idrossi, l?acido fl-idrogsialcano?co della formula (III) vie ne alogenato con tionilalogenurp, preferibilmente tionilcloruro, .in un solvente organico inerte anidro, preferibilmente cloruro di metilene oppure toluolo, in presenza di un catalizzatore, preferibilmente imjL dazolo, il cui rapporto molare rispetto all'acido di formula (III) ? fpa circa 0,0001 e circa 0,5r man tenendo la temperatura del miscuglio di reazione a non pi? di 25?C durante l?aggiunta del tionilalo genuro all'acido di formula (III) e poi aumentando la temperatura del miscuglio di reazione a circa 70 fino a circa 80?C entro un periodo di un'ora per preparare il ?-alogenoalcanoil-alogenuro della for mula (IV) c?? viene isolato mediante distillazione sotto pressione ridotta* L'alogenupo di formula (IV) viene poi copulato con l'ammiiio acido di for mula (V) mediante un metodo usuale in cui la copu lazione viene eseguita in un ambiente alcalino, per esempio una soluzione diluita di un idrossido di metallo alcalino a bassa temperatura? per esempio da circa 0?C a circa 15?C, fornendo il Q-alogenoal canoilamminoacido di formula (VI), Successivamente, il prodotto viene fatto reagire con un reagente cg pace di convertire l'alogeno al gruppo tiolico pre feribilmente solfidrato di sjo.dio 0 solfidra to di ammonio, il cui rapporto molare rispetto al ?-alogenoalcanoilamminoacido di formula (VI) ? fra circa 4 e circa 6, in acqua od un solvente aprotico polare, preferibilmente in acqua, ad una temperate ra da circa 60 a circa 90?C per produrre lo N-mer^ captoalcanoil^ mminoacido di formula (I)
Per illustrare ulteriormente la presente in venzione e non a titolo limitativo' vengono dati gli esempi che seguono.
Esempio 1
3-cl oro2~D-metilpropanoil -cloruro da acido 3-idros, si-2-D-me tilpropanoico .
Ad un miscuglio di acido 3-?'idrossi~2-D-metil propanoico (36,6 g) ed N,N-dimetilformammide (1,26 g) viene aggiunto a gocce tionilcloruro (92,0 g) mentre si agita entro un periodo di 90 mi nuti mentre la temperatura del miscuglio di reazio ne viene mantenuta a non pi? di 25?C mediante ra_f freddamente in un bagno di ghiaccio-acqua. Il mi scuglio di reazi?ne vioae poi riscaldato fino a 40PC e mantenuto a questa temperatura per un'ora. Dopo eliminazione di un eccesso di tionilcloruro mediante evaporazione nel vuoto, si ottiene 3-clo ro-2-D-metilpropanoil-cloruro come liquido incoio re mediante distillazione sotto pressione ridotta (32,1 g, 6% ) p*e'. 53?-54?C/2l mmHg. M jp-4,8? (C 2,0, CH2C12).
Esempio 2
3-c1oro -2-D-meti1p ropanoi1-c1oruro
Ad una soluzione di acido 3-idrossi-2-D-meti!L propanoico (10,4 g) in cloruro di metilene (10 mi) (contenenti imidazolo (0,5 g) come catalizzatore, viene aggiunto a gocce tionilcloruro (30 g) mentre si agita ad una temperatura da circa 0?C a circa 15?C. Il miscuglio di reazione viene lavorato ultp ri ordente nella medesima maniera che nell?esempio 1 fornendo 3-clorQ-2-D-inetilpropanoilcloruro (11,7 g, 83 %)? punto di ebollizione 65-67?C/34 mm di Hg.
Esempio 3
3-c 1oro-2-i}-metiIpropanoi1c1oruro*
Sostituendo toluolo al caloruro di metilene e riscaldando il miscuglio di reazione ad una tempii ratura di 90*0 per un'ora dopo l?aggiunta di tionil clorur? nel procedimento dell'esempio 2, si ottije ne 3-cloro~2~D-*metilpropanoil-cloruro (85%).
Esempio 4
3-bromo-2-I)-metilpropanoilbromuro.
Sostituendo tionilbromuro al tionilcloruro nel procedimento dell'esempio 3, si ottiene 3-bromo-2-D-meti?propanollbromuro.
Esempio 5
3-cloro-2-L~metilpropanoil-cloruro.
SoSv?t? cud? lo L-enantiomero all?acido 3-^idro.s si-2-D-metilpropanoicp nel procedimento dell'esem pio 2, s? ottiene 3*cloro~2-L-metilpropanoilaloge nuro. [aj|5 4,7 (C 2,0, CJ^C^ ).
Esempio 6
3-cloro-2-L~etilpropanoil-cloruro
Sostituendo acido 3-idrossi-*2-L-etilpropanojL co al posto di acido 3-idrossi-2-D-metilpropattoico nel procedimento dell?esempio 2 si ottiene 3-cloro-2-L-etilpropanoilcloruro. Punto di ebollizione 50-52?C/40 mm di Hg. Ca]Jp -3,8 (C 2,0, CH2C12).
Esempio 7
N- (3-cloro-2-D-metilpropanoil )-?i-prolina-Ad una soluzione fredda di L-prolina, (4,08 g) in una soluzione acquosa 2 H di idrossido di sodio (35*5 mi), viene aggiunto 3-cloro-2-D-meiilpropanoil cloruro) (5,0 g). Il miscuglio risultante viene agi tato a temperatura ambiente per 4 ore. Poi,il miscu glio di reazione, regolato a pH 2 con acido fosfo rico, viene estratto con etilacetato (totale 60 mi, due volte). L'estratto.in etilacetato viene,lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di s? dio ed essiccato su solfato di sodio anidro. L'aJL lontanamento del solv?nte dall'estratto lascia
N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina come sol;L do bianco che viene ric?*istallizzato da etilacetato/ n-esano (40 ral-40 mi) per fornire 6,6 g dei cristal, li (85$)? Punto di fusione 124-126?C -101,5?? (C 2,0, EtOH).
Esempio 8
N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)~L-prolina?
Una soluzione di N-(5-cloro-2-l!~metilpropaHoil)-L-prolina (0,5 g) e solfidrato di sodio biidrato (0,84 g) in acqua (6 mi) viene riscaldata, agitan do a circa 80?C per 4 ore in atmosfera di azoto, dopo che niente alogenuro di partenza viene scoper to nel cromatogramma sii strato sottile CMerck Kieselgel 60, E-254, Rf dell *alogenuro ? 0,50 e quello del prodotto, K-(mercapto-2-D-metilpropanoil)-L~prolina ? 0,583. Il miscuglio di reazione viene diluito con acqua fredda (IO mi), regolato a pH 1 con acido solforico e trattato con polvere di zin co (0,5 g) come agente riducente mediante agitamen to a temperatura ambiente per 4 ore in atmosfera di azoto per cui il bisolfuro sotto-prodotto (circa 5 moli %) viene ridotto ad N-(3-mercapto-2-D-Kietil_ propanoil)-L-prolina- Materiale insolubile viene filtrato via dal miscuglio di reazione e lavato con metanolo fresco. Il filtrato, combinato con le acque di lavaggio, viene evaporato per eliminare il mete* nolo. La soluzione acquosa residua viene estratta con etilacetato (50 mi) per 5 volte? L'estratto in etilacetato viene lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. La eliminazione del solvente dall'estratto lascia uno sciroppo incolore (0,4? g) che viene ricristallizzato da etilacetato/n-esan? (2 mi-2 mi) per dare cristalli bianchi di N-(3-mer capto-2-D-metilpropanoil )-L-prolina (0,55 g, 71 %)* p.f. 84?-85?C. [aljp -128,5? (C 1,7 EtDH).
Analisi, Calcolato per CgH^^NO^S C; 49,75,
H; 6,96, N; 6,45, trovato: C; 49,6*6, H; 6,92, K; 6,40.
Esempio 9
N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina.
Una soluzione di N-(3-eloro~2.-D-metilpropanoil)-L-prolina (0,5 g) e solfidrato di sodio biidrato (0,63 g) in ?,?-dimetilforraammide (4 mi) viene ri. scaldata agitando a 50?C per 4 ore in atmosfera di azoto. Il miscuglio di reazione viene diluito con acqua fredda (40 mi), regolato a pjl 1 con acido cl_o ridrico 6 N ed estratto con etilacptato (50 mi) per tre volte). L'estratto in etilacetato viene lavorato ulteriormente nella medesima maniera che nell'eseri pio 8 fornendo cristalli di N-(3-mercapto-2-D-metil propano il)-L-prolina (0,32 g, 65 %}.
Esempio 10
N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina.
Ad una soluzione acquosa di sqlii?rat? di am monio preparata saturando una soluzione acquosa 0,25 molare di idrossldo di ammonio (20 mi) con idr? geno solforato a temperature ambiente viene aggiuri ta N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina (1,0 g). Il miscuglio risultante viene riscaldato agitando a 90?C per 20 ore. La conversione dell?alogenuro a composto t?ol?co viene eseguita osservando lo spettro NMR ad intervalli. Il miscuglio di reazione viene poi concentrato fino a circa 20 mi, regolato a pH 1 con acido cloridrico 6 N ed estratto con etil acetato (100 mi 50 ni). L'estratto in etilaeetato viene lavorato ulteriormente nella medesima maniera che nell'esempio 8 e lo sciroppo incolore risultan te (1,1 g) viene cromatografato su una lunga colon na (L/D ?= 80) di gel di silice (Vakogel C200 : un marchio di impresa di Wako Pure Chemical Industries Ltd.) e?uendo con un gradiente lineare di metanolo in etilaeetato 0% fino ad 80^ (v/v). Frazioni con tenenti prodotto desiderato H-(3T?mercapto-2~D-metil_ propano! t)-L-pralina vengono raccolte e concentrate fino a secco sotto pressione ridetta. La ricristaji ?izzazione del residuo risultante da etilacetatociclocoauy mi) fornisce 4;1 prodotto puro (0,91 g, 92 %). Da altre frazioni vengono isolati il bisolfuro (60 mg, 6.1 %), -248,6? (C 1, FieOH) ed il solfuro (5 rag, 0,5 %), tdJj?/? -101,8? (C 2, ?tOH).
Esempio 11
N-(3-mercapto-2-D^-metilpropanoil )-L~prolina.
Una soluzione acquosa di solfidrato di ammonio viene preparata saturando una soluzione 0,5 mola re di idrossido di ammonio (100 ?i) con idrogeno solforato a temperatura ambiente- In questa soluzijo ne viene sciolta B~(3-cloro-2-D-mstilpropanoil)-Ij-prO lina (1,0 g). Il miscuglio risultpnte viene riscal_ dato con agitamento a 90?C per 16 ore dopo che non si scopre alogenuro di partenza nello spettro NMR* Il miscuglio di reazione viene lavorato ulteriormen te nella medesima maniera che nell?esempio 10 fornen ' do cristalli bianchi del prodotto desiderato, N-0-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-pr?lina (0,85 g,8G%). Vengono isolati anche il disolfurp (102 mg, 10%) ed il solfuro (10 mg, 1%) ottenuti come sotto prodotto.
Esempio 12
N-0-cloro-2~L-metilpropanoil)-I*-prolina.
Sostituendo 3-eloro>-2-L-metilpropanoil-cloruro al D-enantiomero nel procedimento dell'esempio 7, si ottiene N-0 -c1or?-2-L-metilpropanoi1 )-L-pro1ina-Esempio 15
N- ( 3-rmer capto ^-IfT-met ilpropanoil ) ?h-prol ina -Trattando il prodotto dell'esempio 12 con sol_ fidrato di ammonio nella medesima maniera che nello esempio il, si ottiene N-(3-mercapto-2-L-metilpropa noil)-L-proiina. Punto di fusione 104-105?C. [a]^ -41,0* (C 2,0, EtOH).
Esempio 14
Acido N-(5-clorOf2-Dr*raetilpropanoi3 )~L-tiazolidin-4-carbossilico-Sostituendo acido 4-L-tiazolidin-carbossilico ad L-prolina nel procedimento dell?esempio 7, si oi; tiene aci$? ??-(3TCloro~2-D-metilpiropanoil)-L-tiazo iidin-4-c?rl50ssilico come cristalli bianchi, punto di fusione ?38-140?C. [aljp -130,1? (0 2,0, EtOH) * Esempio 13
Acido K-(3-mercapto-2-D~metilpropanoil)-L-tiazolidin-4-carb?ssil?co .
Sostituendo acido Sf-(3-clorq>-2-D-metilpropanoil)-L-tiazolidin-4-c?rbosailico ad N-(3-cloro-2-D-metil propah?il)^L-pro?ina nel procedimento dell?esempio 10, si ottiene l?acido N-(3-mercapto-2-D-meti?-propanoil)-L-t?azolidih-4-carbossilico come cristalli bianchi, punto di fusione 113-114?C? [cOjp -172,0? (C 1,0, MeOH). Analisi, calcolato per CgH-j^HO^2: C; 40,83, H; 5,57, SS, 3,95, trovato: C} 40,74, H; 5,55, N; 5,90.
Esempio 16
N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-|>ropil-D-fenilalajiina.
Sostituendo L-prolil-D-fenilalanina ad L-prolina nel procedimento dell?esempio 7, si ottiene ?-0-clo ro-2-D-me tiIpropanoi1)-L-pro lil-D-fenilalanina ? Esempio 17
N- (3-mereapto-2-D-metilpropano il)-L-pro1i1-D~f enil alanina*
Sostituendo N~(3-cloro-2-D-me tiIpropanoi 1)-L-prolil-D-fenilalanina ad N-(3-cloro-2-D-metilpropa>_ noil)-L-prolina nel procedimento dell'esempio 9, si ottiene N-(3-mercapto-2-X)-metilpropanoil)-L-prolil -D-fenilalanina.
Esempio 18
N-(3-mercapto-2-D-imetilpropanoil)-L-prolina da
3-cloro-2-D-metilpropanoil-cloruro*
Ad una soluzione fredda di L-prolina (0,4 g) in idrossido di sodio acquoso 2 N (3,5 mi), viene ag giunto 3-cloro-2-D-metilpropanoil-cloruro (0,5 g). Il miscuglio risultante viene agitato a temperatura ambiente per 4 ore* Poi al miscuglio vengono aggiun ti una soluzione di idrossido di ammonio 10 molare (3,4-2 mi) ed acqua (7 mi) ? Nel miscuglio viene in trodotto idrogeno solforato fino a saturazione (si sciolgono 0,9 g) a temperatura ambiente* Il miscu glio di reazione viene riscaldato ad 80?C per 15 ore agitando in atmosfera di azoto. Dopo 1'allontanameli to del solfidrato di ammonio in eccesso mediante eva porazione sotto pressione ridotta,la soluzione acquo sa residua viene lavorata ulteriormente nella raedesi. ma maniera che nell?esempio 10 per dare il prodotto desiderato, N-(3*-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prj) lina (690 mg, 91,4-%). Vengono isolati anche diso_l furo (39 mg, 2,6 %) ed il solfuro (24-mg, 1,7 %).
Oltre ai reagenti e condizioni impiegati negli esempi, altri reagenti e condizioni riportati nella descrizione possono anche venire usati per ottenere sostanzialmente i medesimi risultati. In particolare, in casi in cui (?nel prodotto desiderato (I) (D- o? pure L-enantiomero) nella descrizione sia una parte residua di un amminoacido (II) (D- oppure X-enantio mero) nella descrizione, composti elencati nella tabella appresso, ad esempio possono venire prepara ti sostanzialmente nella medesima maniera che negli esempi 16 e 17.
Tabella Esempi di composto (I)
(D-, oppure L-enantiomero)
No R
1 CH. CH. CH.
2 CH CH
CH. CH.
CH CH CHCH2CH3
CH.
/CH3
CH. CH CH-CH
2 \ CH.
CH CH2CH2 CH2C6H5
CH2CH3 CH CH-2CD^H5j-
CH2CH3 CH-2,Cfa,H Dc
CH2CH3 CH. CH.
/?3
10 HC CH CH2_C6,Hc b-\ CH.
/ CH3
.11 HC CH2C6H5 \ CH
E' anche un aspetto caratteristico del procedei mento della presente invenzione che un intermedio ??-?-alogenolacanoil-ammino-acido , non debba venire
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI1* Procedimento per preparar? un N-mercapto-al, canoilammino-acido otticamente attivo rappresentato dalla formula (I)iHSCHpCHCOH-CHCOQin cui R^ ? inf.alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, Y ? (0? )? (n?l oppure 2) oppure zolfo, e <? ? un idrossigpuppo od una parte residua di un amminoacido rappresentato dalla formula (II):-UH H(II) in cui R 2 ? inf.alebile avente da 1 a 4 atomi d? carbonio oppure benzile , il quale procedimento com prende le operazioni di:1) fare reagire un acido 8-i?rossialcanoico, otticamente attivo rappresentato disila formula (III):HOCBUCHCO-H(III) in cui R?^ ? il medesimo come definito sopra? con un reagente alogepante per preparare un 8-alogenoalcanoil-alogenuro otticamente attivo rappresentato dalla formula (IV):XCH2?HC0X(IT) in cui X ? alogeno ?d R-^ ? il medesimo come defini^ to soprai
- 2) fare reagire il 8-alogenoalcanoil-alogenuro con un amminoacido rappresentato dalla formula (V):HN HI (V)in cui Y e Q sono i medesimi come definito sopra, per produrre un H-B'-alogenoalcanoil-ammiiioacido otti_ cernente attivo rappresentato dalle formula (VI):XCH2CHCO R \R H %(VI)in cui X, fij, ? e ? sono i medesimi come definiti sopra ; e3) fare reagire lo N-g^alogej^oalcanoil-ammino acido con un reagente capace di cpnvertire 1?aloge no a gruppo tiolico, la configurazione delle forma le (II), (H I), (IV), (V) e (VI) venendo conserva te in tutti i composti otticamente attivi in tutto il procedimento per prepare il composto rappresen tato dalla formula (I)?2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui ? metile, Y ? CH^, e Q ? idrossigruppo.
- 3 Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui ? metile, Y ? zolfo e Q ? idrossigruppo.4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui ? metile,.Y ? CE^ e Q ? la parte residua di un amminoacido (II) in cui R2 ? benzile.5 Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la alogenazione del composto (III) viene eseguita in presenza di un catalizzatore.6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui il rapporto molare fra catalizzatore e compo sto (III) ? fra circa 0,0001 e circa 0,1.7- Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui il catalizzatore ? una aram?na organica od un suo sale di addizione con acido.8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui l'ammina organica ? metilammina, dimetilamird na, triraetiiammina, etilamm?na, dietilammina, trietrl ammina, imidazolo, piperidina, morfoline, piridina, ?,?-dimetilanilino od N,N-dietilanilina.9 Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui il catalizzatore ? una ammide di acido orge, nico?10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui 1'ammide d? acido organico ? formamm?de, N-metilformaramide, ?,?-dimetilformaramide, acetammjL de, N,?i~dimet?lacetammide, N-formilmorfoline od N-form?lpiperidina*11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, oppure 5, in cui il reagente alogenante ? tionil cloruro o tionilbromuro.12. Procedimento secondo 1$ rivendicazione 11, in cui il rapporto molare fra reagente alogenante e composto (III) ? da circa 2 a circa 3*13- Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui X nelle formule (IV) e (VI) ? cloro.14. Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppure 5 in cui la alogenazione del composto (III) viene eseguita in un solvente organico inerte*15* Procedimento secondo la rivendicazione 14, in cui il solvente organico inerte ? etere dietiljl co,tetraedro furano, cloruro di metilene, bicloruro di metilene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, benzolo oppure toluolo-16. Procedimento secondo la rivendicazione 1, 5 oppure 13, in cui la alogenazione del composto (III) viene effettuata mantenendo la temperatura del ?? scuglio di reazione a non pi? di 23?C quando il re? gente alogenante viene mescolato con il composto (III) e poi aumentando la temperatura del miseii glio di reazione a circa 30?C fino a circa 100?C?17 Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il reagente capace di convertire l?alogeno a gruppo tiolico ? un sale di idrogeno solforato con un metallo alcalino od alcalino terroso, ammo niaca oppure una base organica.18. Procedimento secondo la rivendicazione 17, in cui la base organica ? metilammina, dimetilamod na, trimetilammina, etilammina, dietilammina, trletil. ammina, piridina, piperidina, morfolina od immidazc> lo.19 Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la conversione dell?alogeno nel composto (VI) a gruppo tiolico viene effettuata in acqua.20, Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la conversione dell?alogeno nel composto (VI) a gruppo tiolico viene effettuata in un solvente aprotico polare.21. Procedimento secondo la rivendicazione 20, in cui il solvente aprotico polare ? dimetilsolfos^ sido , ?,??-diraetilformammide oppure ?,?-dimetilacetam mide*22* Procedimento secondo la rivendicazione ly, in cui il rapporto molare fra sale di acido solfidri_ co e composto (VI) ? da circa 2 a circa 10.25. Procedimento secondo la rivendicazione 17, 19, oppure 20, in cui la concentrazione del sale di acido solfidrico nella composizione di reazione ? fra circa 5% in peso e circa 1Q?6 in peso*24. Procedimento secondo qualsiasi delle riven dicazioni da 1 a 4, oppure 17, in cui la conversio ne dell'alogeno nel composto (VI) al gruppo tiolico viene effettuata ad una temperatura da circa 50cC a circa 100?C.25* Procedimento secondo qualsiasi delle riven dicazioni da 1 a 4 oppure 17, in cui la conversione dell'alogeno nel composto (VI) al gruppo tiolico viene effettuata in una atmosfera d? gas inerte.26. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido 8-idrossialcanoico (III) otticamente attivo e quello preparato sottoponendo il corrispon dente acido alcanoico all'azione stereospecifica di un microorganismo.27* Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui l'acido 8-idrossialcanoico (III) otticamente attivo ? quello preparato sottoponendo acido iso butirrico od acido metacrilico all?azione stere? specifica di un microorganismo.ALLEGATO ?Rettifiche alla descrizione della domanda di brevetto n* ^J^SA/SO a nome di KAlTEGrAPOGHI CHEMICAL IHDUSTRY COKPAXIY, LIMITEDcontenute in n. 1 postillerichieste con istanza depositata il E - GIU.1981 Postilla. 1= pag. 17,riga 5 dopo la 1? formula* anzich? u & solfidrato? serivere wed iposolfito*? dare il bisolfuro rappresentato dalla seguente formula :0 O 0 o c c C C / \ / \Q CH-N / \ / \CHCH2SSCH2CH N-CH Q/ \CH- CH- R., / \R, CH CH-\ / 1Y \ /Yin cui R-^, Y e Q sono i medesimi come definiti s_o pra, che possono venire riconvertiti ..al composto tiolico (I) con l'usuale agente riducente, per esempio polvere di zinco in un acido minerale dilui to.l^e solfidrato di sodio. Un alti'o sottoprodotto <-dello stadio finale del procedimento ? il sol^ur^o 1della seguente formula:o o o o c c C c / \ / \Q N-CH ? CHCH2SCH2CH'/ NCH-N/ XQ/ \CH_ CH- R, / \R CH- CH-VY/ \ /in cui R-p Y e Q sono i medesimi come definiti so pra, che pu? difficilmente venire convertito ? com posto tiolico (I).E' stato trovato che le reazioni secondarie po dare il bisolfuro rappresentato dalla seguenteformula :oc c/ \ / \Q CH-N CHCH2SSCH,CH /?J\ \N-CH/ \CH, CH, R, / \CH? CH-\ / 2 1Y \ /in cui l?-p Y e Q sono i mes simi come definiti sopra, che possono venire ^ convertiti al compostoticlico (I) con l'usu#Le agente riducente, peresempio polvere di zin?o in un acido minerale diluito. e solfidrato di asbdio. Un altro sottoprodottodello stadio finale/ael procedimento ? il solfurodella seguente formula:o o/ \N-i-CH CHCH2SCH2CH/c\ CH-N /cxQ7HL \cCH / \R CH~ CH-/\ / .in cui R^-,,j- e Q,sono i medesimi come definiti sopra, che #u? difficilmente venire convertito a com posto ticlico (I).E'fstato trovato che le reazioni secondarie pos_SPECIFICAZIONE1. Titolo dell*invenzione:Procedimento per produrre N-mercaptoacil-amminoacido. ?2. Ci? che si rivendica ?: , - (1)-Procedimento per produrre N-mercaptoacilamminoacido rappresentato dalia formula seguenteYCH2 JIH2HS - (CHa)n C1H - CM - N -^0 (I)R 0 H C00Hin cui R sta per H oppure CH^; Y sta per 0, S., SO, S02? oppure (CH2)m (m =1, 2); ed n ? zero oppure un numero intero da 1 fino a 3, il quale ? caratterizzato dal far reagire N-acil-amminoacidi alogenosostituiti rappresentati dalla formula seguente/ T\/CK2 CH2X - (EH0)n CH C N - Ci. TI (II)/ \R 0 H COOHin cui X sta per un atomo'di alogeno; ed R, Y ed n rappresentano lo stesso come sopra, oppure suoi sali con sali di metalli alcalini di idrogenosolforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato' in un solvente ?protico polare.(2) Procedimento per produrre N-mercaptoacilamminoacidi secondo la rivendicazione 1, in cui X , nella formula (II) ? un atomo di cloro.(3) Procedimento per produrre N-mercaptoapilamminoacidi secondo la rivendicazione 1, in cui Jf ?; nella formula (II) ? un gruppo metilenico (CH^).(4) Procedimento per produrre N-mercaptoacil-amminoacidi secondo la rivendicazione 1, in cui Y nella formula (II) ? un atomo di zolfo." ,.(5) Procedimento per produrre Nrmercapt.o'acilamminoacidi secondo le rivendicazioni, 1, 2, 3 oppure 4, in cui-il solvente polare aprotico ? NTN-dimetilf ormammide, ?,?-dimetilacetammide oppure dimetilsolf ossido .(6) Procedimento per produrre N-mercaptoacilamminoacidi secondo la rivendicazionae'3? ir cui la reazione viene condotta in un gas inerte impiegando ?,?-dimetilformammide oppure N,N-dimetilacetammide come solvente aprotico polare.(7) Procedimento per produrre N)mercaptoacilamminoacidi secondo le rivendicazioni 1, 2, 3 oppure 4, in cui la reazione viene condotta ad una temperatura fra 10 e 100?C.(8) Procedimento per produrre N-mercaptoacilamminoacidi secondo le rivendicazioni 1, 2, 3 oppure 4, in cui il rapporto molare fra sali di metalli alcalini di idrogeno solforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato ed N-acilamminoacidi alogeno-sostituiti oppure loro sali ? nel campo da 2 fino a 4.3 Descrizione dettagliata dell'invenzione.La presente invenzione ?i riferisce ad un procedimento per produrre N-mercaptoacil-amminoacido in buona resa senza formare casualmente bisolfuri indesiderati durante la reazione di tiolazion,e di R-acilamminoacido alogeno-sostituito ?Sono state pubblicate nella letteratura numerose reazioni di tiolazione. La reazione di un alchilalogenuro e di idrogeno solforato di sodio, oppure di un alcbil-alogenuro ed idrogeno solforato di potassio, che viene effettuata in una soluzione acquosa oppure analcolica mediante riscaldam?nto, ? il procedimento pi? classico per produrre dioli, che ? apparso per lungo tempo in comuni libri di testo .di chimica organica; per esempio, esso ? mostrato alla pagina 258 della terza edizione corretta di. "Text of Organic Chemistry" di 0. R. Roller, pubblicato da Toppan Co., Ltd. nel 1966. La produzione di acidi mercaptocarbossilici mediante questo procedimento ? stata rivelata nel brevetto giapponese esposto No. 71622/1975* Generalmente, tioli si trasformano cos? facilmente in "bisolfuri nella reazione di ossidazione che, quando ? difficile ottenere tioli puri mediante il procedimento classico come il precedente, tioli vengono temporaneamente convertiti in differenti tipi di composti, ad esempio aventi un gruppo acetilico oppure'un gruppo benzoilico, a beneficio della protezione mediante l?azione di acido tioacetico oppure acido tiobenzoico in presenza di una base, come mostrato nel brevetto giapponese esposto nO;'116457/1977? Tuttavia, questi gruppi introdotti per beneficio di protezione debbono venire eliminati alla fine utilizzando l?azione di alcoli ammoniacali oppure di soluzione di idrossido di sodio secondo le procedure convenzionali. In tale condizione i tioli sono molto s?scettibili di'trasformarsi in bisolfuri tral mite ossidazione; come risultato; il procedimento di reazione ? necessariam?nte complcato poich? i bisolfuri casualmente formati debbono venire ridotti;Per peggiorare le cose, a meno che vengano usati reagenti costosi come acido tioacetico ed acido tiobenzoico assieme con i composti di bromuro-sostituiti anche troppo costosi per un materiale di partenza-.' la 'resa del composto tiolico in oggetto rimane cos? bassa che il miglioramento nell1economia ? stato fortemente,desiderato in queste situazioni. ?I presenti inventori, avvantaggiandosi del buon prezzo dei sali di metalli alcalini di idrogeno solforato, hanno-svolt? un esteso studio per realizzare un procedimento semplice 'per produrre il composto tio--lico in oggetto mediante l'impiego dei composti non costosi cloro-sostituiti, sebbene questi materiali siano .meno attivi rispetto alla reazione nucle?fila degli altri composti di alogenuri. .A tale proposito, N-acilamminoacidi alogeno-sostituiti e loro sali sono importanti materiali di partenza per N-mercaptoacil-amminoacidi , come rivelato nel brevetto giapponese esposto No. 116457/1977, poich? questi ultimi sono considerati come medicina per ipertensione, che pu? venire somministrata per via orale. Tuttavia, come risultato dell!intenso esame ? risultato ovvio che la reazione di tiolazione,in oggetto-non progredisce in soluzione acquosa,oppure alcolica mediante il procedimento classico. Il poyere nucleofilo dello ione SH? ? considerato essere fra i pi? forti degli anioni.ordinari. Per ottenere il potere nucleofilo pi? efficace ?,desiderabile che un,catione di metallo alcalino venga strettamente sottoposto a solvatazio.ne nel sistema di reazione e, d'altro canto, lo ione SH ? difficilmente subisce la solfatazione.Tra i solventi che soddisfano la condizione sono dimetil-solfossido (DMSO), ?,?-dimetilformammide (DMP) , ed ?,?-dimetilacetammide (DMAA). Infatti, vi ? un rapporto riguardante l'effetto di solvatazione nella reazione di lauril-?lohUro ?ed idrogeno solforato di sodio, che ? stato fornito da Journal of th? Society of Orgahic Synthetic Chemistry, voi. 25, pag. 790 (1967), da Asahara ed altri. Per?, secondo questo rapporto, solfuri, che si producono continuamente nel sistema di reazione, a differenza da bisolfuri, risultano chiaramente non trasformarsi in composti tiolici cos? facilmente come,desiderato. La stessa cosa ? stata riconosciuta durante l'esame dei presenti inventori; per esempio, quando??-(?-?1???? isobutirril)-L-?rolina viene fatta reagire con.HaSH nel rapporto molare di 1/1,5 in DMP, si trova che il corrispondente solfuro si forma casualmente. Allo scopo di controllare la formazione casuale di solfuri, ? considerata utile la carica di una grande quantita in eccesso di ione SH w . Tuttavia, nel caso della produzione di un composto otticamente attivo, quale N-(3-mercapto-2~D-metilpropanoil)-L-prolina, vi ? anche il timore della racemizzazione a seconda odelle circostanze; per'anto,?per lo pi? nessuno avrebbe mai richiamato alla propria mente l1impiego di una grande'quantit? di basi forti? quali idrogeno solforato di sodio ed idrogen? solforato di potassio.Nonostante ci?, i presenti inventori si sono -adoperati per superare la'difficolt? ed hanno realizzato l?invenzione trovando che, quando,idrogeni solforati di metalli alcalino oppure idrogeni solforati di metalli alcalino-terrosi, quali NaSH, KSH ed altri, vengono sottoposti alla reazione con N-acilamminoacidi alogeno-sostituiti oppure loro sali, quando un gruppo carbossilico libero di amminoacido pu? venire trasformato nel corrispondente sale-da un idrogeno solforato di metallo alcalino oppure da un idrogeno solforato di metallo ?alcalino-terroso quali NaSH, KSH e cos? via, nel rapporto molare di non meno di 2, oppure preferibilmente nel rapporto molare di 3, qualsiasi formazione casuale di solfuro e, pi? sorprendentemente, qualsiasi racemizzazione non si verifica nel sistema di reazione ad una temperatura fra 40 e 6o?C.L1invenzione -verr? spiegata pi? in dettaglio come segue: cio?, la presente invenzione ? mostrata dalle formule seguenti.CH^ ^CH0^ / 2X - (CH2)n - CH C - N - C (I)1" / \R 0 H COOH (o sale)sale di metallo alcalino di idrogeno solforato oppure sale di metallo alcalino-terroso di idrogeno solforatoCH0 "?H.HS - (CH0)n - CH C N -f N - 1 C *^ i? / \R 0 H COOH (II) Nelle due formule strutturali di cui sopra, X rappresenta un atomo di alogeno; n ? un numero intero da 1 fino a 3; R rappresenta H oppure CH^; Y rappresenta 0, S, SO, S02, oppure (CH2)m (m = 1, 2). Cio?, la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per produrre N-mercaptoacil-amminoacidi (II) facendo reagire N-acilamminoacidi alogeno) sostituiti oppure loro sali (I) con sali di metalli alcalini di idrogeno solforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato in un solvente aprotico polare. N-mercaptoacil-amminoacido? il composto in oggetto della -presente invenzione, ? una utile medicina per abbassare la.pressione,sanguigne .-Sebbene composti iodio-oppure bromo-sostituiti vengano comunemente considerati a portare,un buon risultato alla reazione di tiolazione, nella presente invenzione vengono usati vantaggiosamente con economia composti cloro-sostituiti nonostante il fatto cbe l'atomo di cloro ? meno attivo come gruppo di eliminazione cbe i due gruppi di cui sopra. Questa pu? venire considerata essere una delle caratteristiche di rilievo dell'invenzione. Tra i sali del composto (I) .vi sono sali di metalli alcalini, sali di metalli alcalino-terrosi, sali di ammonio e sali qualsiasi formati da basi organiche, quali dicicloesilammina. Inoltre, i composto (I) viene prodotto dai corrispondenti alogenuri di acidi ed amminoacidi mediante il procedimento di Schotten-Baumann. In particolare,.N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina, in cui X ? .descritto come un atomo di cloro; Y ? descritto come CHp; n ? uguale ad.l, ? -un prodotto otticamente attivo, che viene ottenuto ' facendo reagire D-p-cloro-isobutirrilcloruro con L-prolina in presenza di una base secondo la domanda di brevetto dei presenti inventori che ? stata depositata il 15 dicembre 1969 sotto il titolo "Procedimento per produrre ?-alogeno-isobutirrilalogenuri". In questa maniera, N-(3-mercapto-2-D-metili>ropanoil)-L-prolina considerata come medicina per ipertensione in grado di somministrazione per.via orale, ? risultata venire prodotta molto economicamente dai..composti che soltanto la presente invenzione pu? fornire?La reazione di ti?lazione viene generalmente realizzata facendo reagire il composto (I) con sali di metalli alcalini di idrogeno solforato oppure con sali di metalli alcalino-fer^osi di idrogeno solforato, normalmente facendo reagire il composto (I) con idrogeno solforato di sodio, ad una temperatura tra 10 e I00?C in un solvente aprotico polare, in cui il rapporto molare tra sali di metalli alcalini di idrogeno solforato e composto (I), oppure il rapporto molare tra sali di metalli .alcalino-terrosi di idrogeno solforato e composto (I) ? preferibilmente nel campotra 2 fino a 4-, pi? preferibilmente uguale a -3? Il regime di reazione diviene maggiore con 1*aumentare della temperatura di reazione; tuttavia, la reazione viene generalmente effettuata a 4-0 fino a 60?G per 2 fino a 3 ore.Dimetilf ormammide , dimetilac?tammide, oppure dimeti-L-soxfossido vengono xmp?egaLx pome soxvenoe apro 'co.poiane> Quando vxene xmpxega.o ci^ms ^i-soiioss^do, la trasformazione di 10 fino a 20% dei composti tiolici in oggetto ai corrispondenti bisolfuri non pu? venire eyitata; pertanto, la reazione di riduzione mediante l'impiego di polvere di zinco ed acido solforico diluito risulta essere necessaria alla fine del procedimento. Nonostante ci?, poich? non si forma alcun solfuro, la trasformazione del composto (I) nel composto (II) pu? progredire in maniera all'incirca,quantitativa. Quindi, in confronto con il procedimento di eliminazione di acido tioacetico oppure acido tiobenzoico (brevetto giapponese esposto 116457/1977)? la presente invenzi?ne ha un grande vantaggio economico.D?altra parte, quando dimetilformammide oppure dimet ilacetammide viene impiegata come solvente aprotico polare, esse nqn presentano tale potere di ossidazione come dimetilsolfossido di modo che la forma--zione del bisolfuro pu? venire controllata in maniera cos? esigua da venire trascurata effettuando la reazione in atmosfera di gas inerte, quale argo, elio ed anidride carbonica, dopo che il solvente ?.? stato distillato in corrente di azoto. Il composto (II) di prodotto in oggetto della presente invenzione, pu? venire estratto con qualsiasi altro solvente organico appropriato dopo che il solvente ? stato distillato via dal miscuglio di reazione, che viene successivamente diluito con acqua e reso acido? La presente invenzione verr? spiegata pi? in detta--glio secondo gli esempi che seguono.Esempio 1In 4 mi di dimetilformammide vengono sciolti 0,5 g di l-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina e 0,63 g di idrogeno solforato di sodio hiidrato, e la reazione viene condotta a 50?C per 4?ore con agitamento in un'atmosfera di 1^? Il miscuglio di reazione cambia gradualmente da verde-bluastro profondo a giallo-berdastro leggero e la sostituzione di un gruppo tiolico ad oin cloro giunge alla fine. La soluzione risultante viene posta in 4-0 mi di acqua ghiacciata per diluire e regolata a pH 1 con soluzione di cloridrato 6-normale ed estratta con 50 mi di acetato etilico per tre volte. Le soluzioni -estratte, dopo essere state poste assieme, vengono lavate con soluzione satura di NaCl ed essiccate eon solfato di magnesio. Quando il solvente ? stato eliminato dalla soluzione fatta mediante evaporazione, appaiono 0,5 g di uno .sciroppo incolore, che viene poi lasciato cristallizzare impiegando un miscuglio di acetato etilico e cicloesano due volte. Come risultato si ottengono 0,35 g di l-(3-mercapto-24D-metilpropanoil)-L-prolina cristallizzata.Punto di fusione 84-85?C;[a]|p = 128,6 (C=l,7, EtOH) ; cromatografia su strato sottile, R^ = 0,36 (sviluppo: benzolo/acido acetico ~ 3/1, rivelazione: blu di tetrazolio e iodio)Analisi elementare (CgH^ NO^S)teorica: 4-9,75 6,96 6,4-5 'sperimentale: 49,66 6,92 6,40Esempio 2A 50 mi di dimetilsolfossido vengono aggiunti 11 g di l-(3-cloro-2-D~metilpropanoil)-L-prolina ? 18,4 g di idrogeno solforato di sodio biidrato e la reazione viene effettuata a 40?C per 3 ore agitando. Il miscuglio di reazione verde profondo si trasforma in verde giallastro leggero. Il miscuglio di reazione viene diluito con 450 mi di acqua ghiacciata, regolato a pfl 1 con acido fosforico e poi estratto con 500 mi di acetato etilico per due volte. L'estratto dopo essere stato posto assiemen viene lavato con solauzione -salt?ura di Na^C?l, essiccato con anidride di solfato di magnesio e eondensato mediante un evaporatore. Uno sciroppo leggermente giallastro,, la cui quantit? pesa 11 g, risulta contenere circa 20% di bisolfuro formato casualmente come risultato della cromatografia su strato sottile. La del bisolfuro viene trovata essere 0,14 (sviluppo: benzolo-acido acetico = 3/1, rivelazione: iodio). Lo sciroppo viene .sciolto in-10 mi di metanolo; dopo di ci? vengono aggiunti 10 g di polvere di zinco e 50 mi di soluzione di I^SO^. 1-normale ed il miscvuglio viene agitato a 20?C per 4 ore. Il miscuglio risultante viene filtrato con elite per 'separare dal filtrato polvere ~ di zinco. Il metanolo usato per lavare la polvere di zinco viene posto assieme con il filtrato"e tolto mediante un evaporatore. La soluzione residua viene estratta tre volte con 50 mi di acetato etilico. L'acetato etilico viene essiccato; poi la . soluzione viene condensata fino ad uno sciroppo incolore, che pesa 10 g e viene cristallizzata impiegando un miscuglio di acetato etilico edN-esano. Vengono prodotti 8,5 g (resa 78%) di cri-?stalli di l-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina. Punto di fusione 82,5-83,5?C;[oc]22= _i26,5?C (0 = 1,7, EtOH).Esempio 3Tranne per il fatto che?viene impiegato acido N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-tiazolisin-4-carbossilico come materiale di partenza indicato come composto (I) la reazione di tiolazione e l'isolamento del'prodotto tiolico vengono effettuati esattamente nella stessa maniera come descritto nello esempio 1 e si ottiene acido N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-tiazolisin-4- carbossilico il cui punto di fusione ? di 92-94?C e [a]jp= -172,0?C (C = 1), MeOH).Analisi elementare (CgH-^^N0^S2) iteorica . C H N40,93 5,57 5,95sperimentale: 4-0,74 5,53 5,90.Esempio 4Ciascun trattamento venendo effettuato nella steasa maniera come descritto nell'esempio 1, si ottiene N-(4-mercapto-2-D-metilbutanoil) -L-pro1 ina da N-(4-cloro-2-D-metilbutanoil )-L-prolina .SPECIFICAZIQNE1. Titolo dell'invenzione:Procedimento di produzione per ?-alogeno-isobutirrilalogenuri.2. Ci? che si rivendica ?:(1) Procedimento di produzione per ?-alogenoisobutirril-alogenuri, che ? caratterizzato dal far reagire agenti alogenanti con acido ?-idrossi-isobutirrico oppure suoi sali in presenza di ammidi oppure di basi per provocare l'alogenazione in uno stadio singolo.(2) Procedimento di produzione per ?-alogenoisobut irrii-alogehuri secondo la rivendicazione 1, in cui acido ?-idrossi-isobutirrico, suoi sali e ?-alogeno-isobutirril-alogenuri hanno tutti la stessa isomeria ottica.(3) Procedimento di produzione per ?-alogenoisobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui le ammidi includono N,N-dimetilformammide, ?,?-dimetilacetammide ed N-formilpiperidina; le basi includono basi organiche, loro sali di acido cloridrico e basi inorganiche.(4) Procedimentoidi produzione per ?-alogeno- * isobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui la quantit? delle ammidi e la quantit? dellez basi sono nel campo da 0,1 fino a 10, rispettivamente.(5) Procedimento di produzione per 3-al9genoisobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3, in cui gli agenti alogenanti sono tionilalogenuri .(6) Procedimento di produzione per ?-?logenoisobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 5, in cui il tionil-alogenuri sono tionil-cloruro oppure tionil-bromuro.(7) Procedimento di produzione per ?-alogenoisobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3, in cui ?li agenti alogenanti includono tricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, pentacloruro di fosforo ed ossicloruro di fosforo.(8) Procedimento di produzione per ?-alogenoi-sobutirril-alogenuri secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3, in cui la temperatura di reazione viene -mantenuta in una temperatura tra 0 e 25?C durante la aggiunta -degli agenti alogenanti. e viene aumentata ad una temperatura fra 30 e 70?C dopo di ci?. 3. Descrizione dettagliata dell'invenzione.La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di produzione per ?-alogeno-isobutirrilalogenuri. Pi? specificamente, la presente invenzione si riferisce ad un procedimento di produzione per ?-alogeno-isobutirril-alogenuri facendo rea- . gire agenti alogenanti con acido ?-idrossi-iso- " butirrico oppure suoi sali in presenza di ammidi oppure basi per provocare 1'alogenazione in uno stadio singolo.?-alogeno-isobutirrilalogenuri destrogiri otti- . cernente attivi vengono .considerati come importanti intermedi per produrre l-(5-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina e simili, poich?,questi ultimi sono stati conosciuti come -medicina somministrabile per via orale per ridurre la pressione sanguigna; inoltre, ?i ?-alogeno-isobutirrilalogenuri otticamente attivi possono anzitutto venire ottenuti con facilit? secondo la presenta invenzione.I presenti inventori possono porre in evidenza i seguenti due procedimenti come tecniche antecedenti per produrre questi tipi di composti: uno consiste nell,*aggiunta di alogehidrati ad acido metacrilico.,. e nell<1>alogenazione di un gruppo chrbossilico nell?acido (S. Groszkowski; Pharmacia, voi. 15? ' pagg. 265-8, (1967)? oppure Chemical Abstract,-voi. 68, 2l900n, -(1968)); l?altro cvonsiste nella formazione ?i alogenuri di acido isobutirrico da acido isobutirrico e nella ri-alogenazione degli alogenuri di acido sotto 11irrazione di luce (Beilstein, voi? 2, pag. 295? (194-3)? oppure Micheael Berichte, voi.34, pag- 4-054-.?1891))? Questi procedimenti richiedono due stadi ma non possono dare un composto otticamente attivo?propanoil)-L-p:rolina da D,L-p-bromoisobutirrilcloruro? ? stato gi? noto il procedimento per isolare il D-isomero sotto forma di sale .di ammoniodicicloesile impiegando il procedimento,di cristallizzazione frazionata, come rivelato nel brevetto giapponese esposto 116457/1977- Tuttavia, questo procedimento ha un notevole svantaggio nell?economia a causa di una grande perdita della.L-prolina prelevata dallo L-isomero.A causa del fatto che acido ?-idrossi-isxibutirrico otticamente attivo oppure suo sale possono venire ottenuti facilmente,emme rivelato nei brevetti giapponesi esposti 144252/1979 e 144253/1979 dai presenti inventori, acido ?-idrossi-isobutirrico oppure un suo sale diverr? certamente un utile materiale.di partenza per ?-alogeno-isobutirril-alogenuri se vi ? un qualsiasi procedimento 'di alogenazione economico. Pere, risulta non conveniente, quando acido ?-idrossi-isobutirrico viene sottoposto a distillazione sott? pressione ridotta, poich? ? molto probabile che prodotti decomposti provochino la polimerizzazione di condensazione. Come risultato? per evitare questo problema ? stato considerato^ necessario proteggere anzitutto un idrossigruppo oppure un gruppo carbossilico, ed alogenare l'altro successivo secondo l'usuale procedura (per esempio, E. L. Eliel ed altri; Collective volume of th? Organic Sythesis, voi. 4-, pag. 169, (1962); come risultato, il procedimento diventa complicato.. Sebb?ne la ?lorurazione di acido aidrossiacetico fatta da E.E. Blaise e M. Montaghe (Chemical Abstract, voi. 16, pag. 2480, (1922), e voi. 17, pag? 3165, (1923)) sia un esempio della reazione diretta tra acidi idrossi-carbossilici e tionil-clor?ro, questo procedimento non ? praticabile in maniera sufficiente per ottenere cloruri di acidi a causa della formazione,di una quantit? di sotto-prod?tti.La situazione ? stata tale che i presenti in-' ventori hanno svolto un intenso studio per migliorare questi inconvenienti ed alla fine hanno ottenuto la presente invenzione trovando il procedimento molto economico se,condo il quale acido ?-idrossiisobutirrico ottimamente attivo e suo sale non provocano mai la racemizzazione nell?alogenazione ed il composto.in oggetto pu? venire ottenuto in.uno stadio singolo. In breve, ? cos? diffic?ie che acido ?-idrossi-isobutirrico subisca l'alogenazione senza proteggere il suo idrossi-gruppo oppure gruppo carbossilico, come E.E._Blaise ed altri hanno chiarito,-che i presenti inventori hanno cer?ato di alogenare direttamente acido ?-idrossi-iso- . butirrico in presenza-di ammidi oppure di basi ed hanno completato la presente invenzione trovando la via economica di alogenare lTidrossi-gruppo del . gruppo carbossilico in uno-stadio singolo.Acido ?-idrossi-isobutirrico- pu? venire ottenuto cos? facilmente come il suo isomero ottica-? mente attivo mediante il procedimento che i presenti inventori hanno gi? depositato una domanda di brevetto.Esso pu? venire preparato come D,L-isomeri riducendo monoestere maionico con borato-idruro di litio oppure mediante reazione di Reformatiski. Per tutto ci?, l'ddpetto caratteristico della presente inv?nzione ? che ?-alogeno-isobutirril-alogenuri otticamente attivi possono venire ottenuti in buona resa mediante l'impiego di acido ?-idrossiisobutirrico otticamente attivo oppure suo sale.La presente invenzione verr? spiegata pi? concretamente come segue: cio?, ad una certa quantit? di acido ?-idrossi-isobutirrico simile a sciroppo e 0,1 fino.a 10 molio%, preferibilmente 0,5 fino a 5 moli % di uno o l'altro tra ?,?-dimetiiformammide, ??,?-dimetilacetammide, N-formil-morfolina, N-formilpiperidina, basi organiche, sale di acido cloridrico di basi organiche, e sali inorganici vengono aggiunti da 2 fino.a 4 volte l'equivalente, preferibilmente da 2,2 fino as 2,4 volte l'equivalente di tionil-alogenuri, normalmente, tinoil-cloruro agitando in modo da provocare la reazione..Sebbene si ottenga ?-bromo-isobutirril?bromuro pi? otticamente attivo da tionilbromuro, si preferisce impiegare tionil-cloruro in termini di economia. Oltre a questi tionil-alogenuri, possono venire impiegati fo- . sforo-alogenuri, quali fosforo-tfcicl-oruro, fosforotribromuro. In questo caso, acido ?-idrossi-isobutirrico viene impiegato nella sua forma di sale come sali di metalli alcalini oppure sali di metalli alcalino-terrosi; inoltre, la quantit? di?fosforo-alogenuri ? preferibile sia nel campo da 0,6 fino a 3,0 volte 1'equivalente . Inoltre, vengono similmente gi? dsati per questo scopo fosforor-pehtacloruro e fosforoossiploruro.Fra le basi.organiche, se esse possono,contribuire alla reazione nucleofila catturando acido clor?drico che si forma casualmente, possono venire impiegate basi qualsiasi. Tuttavia, tali basi terziarie quali prridina,1trietilammina, dimetilanilina, N-metilmor?olina e simili vengono preferibilmente usate. Animine come animine primarie.oppure secondarie, quando la loro basicit? ? troppo forte, sono susc?ttibili di provocare l1eliminazione di alogeni idrati dal produrre ?-alogenoisobutirril-alogenuri in modo da -formare metacrilalogenuro oppure da causare la racemizzazione. Per?, quando queste animine vengono fatte reagire sotto forma di sali di acido cloridrico, reazioni casuali vengono regalate in grande misura e le animine presentano una buona azione catalitica per la reazione nucleofila. Da questo punto di vista,,sale di acido cloridrico di imidazolo,'piperidina, dietilammina e simili possono anche servire c?me ut,i3-e prodotto di base nella presente invenzione.Baturalmente, possono venire applicati sali inorganici, quali carbonato,di sodio, carbonato di potassio, bicarbonato di sodio e simili. ! Si preferisce mantenere la temperatura di reazione a 0 fino a 25?C quando vengono aggiunti tionilalogenuri oppure fosforo-alogenuri; d?altro canto? ? desiderabile mantenerla tra 50 e 40?C per uno oppure due ore dopo che l?agente alog?nante ? stato aggiunto? Sebbene il tempo di reazione risulti accorciato in proporzione alla temperatura di.reazione aumentata, si presenta il timore-di provocareuna reazione accidentale cos? da eliminare alogeni idrati, dal prodotto in oggetto. Pertanto, la temperatura viene normalmente limitata a 70?C.Per isolare ?-alogeno-isobutirril-alogenuri puri dal sistema di reazione ? necessario che la distillazione venga effettuata sotto pressione ridotta in corrente di azoto. L?alogenazione pu? anche venire effettuata in presenza di solventi organici,per? la resa del prodotto in -oggetto viene normalmente ridotta in misura considerevole.A questo proposito, D-S-cloroisobuttiril-cloruro che ? uno dei composti in oggetto della presente invenzione ? molto importante come materiale di partenza nel produrre N-mercapto-acil-amminoacido, in prodotto intermedio per la produzione di unagente medicinale per ridurre la pressione sanguigna. I presenti inventori stanno per depositarela domanda di brevetto circa la produzione di K-mercaptoacil-amminoacido nello stesso giorno come la presente invenzione che verr? spiegata secondo gli esempi che seguono* !Esempio 1 .A 36,6 g di acido D-(3-idrossi-isoburrico vengono aggiunti 1,28 g di ?,?-dimetilformammide come catalizzatore. Dopo che il miscuglio prodotto ? stato raffreddato con ghiaccio, vengono aggiunti a gocce entro 1,5 ore 92,0 g di tionilcloruro. Dopo di ci?, il miscuglio di,reazione viene riscaldato a 40?C a bagnomaria per 1 ora e poi l'eccesso di tionilcloruro viene tolto mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il miscuglio residuo viene ulteriormente sottoposto a distillazione sotto pressione ridotta in una corrente ,di azoto e si ottengono 32,1 g (resa: 65%) di D-p-cloroisobutirrilcloruro come liquido incolore. Il punto di ebollizione risulta essere 55,5-54-?0 sotto la pressione di 21 mm di Hg, ed il potere rotat,1orio ott-ico [?]!~0 risulta -4,8? (C=2,0, CH2C12).Esempio? 2.. Nella stessa maniera come descritto nell'esempio 1, 9,50 g (resa: 66%) di D^ -cloroisobutirrilcloruro vengono ottenuti da 10,0 g di acido D-?idrossi-ispbuturicco e 55,7 g di tionilcloruro impiegando 0,39 g di piridina come catalizzatore. -Il punto di ebollizione risulta essere 48? sotto la pressione di 16 mm di Hg.Esempio 3N.ella 'stessa maniera come descritto nell1Esempio 1 vengono ottenuti 8,29-g (resa: 59%) di D-?cloroisobutirrilcloruro come liquido incolore da 10,0 g di acido D-p-idrossi-isobutirrico e 35,7 g di tionilcloruro impiegando 0,51 g di trietilammina come catalizzatore. Il punto1di ebollizione risulta essere 47-48?C sotto la pressione di 14 mm di Hg. Esempio 4Nella stessa maniera come descritto nell'esempio 1, si ottengono 9,50 g (resa: 67%) di L-P-cloro-- isobutirrilcloruro come liquido incolore da 10,0 g di acido ??-?-idrossi-isobutirrico e 35,7 g di tionilcloruro impiegando 0,70 g di trietilammina come catalizzatore. Il punto di ebollizione risulta essere 54-55?C sotto la pressione di 22 mm di Hg.Esempio 5Nella stessa maniera descritta nell'esempio 1, si ottengono 9,60 g (resa: 68%) di L-P-cloroisobutirril-cloruro come liquido incolore da 10,0 g di acido L-P-idrisso-isobutirrico e 35,7 g di tionilcloruro impiegando 0,57 g di sale di acido cloridrico di piridina come catalizzatore. Il punto di ebollizione risulta essere 65-57?C sotto la pressionedi 34 mm di Hg.Esempio 6Niella stessa maniera descritta nell'esempio 1,vengono fatti reagire 10,0 g di acido D-g-idrossiisobutirrico con 15,2 g di^fosforo-tricloruro impiegando 0,5 g di ?,?-dimetilacetammide come catalizzatore. Come risultato si ottengono 7 g di D-?cloroisobutirrilcloruro . Il punto,di ebollizionerisulta essere 54-55?C sotto la pressione di 22 mmdi Hg.Esempio 7Impiegando 0,7,g di sale di acido cloridricodi imidazolo come catalizzatore, vengono fatti reagire 12,6 g di D-g-sodio-idrossi-isobutirrato con14-g di fosforo-tricloruro nella stessa maniera descritta nell?esempio 1 e si ottengono 9 g (resa: 64?%)di D-gx-cloroisobutirril-cloruro . Il punto di ebollizione risulta essere 54?55?C sotto la pressionedi 22 mm di iHg.Richiedente: Kanegafuchi Chemical Industry Co. Agente: procuratore di brevetti, Shinichi AsanoSPECIFICAZIONE1. Titolo dell'invenzione:Produziqne^di composti tiolici2- Ci? che si rivendica ?: r ) (1) Procedimento per produrre composti tiolici ? della formula (II) ^ i^< ) :?HS-(CH2)n~CH-C~XRl{ 1. (II)"'C-R~R. " ^0in cui n ? un numero intero da 1 fino a 3( R^ ? H oppure CH^, R2 ? OH oppure ??^ in cui sia R^ cheR^ sono H, oppure R^ ? H ed R^ ? un residuo animinoacido ed Y ? 0, S, SO, So2 oppure (CH2^m in cui m ? 0 oppure 2, caratterizzato da ci? che un composto della formula (I):^YX(CH0) -CH-C-N<*-? n I II N. (I)R1 0 C-R2in cui X ? un atomo di alogeno ed n, R-^, R2 ed Y sono come sopra definiti, oppure un suo sale viene fatto reagire con un sale di ammonio oppure con un sale di base organica di idrogeno solforato- '(2) Procedimento secondo la rivendicazione-1, in cui X nella formula?(I) ? un atomo di cloro.(3) Procedimento secondo la rivendicazione'1 oppure 2, in cui n nella formula (I) ? 1.(4) Procedimento secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3, in cui Y nella formula (I) ? CI^?(5) Procedimento secondo la rivendicazione 1,? 2 oppure in cui Y nella formula (I) ? S.(69 Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 5, in cui Ra nella formula (I) ? CH3.(7) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 6, in cui R2 nella formula (I) ??MH-CH-CHCOpH(8) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 7, in cui il solvente di reazione ? acqua.(9) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni dafl fino a 8, in cui la reazione viene effettuata nella coesistenza di un.agente riducente.(10) Proc?dimento secondo la rivendicazione 9? in cui l'agente riducente ? idrosolfito, solfito di sodio, acido ascorbico o loro sali, oppure composti tioliqi.(11) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 9, in cui la reazione viene effattuata sotto atmosfera di gas inerte.(12) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 9 oppure secondo la rivendicazione 11, in cui la concentrazione del sale di idrogeno solforato ? di 0,01 fino a 10-molare.(13) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 fino a 9, secondo la rivendicazione 11 oppure 12, in cui il rapporto molare del sale di idrogeno solforato rispetto al composto (I) ? da 2 fino a 20. ' (14) Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 finp a 9? secondo la rivendicazione 11, 12 oppure 13, in cui la temperatura di reazione ? da 30? fino a 100?C.3 Descrizione dettagliata dell?invenzione.La presente invenzione si riferisce ad un pr?cedimento per la produzione di N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina (qui in appresso indicata come CTP) avente un effetto anti-ipertonico oppure suoi omologhi..Pi? in particolare, essa si riferisce ad un procedimento per produrre composti tiolici di elevata purezza facendo reagire N-alogenoalcanoil-amminoacido oppure un suo derivato con il sale di ammonio oppure il sale di base organica di idrogeno solforato.Tutte le tecniche convenzionali ben note nella produzione di CTP oppure suoi analoghi descrivono un procedimento in cui derivati aciltioalcanoilici vengono dapprima prodotti come intermedio ricoprendo il gruppo tiolico con un gruppo protettivo, ed il gruppo protettivo viene tolto nello stadio finale di reazione [per esempio, brevetto giapponese esposto (Kokai) No- 1164-57/1977155565/1979 e 66675/ 19793- In questi'procedimenti ben noti, gruppi protettivi sono essenziali di modo che son? necessari materiali costosi; nello stadio finale, togliere i gruppi protettivi provoca l'ossidazione del composto tiolico e che conduce alla formazione, come sottoprodotto, di bisolfuro; inoltre, il.composto tiolico deve venire separato dall'acido organico prodotto dall'operazione di togliere, di modo che lo stadio'di reazione viene complicato- Di conseguenza, ? stata richiesta la creazione di procedimenti di produzione'pi? economici e pi? semplici.Gli inventori hanno studiato estesamente di impiegare' una forma di reazione in cui'un gruppo tiolico viene introdotto entro composti nello stadio finale di modo che non sono richiesti gruppi protettivi, ed in cui vengono impiegati come gruppo formante tiolo sali molto economici di idrogeno ,solforato.Come risultato? gli inventori hanno creato un procedimento impiegando come solvente solventi aprotici bipolari (domanda di brevetto giapponeseNo. 162577/1979) ed un procedimento impiegando acqua oppure alcoli inferiori come solvente (domanda di brevetto giapponese no. 171904/1979)? con notevoli miglioramenti nell?economia in confronto con i procedimenti convenzionali. Tuttavia, questi procedimenti sono suscettibili di miglioramento, in quanto circa 20% di bisolfuro viene prodotto come sottoprodotto anche quando? per esempio, viene impiegato idrogeno solforato di sodio come sale di idrogeno solforato, se questa formazione di bisolfuro pu? venire impedita, pu? venire ridotto l'agente riducente necessario per composti tiolici. E' generalmente ben noto che composti tiolici sono molto facilmente ossidabili fino a bisolfuro in condizioni alcaline, particolarmente in condizioni alcaline ammoniacali. Con i composti in oggetto della presente invenzione, circa 20% del bisolfuro viene prodotto come sottoprodotto, quando l'operazione di togliere i gruppi protettivi viene effettuata in metanolo ammoniacale nei procedimenti convenzionali per produrre CIP. Dal punto di vista economico, ? desiderabile che il sale di idrogeno solforato sia un sale di ammonio. Giudicando dalle precedenti propriet? di -composti tiolici, tuttavia, l'impiego del sale di ammonio-? stato considerato come piuttosto sfavorevole riguardo alla produzione dei composti in oggetto della presente invenzione'. Secondo l'esempio di produzione per composti tiolici facendo agire idrogeno solforato di ammonio (NH^SH) su composti alogenati (L.A. Stocken, Journal of Chemical Society, 592, 194-7), viene impiegata una speciale condizione in cui un atomo di bromo reattivo viene impiegato come atomo di alogeno e la reazione viene' effettuata in metanolo ad 80 fino a 90?C sotto pressione.Senza -aderire al concetto affermato, gli inventori hanno rivolto una dettagliata indagine su una forma di reazione impiegando il sale di ammonio di idrogeno solforato (qui in appresso indicato come NH^SH) -come reagente formante biolo. Come?risultato si ? tr-ovato che tanto la concentrazione di KH^SH quanto il rapporto'molare di?NH^SH rispetto a eom) posti alogenati hanno un delicato effetto sulla composizione introdotti di preazione e che, se in appropriate condizioni di reazione, la formazione di solfuro pu? venire notevolmente impedita senza applicare pressione fintantoch? viene impiegata una soluzione 'acquosa. Inoltre, sorprendentemente, ? stato trovato il fatto che la quantit? di bisolfuro prevista alquanto aumentare, pu? venire notevolmen-? te ridotta. Inoltre, si sono attenute informazioni che possono anche venire impiegate soluzioni acquose di basi organiche comuni, tranne ammoniaca acquosa, e che la formazione di bisolfuro come sotto prodotto pu? venire maggiormente "impedita dalla coesistenza di un agente riducente sulla reazione. Gli inventori hanno in tal modo raggiunto la presente invenzione.' La presente invenzione verr? illustrata in dettaglio.Il procedimento della presente invenzione -? espresso nella seguente formula di reazione:X-(0H2o:)n-CtlH-C,-N- ? HS-(CHo) -CH-C-C-R0 2 n * " oN- /C~R0Rn 0 " 2 . H, 0 ? t!0 01?CD (II)in cui X ? un atomo di alogeno, n ? un intero da 1 fino a 3, Rj ? H oppure CHj, Y ? 0, S, SO, S02? oppure (??,? in cui m ? 1 oppure 2, ed ]?2 ? 0, H oppure -ilv cui sia R^ che R^.sono H, oppure1 v ??4.?? ? H ed ? R^_? un residuo di ammino-acido?La presente invenzione fornisce un procedimento per produrre composti tiolici della formula (II) oppure loro sali in elevata purezza facendo reagire un composto della formula (I) o suo sale con un sale di ammonio oppure con unsale di base organica di idrogeno' solforato . Il residuo di ammino-acido, R^, nella formula (I) ? il residuo di ammino-acidi comuni quali D-alanina, L-alanina, L-glicina, D-fenilalanina ed L-fenilalanina. Il sale del composto (I) include, per esempio, sali di metalli alcalini (per esempio, sodio, potassio), sali di metalli alcalinoterrosi (per esempio, calcio, bario) sali di ammonio, sali di basi organiche (per esempio, trietilammina, dicicloesiIlammina). Come sale d1i idrogeno solforato, ? molto preferito il sale di ammonio, per? possono venire impiegati sali con base organica senza limitazione tranne l?economia. La base organica include, per esempio, ammine alchil-sostitute quali metilammina, dimetilammina, etilammina, dietilammina, trietilammina e diisopropilammina ed animine cicliche quali pirrolo, piperidina, morfd ina, piridina, 2,6-lutidina e chinolina.La reazione pu? venire effettuata?in soluzioni acquose. La.reazione procede senza coesistenza di un agente riducente, per? la coesistenza dell'agente ? pi? efficaee per impedire-la formazione di "bisolfuro. L'agente riducente include, per esempio, idrosolfito, solfito di sodio, acido ascorbico oppure i suoi sali, e composti tiolici quali mercaptoetanolo, 1,4?ditiotreitolo, acido tioglicolic? oppure suoi sali.-Qu?stiOomposti sono efficaci per impedire che i composti tiolici (II) della presente invenzione si ossidino fino a bisolfuro. In particolare, sono efficaci idrosolfito, solfito di sodio -ed acido ascorbico.Pi? preeribilmente, la reazione viene effettuata sotto atmosfera di gas inerte quale azoto, argo oppure elio.-La concentrazione del sale di idrogeno solforato come agente formante tiolo ? da 0,01 fino a 10-molare, preferibilmente da 0,? fino a 2,0-molare. Tanto il rapporto molare del reagente formante tiolo rispetto al composto (I) che la concentrazione del composto (I) sono importanti per -impedire la formazione di sottoprodotti. In generale il rapporto molare ? da 2 fino a 20 volte, preeribilmente da 5 fino a 10 vgolte, e la concentrazione ? da 0,01 fino a 5-molare. Per impedire la formazione di solfuro sono richieste basse concentrazioni, per esempio da 0,02 fino a 0,2-molare. La quantit? di agente riducente presente ? preferibilmente da 0,1 fino a 5 moli % in base al composto (I)? La temperatura di reazione ? generalmente da 30 fino a 100?C, in maniera particolarmente preferibile da 60<'>fino a 100?C.L'atomo di alogeno nel composto (I) ? un atomo di cloro, bromo oppure ikodio. Un'imp?ortante caratteristica della presente invenzione ? che il composto (I) avente un atomo di cloro che ? di attivit? troppo bassa per venire tolto mediante reazione nucleofila, pu? venire convertito in buona resa nel composto tiolico in oggetto. Un composto della formula (I) in cui X ? un atomo di cloro, n ? 1, Y ? C^ , ? CH3 ed 3?2 ? OH, M-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina, ? un composto otticamente attivo facilmente ottenibile negando D-p-cloroisobutirril-cloruro, descritto nella domanda degliinventori (produzione di ?-alogeno-isobuti'rrilalogenuri" (domanda di brevetto giaponese nO. 162378/1979) ad L-prolina in presenza di una base.^Usando questo composto come materiale, N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina (CTP) che attrae la tensione come agente antfipertonico, pu? venire prodotta in maniera notevolmente economica mediante il procedimento della presente invenzione.La presente invenzione verr? oraiillustrata con riferimento ai seguenti esempi.Esempio 125 mi di ammoniaca acquosa 0,25-molare vengono saturati con gas idrogeno solforato a temperatura ambiente per ottenere una soluzione acquosa di NH^SH. Aggiungendo 1 g di polvere di N-0-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina a questa soluzione, essa si scioglie completamente con pviluppo di gas idrogeno solforato. Dopo di ci?, la soluzione viene riscaldata a 90?C agitando ed il progredire della reazione viene seguito mediante spettro NHE?. Il completamento della reazione viene confermato (dopo 24 ore) dalla scomparsa dalla caratteristica di spettro del materiale. La soluzi?ne di reazione viene concentrata fino a circa 20 mi, regolata ad un pH di 1 con acido cloridrico ed estratta con acetato etilico (100 mi 50 mi). Gli strati organici vengono riuniti, lavati con 20 mi di soluzione acquosa satura di-cl-oruro di sodio ed essiccati sur%S04. Nell'eliminare il solvente organico sotto pressione ridotta, si ottengono 1,1-g di-uno sciroppo- incolore. Lo sciroppo viene separato e purificato mediante cromatografia su colonna su geldi silice per ottenere 0,91 g di CTP (92%), 60 mg di bisolfuro (6,1%) e?5-mg di solfuro (0,5%)-Analisi elementare:calcolato per CgH-^NO^S C: 4-9,75, H: 6,96, N: 6,45 trovato - C: 49,66, H: 6,92, N: 6,40.Esempio 2100 mi di ammoniaca acquosa 0,5-molare vengono saturati con gas idrogeno solforato a temperatura ambiente ed 1 g di polvere di N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina viene sciolto?nella .soluzione risultante. Il materiale scompare agitando a 90?Gper 16 ore. Dopo di-ci?, vengono effettuate la separazione e la purificazione nella stessa manieracome nell'esempio 1 per ottenere 0,85 g~di CTP (86%)* 10? mg di bisolfuro (10%) e 10 mg di solfuro (l%).Esempio 3100 mi di ammoniaca acquosa 0,5-molare vengono saturati con gas idrogeno solforato a-temperatura ambiente ed 1 g di polvere di N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina ed 8 mg di acido ascorbicocome agente riducente vengono sciolti nella soluzione risultante. Il,materiale scompare agitando a 90?C per 16 ore sotto atmosfera di azoto. Dopo di ci?, vengono effettuate la separazione e la purificazione nella stessa maniera come nell'esempio 1 per ottenere 0,90 g di CTP (91%)? 46 mg?di bisolfuro (4,7%) e 10 mg di solfuro (1%).? Esempio 4Viene effettuata la procedura nella stessa maniera come nell'esempio 3, tranne che come materiale viene usato acido N-(3-cloro-2-D-metil- , propanoil)-E-tiazolidin-4-carbossilici. Si ottiene, cosi acido N-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-tiazolidin-4-carbossilico (80%).Analisi elementare:calcolato per C: 40,83, H: 5,57, N: 5,95 trovato C: 40,74, H: 5,53, N: 5,90.Esempio 5Viene efffettuata la procedura nella stessa maniera oome nell'esempio 3? tranne che come materiale viene usata l-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolil-D-f enilammina. Si ottiene pertanto l-(3~ mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prQlil-D-f enilalanina (70%).Analisi elementare:calcolato per 59*32,-H: 6,64, N: 7,69 trovato - 0: 59*15* H: 6,61, N: 7*52. Esempio !6?3*22 g di soluzione acquosa di etilammina al 70% vengono sciolti fino a 100 mi con-acqua e-satu -rati con gas idrogeno solforato a temperatura ambiente. Nella soluzione risultante vengono sciolti 2,4 g di sale di sodio di N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina e 25 mg di solfito di sodio.7 idrato. Sotto atmosfera di azoto la reazione e la separazione e-la purificazione dei prodotti vengo- -no effettuate nella stessa maniera come nell'esempio 2 per ottenere 1*8 g di CTP (91%), 105 mg di bisolfuro (4,9%) e 22 mg di solfuro (1,1%). 4Rotazione ?ottica dei componenti:CTP - ? [a]j[p- 129*8? (C = 1,7, EtOH)bisolfuro [a]|5-248,6? (C = 1,'MeOH)solfuro Caljp- 101,8?.(C = 2, EtOH) Cromatografia a strato sottile su gel di silice (benzolo: acido acetico =3:1* v/v, due sviluppi) Valore di Ef:CTP 0,61 (sviluppo di colore, TTC-blu o iodio) bisolfuro 0,26 (sviluppo di colore: iodiosolfuro 0,18 (sviluppo di colore: iodio)SPECIFICAZIONE1. Titolo dell'invenzione:Procedimento per produrre N-mercaptoalcanoil-amminoacido2. Ci? che si rivendica ?: -(1) Procedimento per produrre N-mercaptoalcanoil~ amminoacido rappresentato- dalla formula seguente(CHp)nH CODEin cui R sta per H oppure-CH^ Y sta 0, S, So, S02, CH2 oppure C2H4.; ed n ? zero oppure un numero intero da 1 fino a 3, il quale ? caratterizzato dal fatto di far reagire N-alogeno-alcanoilamminoacido rappresentato dalla formula seguente:VX - (CH2)COOHin cui X sta per un atomo di alogeno ed E, Y ed n '' rappresentano lo stesso come sppra, oppure suoi sali con sali di metalli alcalini di idrogeno solforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato in aqqua oppure alcool inferiori con 1 fino a 3 atomi di carbonio.(2) Procedimento per produrre EUmercaptoalc anoilaniminoacido secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione viene condotta in una soluzione acquosa ad una temperatura variabile da 4-0 fino a 100?C .(3) Procedimento per produrre N-mercaptoalcanoilamminoacido secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione viene condotta negli alcoli inferiori ad una temperatura variabile da 4-0<?>C fino al punto in cui nessun alcool usato bolle.(4) Procedimento per produrre N-mercaptoalcanoilamminoacido secondo la rivendicazione 1, in cui la quantit? di sali di metalli alcalini di idrogeno solforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato usata ? da 2 fino a 6 volte quella di N-alogeno-alcanoil-amminoacidi oppure loro sali in equivalente.(5) Procedimento per.produrre N-mercaptoalcanoilamminoacido secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3? in cui la reazione viene condotta in presenza di un sale di iodio inorganico con incarico di catalizzatore della reazione.(6) Procedimento per produrre ET-mercaptoalcanoilamminoacido secondo la rivendicazione 5? in cui la quantit? di catalizzatore ? nel campo da 0,01 fino a 10 moli % in base alla quantit? di N^alogeno-alcanoilamminoacidi oppure loro sali.3. Descrizione dettagliata dell'invenzione.La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per produrre N-mercaptoalcanoil-amminoacidi molto economico convertendo N-alogeno-alcanoilamminoacidi oppure loro sali nei corrispondenti tioli in una soluzione acquosa oppure in alcoli inferiori.Nfella letteratura sono state fino ad ora riferite numerose reazioni di tiolazione. La reazione fra alchil-alogenuri ed idrogeno solforato di sodio oppure alchil-alogenuri ed idrogeno solforato di potassio, che viene effettuata in soluzione acquosa oppoure alcolica mediante riscaldamento, ? il procedimento pi? classico per produrre tioli, che ? apparso in comuni,libri di testo di fibra organica; per esempio,^ alla pagina 258 della terza edizione revisionata di "Text of Organic Chemistry" di C.5. Noller, pubblicata da Toppan Co., Ltd. nel 1966. A proposito di ci?, la produzione di acidi mercaptocarbossilici per mezzo di^questo procedimento ? stata rivelata nel brevetto giapponese esposto 71622/1975-.Generalmente, tioli si traformano facilmente in bisolfuri mediante la reazione di ossidazione; pertanto, quando tioli puri sono difficili da ottenere mediante il?procedimento classico come quello precedente, tioli vengono temporaneamente convertiti in diffe-, renti tipi di composti, per esempio aventi un gruppo acetilico oppure un gruppo benzoilico,,a causa di protezione da parte dell'azione di acido tioacetico oppure acido tiobenzoico in presenza di basi, come mostrato nel brevetto giapponese esposto 1164-57/1977? Tuttavia, questi gruppi protettivi debbono venire eliminati alla fine utilizzando l'azione di alcoli ammoniacali oppure di soluzione di idrossido di sodio secondo una procedura convenzionile? lu tale condizione, tioli sono molto suscettibili,, di trasformarsi in bisolfuri tramite ossidazione; come risultato, il procedimento di reazione ? necessariamente complicato poich?,il bisolfuri che,si formano- casualmente debbono venire ridotti. Per peggiorare le cose, la resa di composti di tioli pu? venire difficilmente aumentata a meno che non vengano usati reagenti costosi quali acido,tioacetico ed acido tiobenzoico assieme con i composti bromuro-sostituiti anche toppo costosi per un materiale di partenza. Come risultato,-in queste circostanze ? stato fortemente desiderato il miglioramento nell'economia.I presenti inventori, avvalendosi del basso prezzo di un idrogeno solforato di metallo alcalino, hanno svolto un intenso studio per realizzare ' un procedimento semplice per produrre composti tiolici in oggetto mediante l'impiego dei materiali non costosi cloro-sostituiti, sebbene questi materiali siano meno attivi rispetto alla reazione nucleofila degli altri composti di alogenuri'.U-alogeno-alcanoilamminoacidi e loro sali sono gli importanti.materiali di partenza per N^mer- ? captoalcanoil-amminoacidi, come ? rivelato nel brevetto giapponese esposto 116457/1977, poich? questi ultimi sono stati considerati come una medicina per iperfunzione che pu? venire somministrata per via orale. Tuttavia, come risultato dell'intenso esame ? risultato chiaro che il procedimento comune(per esempio, P. Klason e T. Carlson; Chemiche Berichte, voi. 39, pagg. 732-8, (1906).), in cui N-alogeno-alcanoilamminoacicLo viene sottoposto a tiolazione ne,H a soluzione di NaSH fortemente alcalina al punto di ebollizione?dell<1>avqua, ? disponibile soltanto per produrre composti tiolici -da composti di alogenuri chimicamente stabili. In effetti, la reazione in oggetto progredisce difficilmente in condizione mite del genere come a 4-0?C anche se-la quantit? di NaSH viene aumentata fino a quattro volte l'equivalente ed. il riscaldamento viene continuato per alcune,ore.Nel frattempo, ? stato noto che N-mercaptoalcanoilamminoacidi presentano dapprima attivit? fisiologica in modo forte quando essi debbono avere 1,'attivit? ottica. Quindi, quando N-alogenoalcano ilamminoacidi otticamente attivi vengono impiegati c?me materiale di partenza, la racemizzazione non deve verificarsi durante la reazione ditiolazione. Nonostante .ci?, con un procedimento tradizionale N~alogenoalcanoilamminoacidi otticamente attivi vengono trattati in maniera.cosi severa in -una soluzione f?rtemente alcalina a temperatura elevata e non soltanto ? molto possibile che si rifer?chi la racemizzazione ma .la fissione -del collegamen^? to peptidico; pertanto, inizialmente ? -sembrato molto difficile applicare il procedimento convenzionale alla produzione del composto in oggetto.Infatti, secondo le tecniche antecedenti, qualei i brevetti giapponesi esposti 1164-57/1977 e 55565/1979-, tioli con.gruppi, protettivi ^vengono combinati con amminoacidi in condizione mite, oppure alcune volte acido tioacetico oppure acido tiobenzoico viene fatto reagire in condizione mite quando vengono impiegati N-alogeno-alcanoilamminoacidl. Pertanto, la domanda di brevetto dei presenti inventori per proporre l'impiego diretto di NaSH per la produzione di N-mercaptoacil-amminoacidi in un solvente non protonico polare, che ? stata depositata il 13 dicembre 1979, ? il primo esempio riuscito del progresso fra procedimenti convenzionali di questo tipo. Malgrado ci?, gli inventori hanno ricercato un vantaggio economico ed hanno esaminato da vicino se vi ? ancora qualche possibilit? di usare solvente non protonico polare, e nel corso dello studio hanno trovato che la reazione di tiolazione procede bene in una soluzione alcolica infe!riore contenente un sale di iodio organico, come anticipato, quando la reazione viene fatta progredire con riflusso impiegando tre equivalenti di idrogeno-solforato di sodio. Pi? sorprendentemente, essi hanno trovato che N-mercaptoalcanoil-amminoacidi vengono ottenuti in buona resa senza provocare racemizzazione quando N-alogeno-alcanoilamminoacidi vengono sciolti direttamente in una quantit? in eccesso d^ soluzione di NaSH e riscaldati ad una temperatura da 6o fino ad 80?Cj ed infine hanno raggiunto la presente invenzione.La-reazione della presente invenzione ? mostrata dalle formule seguenti.?. (I)X - (CH~)n - CH - C -E 0 H COOHsale di metallo alcalino di idrogeno solforato oppure sale di metallo alcalino-terroso di idrogeno solforato(II) HS - (0H2)n CH - Gl 1 "R 0 H COOHIn queste formule (I) e (II), X rappresenta un atomo di alogeno; n ? zero oppure un numero intero dal fino a 3; R rasppresenta ? oppure CH^;Y rappresenta 0, S, SO, S02? oppure (CH^m (m = 1, 2) Cio?, la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per produrre N-mercapto-alcanoilamminoacidi (II) facendo reagire N-alogeno-alcanoilamminoacidi oppure loro sali con sali di metalli alcalini- di idrogeno solforato oppure sali di metalli alcalino-terrosi di idrogeno solforato, in appresso da abbreviare con MSH, in una soluzione acquosa oppure in alcoli inferiori, in cui l'alcool da usare ? scelto fuori da,quelli aventi da 1 fino a 3 atomi di carbonio.Il- procedimento-della presente invenzione pu? venire posto in funzionamento indipendentemente dalla presenza oppure dall'assenza di catalizzatori. Pertanto, saranno utili per tale scopo catalizzatori qualsiasi? se si psssono liberare nel sistema di reazione un anione di iodio sostituibile da un atomo di alogeno, particolarmente da un atomo,di cloro nel camp?sto il),,e possono contribuire all'aumento della velocit? di'reazione. Con maggiore frequenza vengono per? impiegati sali di diodio inorganici quali ioduro di potassio. D'altro canto, quando la reazione viene effettuata senza tali catalizzatori, essa richiede un tempo maggiore; inoltre; la quantit? 'di bisolfuri oppure solfuri, che viene casualmente.prodotta, aumenter? leggermente..Tuttavia, .. questi tppi di sottoprodtti sono facili da isolare dal composto in oggetto quando -viene applicata la . cromatografia su gel di silice.Sebbene composti di iodio-sostituiti oppure bromo-sostituiti vengano comunemente considerati fornire buon risultato alla reazione di tiolazione, composti cloro-sostituiti vengono vantaggiosamente usati con economia nella presente invenzione nonostante il fatto cbe gli atomi di cloro siano meno attivi dei due gruppi di cui sopra come gruppo di eliminazione. lira, i sali di composti (I) vi sono sali di metalli alcalini, sali di metalli alcalinoterrosi, sali di ammonio e sali qualsiasi formati da basi organiche, quali dicicloesilammina. Il composto (I) viene anche prodotto dagli alogenuri di acidi corrispondenti ed ammino-acidi tramite il procedimentb di Schotten-Baumann. In particolare, N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)-L-prolina, in cui X ? descritto come atomo di cloro; Y ? descritto come CH2; n ? uguale a l, ? un prodotto otticamente attivo che viene ottenuto facendo reagire con L-prolina in presenza di una base D-p-cloro-isobutililcloruro, che viene preparato secondo la domanda di brevetto dei presenti inventori che ? stata depositata il 13 dicembre 1979 con il titolo ''Procedimento per produrre ?-alogeno-isobutilil-alogenuri" . In questo modo, N-(3-mercapto-2-D~metilpropanoil)-L-prolina, considerata come medicina somministrabile per via orale per ipertensione, ? stata prodotta molto economieamente secondo la presente invenzione. La realizzazione pi? preferibile della presente invenzione ? dettagliata come segue: dapprima, il composto (I) oppure un suo sale viene aggiunto ad una soluzione di un sale di metallo alcalino di idrogeno solforato, preferibilmente ad una soluzione di FSH a 0,5-l?Q moli % affinch? il rapporto molare del sale di metallo di idrogeno solforato rispetto al composto (I), oppure il rapporto molare del sale di metallo di idrogeno solforato rispetto al sale di composto (I) possa raggiungere da 2 fino a 6, preferibilmente da 4 fino a 5 ed il 0,01-10 moli %, preferibilmente 0,1-0,5 moli % di sali di iodio inorganici, quali ioduro di potassio, ioduro di sodio, ioduro di magnesio, ioduro di zinco, vengono aggiunti alla soluzione in base alla quantit? del composto (I) oppure del sale. La reazione viene effettuata ad una temperatura tra 40 e?100?C, preferibilmente fra 60 e 90?C, con agitamento. Il progredire della reazione pu? venire rilevato dall'osservazione dello spettro NMR. Secondo gli spettri, la reazione prende normalmente circa,3 ore ad 80?C e 5-6 ore a 60?C. Quando non viene aggiunto catalizzatore, il tempo di reazione si prolunga di 1-2 ore e la quantit? di sottoprodotti quali bisolfuro oppure solfuro aumenta leggermente. Fra i sali del composto (I) vi sono sali di metalli alcalini, sali di metalli alcalino-terrosi, sali di ammonio e sali qualsiasi formati con basi organiche, quali cicloesilammina. La condizione di reazione viene mantenuta invariata sia che come solvente vengano impiegati alcoli inferiori con 1 fino a 3 atomi di carbonio oppure acqua. Nel primo caso vengono favorevolmente impiegati con riflusso metanolo, etanolo, propanolo ed isopropanolo-Quando vengono aggiunti catalizzatori secondo la presente invenzione, la formazione di una piccola quantit? di'bisolfuri non pu? ancora venire evitata. Per?, i bisolfuri casualmente prodotti possono venire completamente convertiti nel composto (II) in oggetto diluendo il miscuglio di reazione fino a circa due volte quello che esso ?, con acqua, rendendolo acido con acidi minerali, qaali acido solforico, --e poi sottoponendolo alla?riduzione in presenza di polvere di zinco. N-mercapto-alcanoilamminoacidi possono venire ottenuti quasi nella quantit? teorica quando la soluzione ridotta viene estratta con solventi organici, quali acetato etilico.In questo modo la presente invenzione presenta un grande vantaggio economico su qualsiasi-procedimento convenzionale nel produrre N-mercaptoalcanoilamminoacidi, poich? ogni materiale di partenza ? il pi? economico fra gli altri, come meglio visto da quanto precede.La presente invenzione verr? spiegata pi? in dettaglio mediante gli esempi che seguono.Esempio 1In 6 mi di acqua vengono .sciolti 0,5 g di 1-(3-cloro-2-D-metilprop,ahoil)-L-prolina e 0,84-g di triidrato di idrogeno solforato di sodio, e la reazione viene effettuata ad 80?C per 4-ore agitando in un'atmosfera di ^ . Dopo di ci?, il miscuglio di reazione viene diluito con 10 mi di acqua?ghiaccia- . ta e regolato a pH 1 con acido solforico. Poi, 0,5 g di polvere di zinco vengono aggiunti alla soluzione acida, che ? stata ridotta a 20?C per 4-ore,nell'atmosfera di azoto. Successivamente, la soluzione viene separata da polvere di zinco impiegando,celite.?La polvere di zinco viene sciacquata con.metanolo ed il metanolo usato nello sciacquare viene aggiunto al filtrato. Il metanolo viene tolto impiegando un evaporatore e la spluzione residua.viene estra?tta con 50 mi di acetato etilico per ter volte. La soluzione di acetato etilico viene essiccata con solfato di.magnesio e pii condensata. Sebbene 0,37 g dello sciroppo bianco risultante contenga 2-5% di solfuro, 0,55 gdi l-(3-mercapto~2-D-metilpropanoil)-L-prolina ven- -gono ottenuti dal miscuglio di solvente di acetato etilico ed N-esano nello stato cristallino dopo che il procedimento di ricristallizzazione ? stato effettuato due volte. I dati su questo prodotto sonocome segue: resa 71%; punto di fusione 84-85?0;ta]jp = -128,5 (C = 1*7; EtOH).Esempio 2La reazione di tiolazione viene effettuata per2 ore nella stessa maniera come descritto nell?esempio 1, tranne che vengono usati come catalizzatore'2 mg di-ioduro di potassio. Come risultato del trattamento di isolamento, si ottiene l-(5-mercaptl-2-L-hetilpropanoil.)-L-prolina. La formazione di solfuro viene difficilmente riscontrata in questa reazione., Le propriet? fisiche del prodotto sono comesegue: punto di fusione 84-85pC; [?]^ = 129? (C = 1,7 EtOH)/.Esempio 5 ?Acido N-(3-mercap to-2-D-metilpropano i1)-L-1iazo1isin-4-carbossilico- viene ottenuto da acido N-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)~L? tiazolisin-4-carbossilico ([oc]|p = -1344 (G = 2, EtGH)) mediante l?uso^di 2 mg di ioduro di potassio dopo che la reazione ? stata effettuata per due ore nella stessa maniera com? descritto nello esempio'1. La resa ?-di 70%. Il punto di fusione del prodotto risulta essere 92-94?C. Il potere rotatorio ottico ? -172? (C= l,MeOH)??Esempio 4In 50 mi di etanolo vengono sciolti 2,2 g di l-(3-cloro-2-D-metilpropanoil)~L-prolina e 3,24-g di idrogeno solforato di sodio hiidrato, e la reazione viene condotta a 78?C per 5 ore con agitamento facendo passare mia cerrente di Dopo di ci? ?l*etanolo viene tolto impiegando vm evaporatore -e poi il miscuglio di reazione viene diluito con 20 mi di acqua ghiacciata. Dopo che il pH ? stato reagolato ad uno e sono stati aggiunti 1,21 g di polvere di zinco, la riduzione -di bisolfuro attualmente prodotto viene fatta in atmosfera di azoto a 20?C per 4 ore con agitamento. Successivamente'la soluzione viene separata da polvere di zinco impiegando celibe. La ?polvere di zinco viene sciacquata con metanolo ed il metanolo esaurito viene aggiunto al filtrato. Metanolo viene tolto mediante un evaporatore e la soluzione residua viene estratta con 50 mi di acetato etilico per tre volte. La soluzione di acetato etilico viene essiccata con solfato di magnesio e poi condensata. Sebbene 1,67 g dello sciroppo incolore ottenuto contiene 2-3% di solfuro, 1,4 g (resa:65%) di l-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolir na vengono prodotto dal miscuglio di solvente di acetato etilico ed N-esano nello sta?to cristallino dopo che il procedimento di ricristallizzazione ? stato effettuato due volte. I dati di questo prodotto sono come segue: punto di fusione 84-85?0; [a]^22 = -1?6,5? (C = 1,7* EtOH).Esempio 5Tranne che vengono impiegati 8,3 mg di ioduro di potassio, la reazione di tlolazione (tempo di ideazione: 2 ore) e l'isolamento del tiolo vengono effettuati nella stessa maniera come descritto nello esempio 3, e come risultato di ci? si produce l-(3-mercapto-2-D-metilpropanoil)-L-prolina. In questa reazione viene difficilmente rilevata la formazione di solfuro. La resa, il punto di fusione ed il potere rotatorio ottico (a]p del prodotto sono 70%, 84-85?0, e -127? (0 = 1,7, EtOH) rispettivamente.Richiedente: Kanegafuchi Chemiaal Industry,.Co., Ltd. Agente: procuratore di brevetti, Shinichi Asano
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16237779A JPS5686152A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of n-mercaptoacylamino acid |
| JP16237879A JPS56108734A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of beta-halogenoisobutyryl halide |
| JP17190479A JPS5695178A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Production of n-mercaptoalkanoylaminoacid |
| JP2943080A JPS56125363A (en) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Preparation of thiol compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8050342A0 IT8050342A0 (it) | 1980-12-11 |
| IT8050342A1 true IT8050342A1 (it) | 1982-06-11 |
| IT1188971B IT1188971B (it) | 1988-01-28 |
Family
ID=27459067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT50342/80A IT1188971B (it) | 1979-12-13 | 1980-12-11 | Procedimento per preparare n-mercaptoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4371699A (it) |
| DE (1) | DE3046271A1 (it) |
| ES (1) | ES497665A0 (it) |
| FR (1) | FR2471975B1 (it) |
| GB (1) | GB2065643B (it) |
| IE (1) | IE50548B1 (it) |
| IT (1) | IT1188971B (it) |
| NL (1) | NL192264C (it) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499102A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| DE3266746D1 (en) | 1981-03-12 | 1985-11-14 | Beecham Group Plc | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3143726A1 (de) * | 1981-11-04 | 1983-05-11 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Optisch aktive prolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| US4596819A (en) * | 1984-01-23 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Modified tripeptides |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| FI922867A (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Tanabe Seiyaku Co | Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| JPH06199850A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| WO2001055074A1 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Kaneka Corporation | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 |
| US20050136666A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Tokyo Electron Limited | Method and apparatus for etching an organic layer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| US4070361A (en) * | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
-
1980
- 1980-12-01 GB GB8038469A patent/GB2065643B/en not_active Expired
- 1980-12-09 US US06/214,780 patent/US4371699A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 DE DE19803046271 patent/DE3046271A1/de active Granted
- 1980-12-10 FR FR8026234A patent/FR2471975B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 IT IT50342/80A patent/IT1188971B/it active
- 1980-12-12 IE IE2603/80A patent/IE50548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 NL NL8006768A patent/NL192264C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 ES ES497665A patent/ES497665A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL192264C (nl) | 1997-04-03 |
| GB2065643B (en) | 1983-08-24 |
| IE50548B1 (en) | 1986-05-14 |
| FR2471975B1 (fr) | 1985-07-05 |
| DE3046271A1 (de) | 1981-08-27 |
| NL8006768A (nl) | 1981-07-16 |
| US4371699A (en) | 1983-02-01 |
| NL192264B (nl) | 1996-12-02 |
| DE3046271C2 (it) | 1988-07-28 |
| IT1188971B (it) | 1988-01-28 |
| ES8200863A1 (es) | 1981-11-16 |
| FR2471975A1 (fr) | 1981-06-26 |
| IT8050342A0 (it) | 1980-12-11 |
| GB2065643A (en) | 1981-07-01 |
| IE802603L (en) | 1981-06-13 |
| ES497665A0 (es) | 1981-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8050342A1 (it) | Procedimento per preparare n-mercaptoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi. | |
| SU747422A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
| US4710565A (en) | Thesis of 7-halo-7-deoxylincomycins | |
| FI67378B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat | |
| Humljan et al. | Synthesis of N-phthalimido β-aminoethanesulfonyl chlorides: the use of thionyl chloride for a simple and efficient synthesis of new peptidosulfonamide building blocks | |
| Kolasa et al. | Synthesis of the chromophore of pseudobactin, a fluorescent siderophore from Pseudomonas | |
| KR20010033648A (ko) | β-할로게노-α-아미노카르복실산 및 페닐시스테인유도체와, 그의 중간체의 제조 방법 | |
| Shawali et al. | Kinetics and mechanism of aminolysis of carbamates | |
| ITMI980301A1 (it) | Procedimento per la prepparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali | |
| Hiskey et al. | Sulfur-Containing Polypeptides. III. S→ N Benzoyl Group Migration in Cysteine Derivatives1, 2 | |
| FI98814C (fi) | Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi | |
| IE50856B1 (en) | Method of producing n-benzyloxycarbonyl-l-aspartic acid | |
| Black et al. | The chemistry of 1, 1′-thiobis (2-chloroethane)(sulphur mustard) part II. 1 The synthesis of some conjugates with cysteine, N-acetylcysteine and N-acetylcysteine methyl ester | |
| Maclaren | 2-Oxothiazolidine-4-carboxylic acid and related substances | |
| US5847205A (en) | Method for producing homocystine | |
| Horiki | Synthesis of Thiol Esters with Peptide Coupling Reagents1 | |
| JPS6087251A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体の製造法 | |
| FI87770C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin | |
| Baldwin et al. | The synthesis and reactions of a monocyclic β-lactam tripeptide, 1-[(1R)-carboxy-2-methylpropyl]-(3R-[(5S-5-amino-5-carboxypentanamido]-(4R)-mercaptoazetidin-2-one, a putative intermediate in penicillin biosynthesis | |
| ITBO980063A1 (it) | Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril. | |
| Rauber et al. | Synthesis of lysine-containing sulphonium salts and their properties as proteinase inhibitors | |
| JP4675065B2 (ja) | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 | |
| GB1535149A (en) | Process for the preparation of certain nuclear-chlorinated benzotrichlorides | |
| Brands et al. | An expedient one-pot synthesis for protected 2-thia-5-azabicyclo [2.2. 1] heptan-3-ones. Versatile intermediates in the synthesis of carbapenem sidechains | |
| US4305889A (en) | Process for producing α, α, α-trifluoro-o-toluic fluoride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19961223 |