ITMI980301A1 - Procedimento per la prepparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali - Google Patents
Procedimento per la prepparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi saliInfo
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Classifications
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Description
Procedimento per la preparazionedell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico e dei suoi sali
Descrizione
La presente invenzione si riferisce ad una procedimento per la
dell’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico e dei suoi sali.
L’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico e i suoi sali sono intermedi utili nella preparazione di molteplici sostanze, in particolare per la sintesi di ACE/NEP inibitori. Si veda, ad esempio, la domanda di brevetto EP-0 524 553 (a nome I.N.S.E.R.M.) che descrive acilmercaptoalcanoilpeptidi antipertensivi, il brevetto US 4.339.600 (a nome Squibb & Sons) riguardante amminoacidi mercaptoacilici antipertensivi, i brevetti US 5.504.080 e US 5.508,272 (entrambi a nome Bristol-Myers Squibb) che rivendicano ACE/NEP inibitori.
Da quanto ci è dato di sapere, una delle modalità di sintesi più comuni dell’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico e dei suoi sali parte dalla (D)-fenil-alanina che viene clorurata o bromurata a dare l’intermedio acido (S)-2-bromo- o -cloro-3-fenilpropionico. Questo acido viene quindi opportunamente trattato a dare il composto desiderato.
La già citata domanda di brevetto EP-0 524 553 fa reagire l’acido 2-bromo-3-fenilpropionico, in atmosfera di azoto, con acido tioaceti co/potassio carbonato in presenza di idrossido di sodio 1M a dare l'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico che viene estratto con acetato di etile con una resa del 75%.
La domanda di brevetto EP-0 657 453 (a nome Bristol-Myers Squibb) descrive la sintesi dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico a partire dall’acido 2-bromo-3-fenilpropionico che viene fatto reagire con una miscela di acido tioacetico e idrossido di potassio in acetonitrile sotto argo a temperatura ambiente per un totale di circa 6 ore. Il residuo oleoso viene ridisciolto in acetato di etile e lavato con acqua ed una soluzione acquosa di potassio bisolfato. Dopo rimozione sotto vuoto dell'acetato di etile il grezzo risultante viene salificato con dicicloesilammina usando etere isopropilico come solvente di cristallizzazione, ed eventualmente ricristallizzato da acetato di etile (resa: 78% sul grezzo).
L'uso di acido tioacetico previsto dai sopra detti processi dell'arte nota comporta problemi dal punto di vista dell'ambiente di lavoro in vista del suo forte odore di acido solfìdrico. Inoltre la lavorazione di isolamento del prodotto risulta complessa e l'acetonitrile è un solvente tossico oltre che costoso.
Bhagwat S.S. et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 5, 7, pag.735-8, 1995 descrivono in maniera generica la sintesi dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico a partire da acido 2-bromo-3-fenilpropionico, acido tioacetico e carbonato di cesio. Oltre al già criticato uso dell'acido tioacetico, questo procedimento risente anche dello svantaggio di dovere utilizzare dimetilformammide come solvente di reazione, rende complessa la lavorazione di isolamento del prodotto. Infatti questo articolo rimanda a Strijtveen B. e Kellogg M., J. Org. Chem., 1986, 51, 3664-3671 che, descrivendo la sintesi di vari tioli otticamente attivi, ed in particolare dell'acido (R)-2-(benzoiltio)-propionico chiariscono che il carbonato di cesio deve essere precedentemente fatto reagire con acido tioacetico in metanolo al fine di ottenere cesio tioacetato che è la specie reattiva nel procedimento in questione che avviene appunto in dimetilformammide. Bisogna inoltre sottolineare che il carbonato di cesio non è un reagente di facile reperimento.
Coric P. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1210-1219 forniscono uno schema di sintesi generale per acidi 2-aciltio-alcanoici, tra i quali si comprende anche l’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico. La sintesi parte dall'acido 2-bromo-3-fenilpropionico (1 equivalente) che viene trattato con tioacetato di sodio (1,5 equivalenti) in dimetilformammide, prima a 0°C e poi a temperatura ambiente per una notte. Il prodotto viene estratto in acetato di etile e fornisce una resa del 62%.
Fournie-Zaluski M-C. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2594-2608 descrivono in generale la sintesi di acidi 2-aciltio-alcanoici otticamente attivi, tra i quali l’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico a partire dall'acido 2-bromo-3-fenil-propionico (1 equivalente) che viene trattato con tioacetato di potassio (1 equivalente) in dimetilformammide, sotto azoto a 0°C. Dopo cromatografia si ottiene un prodotto oleoso con resa del 98%. La presenza di dimetilformammide rende complessa la lavorazione di isolamento del prodotto finito.
Un’alternativa all'uso della dimetilformammide viene fornita da Spaltenstein A. et al., Tetrahedron Lettere, 34, n.9, pag. 1457-1460, 1993 che illustrano la sintesi delfacido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico a partire dall'acido 2-bromo-3-fenilpropionico che viene trattato con tioacetato di potassio in metanolo, a temperatura ambiente per 12 ore. La resa in prodotto è del 90%. Anche nel caso del metanolo la laboriosità dell'isolamento del prodotto è problematica. A nostra conoscenza, i sali dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico sono poco stabili in metanolo, pertanto al fine di isolare il prodotto è necessario cambiare solvente, cosa che chiaramente complica la lavorazione.
E’ stato ora sorprendentemente trovato un nuovo metodo di sintesi dell’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico industrialmente applicabile e vantaggioso.
Pertanto la presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione dell’acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionìco a partire da acido 2-bromo-3-fenil-propionico e tioacetato di potassio in un solvente organico caratterizzato dal fatto che la reazione è condotta in presenza di un catalizzatore per trasferimento di fase.
Per catalizzatore per trasferimento di fase utile ai fini della presente invenzione si intendono eteri a corona, criptandi e sali di ammonio e di fosfonio. 1 sali di ammonio sono i catalizzatori preferiti della presente invenzione, ed ancor più preferiti sono i sali di ammonio asimmetrici.
Specifici esempi di sali di ammonio asimmetrici utili ai fini della presente invenzione sono sali di triottilmetilammonio, metiltrialchil(C8-10)ammonio, diottadecildimetilammonio e tridodecilmetilammonio.
Per ragioni pratiche (bassa tossicità) ed economiche vengono preferibilmente usati sali di triottilmetilammonio, commercializzati come ALIQUAT (Henkel Corporation), e sali di metiltrialchil(C8-io)ammonio commercializzati come Adogen® (Ashland Chemical Co.). 1 sali di triottilmetilammonio ALIQUAT 336® sono particolarmente preferiti.
La quantità di catalizzatore impiegata ai fini della presente invenzione varia tra 0,05 e 5% molare, preferibilmente tra 0,3 e 1% molare.
Per solventi organici adatti agli scopi della presente invenzione si intendono idrocarburi aromatici, idrocarburi clorurati, eteri, esteri, carbonati e simili.
La reazione viene preferibilmente condotta in acetato di etile o toluene.
La reazione avviene ad una temperatura compresa tra -10°C e 50°C, preferibilmente tra 0 e 20°C.
Il prodotto viene lavato con acqua ed una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio o di un suo derivato idrato. Tra i derivati idrati del tiosolfato di sodio il pentaidrato risulta essere il preferito.
L'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico può quindi venire trasformato in uno dei suoi sali trattando una soluzione dell'acido in oggetto in un solvente organico come sopra definito, essendo l'acetato di etile il solvente preferito, con l'opportuna base a dare una miscela da cui precipita il sale desiderato che viene purificato con metodiche convenzionali.
Le particolari e specifiche condizioni alle quali viene condotta la sintesi oggetto della presente invenzione consentono di ottenere il prodotto con rese attorno al 90%, di mantenere la configurazione ottica desiderata.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico
In una reattore a doppia camicia da 3 1, munito di agitatore meccanico, refrigerante e termometro, si sono caricati, a 15°C sotto flusso di azoto, acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico (385,8 g 1,68 moli), acetato di etile (1143 mi), e ALIQUAT 336® (4,2 g, 0,01 moli). La temperatura della miscela è stata portata a 0°C e si è aggiunto potassio tioacetato (222 g, 1,944 moli) suddiviso in due porzioni. La temperatura della reazione è stata mantenuta a 15°C per 6 ore, quindi la miscela è stata lavata 2 volte con una soluzione acquosa di sodio tiosolfato pentaidrato (complessivamente 84,6 g in 820 mi di acqua), quindi per 2 volte con acqua demineralizzata (600 mi totali). Le fasi sono state separate e quella organica è stata concentrata sotto vuoto in bagno termostatato a 35-40°C. La risultante soluzione organica è stata raffreddata e filtrata su celite, quindi addizionata con acetato di etile (600 mi). In base all'analisi HPLC, la resa in soluzione è pari all'87%.
Esempio 2
Sintesi dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico sale di dicicloesilammina In una reattore a doppia camicia da 3 1, munito di agitatore meccanico, refrigerante e termometro, è stato caricata la soluzione di acido (S)-2-acetitio-3-fenil-propionico grezzo (330,6 g 1,474 moli) in acetato di etile di cui all'esempio 1, quindi, sotto azoto a 15-20°C, vi si è gocciolata dicicloesilammina in 2 porzioni (312 g, 1,721 moli totali) intervallate dall'aggiunta di acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico sale di dicicloesiiammina (0,6 g) come innesco di cristallizzazione. Terminata l'aggiunta, la miscela è stata scaldata a 55°C per 30 minuti, quindi è stata raffreddata a 0°C e dopo 2 ore è stata filtrata. Il solido risultante è stato lavato con acetato di etile (200 mlx3) a 0°C e seccato per 24 ore a 35-40°C a dare 521,4 g di acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico sale di dicicloesiiammina (resa: 76,3%).
Claims (23)
- Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico a partire da acido 2-bromo-3-fenil-propionico e tioacetato di potassio in un solvente organico caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta in presenza di un catalizzatore per trasferimento di fase.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è scelto dal gruppo comprendente eteri a corona, criptandi e sali di ammonio e di fo sforno.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è un sale di ammonio
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è un sale di ammonio asimmetrico.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui il sale di ammonio asimmetrico è scelto dal gruppo comprendente sali di triottilmetilammonio, metiltrialchil-(C8 -10)ammonio, diottadecildimetilammonio e tridodecilmetilammonio.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui il sale di ammonio asimmetrico è un sale di triottilmetilammonio o un sale di metiltrialchi(C8-10)ammonio.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui il sale di ammonio asimmetrico è un sale di triottilmetilammonio.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di catalizzatore per trasferimento di fase è compresa tra lo 0,05 e il 5% molare.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui la quantità di catalizzatore per trasferimento di fase è compresa tra lo 0,3 e 1% molare.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente organico in cui avviene la reazione è scelto dal gruppo comprendente idrocarburi aromatici, idrocarburi clorurati, eteri, esteri, carbonati..
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il solvente organico in cui avviene la reazione è scelto dal gruppo toluene e acetato di etile.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11 in cui la reazione avviene in acetato di etile.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione, avviene ad una temperatura compresa tra i -10°C e i 50°C.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui la reazione avviene ad una temperatura compresa tra 0°C e 20°C.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il prodotto viene lavato con acqua ed una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio o di un suo derivato idrato.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 15 in cui il prodotto viene lavato con acqua ed una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio pentaidrato.
- 17. Uso di un catalizzatore per trasferimento di base per la preparazione dell'acido (S)-2-acetiltio-3-fenil-propionico.
- 18. Uso secondo la rivendicazione 17 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è scelto dal gruppo comprendente eteri a corona, criptandi e sali di ammonio e di fosforilo.
- 19. Uso secondo la rivendicazione 18 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è un sale di ammonio
- 20. Uso secondo la rivendicazione 19 in cui il catalizzatore per trasferimento di fase è un sale di ammonio asimmetrico.
- 21. Uso secondo la rivendicazione 20 in cui il sale di ammonio asimmetrico è scelto dal gruppo comprendente sali di triottilmetilammonio, metiltrialchil(C8-10)-ammonio, diottadecildimetilammonio e tridodecilmetilammonio.
- 22. Uso secondo la rivendicazione 21 in cui il sale di ammonio asimmetrico è un sale di triottilmetilammonio o un sale di metiltrialchil(C8-10)ammonio.
- 23. Uso secondo la rivendicazione 22 in cui il sale di ammonio asimmetrico è un sale di triottilmetilammonio.
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