CZ20003033A3 - Způsob výroby kyseliny 2-acetylthio-3- fenylp ropionové - Google Patents

Abstract

Způsob výroby kyseliny 2-acetylthio-3-fenyl-propionové a jejích solí, vycházející z kyseliny 2-brom-3-fenylpropionové a thiooctanu draselného v organickém rozpouštědle zvoleném z aromatických uhlovodíků, chlorovaných uhlovodíků, etherů, esterů a uhličitanů a v přítomnosti katalyzátoru fázového přechodu.

Description

Způsob výroby kyseliny 2-acetyl thio-3-f eny lpropionové

Oblast techniky

Předložený vynález se týká přípravy kyseliny

2-acetylthio-3-fenylpropionové a jejích solí.

Dosavadní stav techniky

2-Acetylthio-3-fenylpropionová kyselina a její soli jsou užitečné meziprodukty v přípravě řady látek, zvláště při synthese inhibitorů ACE/NEP. Viz např. přihlášku vynálezu EP-0 524 553 (jménem I.N.S.E.R.M.) , popisující antihypertensivní acylmerkaptoalkanoylpeptidy (působící proti vysokému krevnímu tlaku), US patent 4 339 600 (jménem Squibb and

Sons), týkající se antihypertensivních merkaptoacylových aminokyselin, patentů US 5 504 080 a 5 508 272 (oba jménem Bristol-Myers Squibb), nárokující inhibitory ACE/NEP.

Pokud je známo, jedna z nej obvyklejších cest synthesy kyseliny 2-acetylthio-3-fenylpropionové a jejích solí vychází z fenylalaninu, který je chlorován či brómován k poskytnutí meziproduktu, kyseliny 2-bromo- nebo

2-chloro-3-fenylpropionové. tato kyselina se poté vhodně upravuje k poskytnutí požadované sloučeniny.

Pokud je kyselina 2-acetylthio-3-fenylpřopionová vyžadována v racemické (S) nebo (R) formě, začíná synthesa obvykle od (D)— nebo (L)-fenylalaninu, které za zachování optické konfigurace poskytují (R)- nebo (S)-2-brom- nebo » · · 1 a · « <

» · · 1 · 9 9 ·· ·· • · · • · · «9 • · · « • · · a ·· ·· jež změnou optické konfi-22-chlorfenylpropionovou kyselinu, gurace poskytne žádanou látku.

V citované přihlášce patentu EP-0 657 453 (jménem Bristol-Myers Squibb) reaguje kyselina (R)-2-brom-3-fenylpropionová pod dusíkem s thiooctovou kyelinou a uhličitanem draselným v přítomnosti lmol.l^-1 hydroxidu sodného za vzniku kyseliny (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové, která se extrahuje ethylacetátem s výtěžkem 75 %.

Přihláška patentu EP-0 657 453 (jménem Bristol-Myers Squibb) popisuje synthesu kyseliny 2-acetylthio-3-fenylpropionové, vycházející z kyseliny 2-brom-3-fenylpropionové, reagující za laboratorní teploty a po celkovou dobu 6 hodin, se směsí thiooctové kyseliny a uhličitanu draselného v acetonitrilu. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou a vodným roztokem siřičitanu draselného. Po odstranění ethylacetátu ve vakuu se výsledný surový zbytek přemění na sůl dicyklohaxylaminem za použití isopropyletheru jako krystalizačního rozpouštědla a případně se rekrystaluje z ethylacetátu (výtěžek: 78 % ve vztahu k surovému produktu).

Použití thiooctové kyseliny, které se předpokládá v uvedených postupech podle dřívějšího způsobu, vyvolává problémy z hlediska životního prostředí vzhledem k silnému zápachu sirovodíku. Isolační zpracování látky je dále pracné a acetonitril je jedovaté a drahé rozpouštědlo.

Bhagwat S.S. se spoluautory., Bioorg. and Med. Chem. Letters 5, 7, 735-8, 1995, popisuje v hlavních rysech synthesu kyseliny (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové, vycházející z kyseliny (R)-2-brom-3-fenylpropionové, kyseliny • · ·« • · • · ·· • · · · • · 9 ·♦ ·· • · ·

9 9

9 9

9 9 9

99

999 · thiooctové a uhličitanu česného. Vedle již kritizovaného použití kyseliny thiooctové je tento postup zatížen nevýhodou povinného použití dimethylformamidu jako rozpouštědla pro reakci, což ztěžuje isolační zpracování produktu. Tento článek odkazuje na práci Strijtveen B. a Kellog M., J. Org. Chem., 51, 3664-3671, 1986, která popisuje synthesu různých opticky aktivních thiolů, zvláště kyseliny (R)-2-(benzoylthio)-propionové, a objasňuje, že uhličitan česný musí přednostně reagovat s kyselinou thiooctovou v methanolu, aby vznikl thiooctan česný, jenž je reaktivní složkou v pochodu, prováděném právě v dimethylformamidu. Zdůrazňuje rovněž, že uhličitan česný není právě lehce dostupné činidlo.

Coric P. se spoluautory, J. Med. Chem. 39, 1210-1219, 1996, uvádí obecné synthetické schéma pro přípravu

2-acetylthioalkanových kyselin, zahrnujících také

2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyselinu. Synhesa začíná od

2-brom-3-fenylpropionové kyseliny (1 ekvivalent), na kterou se působí thiooctanem sodným (1,5 ekvivalentu) v dimethylf ormamidu, zprvu při 0°C, potom přes noc při laboratorní teplotě. Produkt se extrahuje ethylacetátem a poskytuje výtěžek 62 %.

Fourne-Zaluski M-C. se spoluautory, J. Med. Chem. 39, 2594-2608, 1996, popisuje obecně synthesu opticky aktivních

2-acylthioalkanových kyselin, mezi nimi i 2-acylthio-3fenylpropionové kyseliny, začínající od 2-brom-'3-fenylpropionové kyseliny (1 ekvivalent), na kterou se působí thiooctanem draselným (1 ekvivalent), v dimethylformamidu, pod dusíkem a při 0°C. Po chromatografií se získá olejovitý • · ·* φφ • · « φ • · · φφ • · · φ φ • · · · φφ φφ φφφ φ φ · φ φ φ φ φ φ • φφφφ φφφ φφ φφ produkt ve výtěžku 98 %. Přítomnost dimethylformamidu způsobuje,· že isolace konečného produktu je pracná.

Alternativu k použití dimethylformamidu poskytuje práce Spaltensteina A. se spol., Tetrahedron Letters, 34, č.9, 1457-1460, 1993, popisující synthesu 2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny z 2-brom-3-fenylpropionové kyseliny, na kterou se působí thioctanem draselným v methanolu po dobu 12 hodin při laboratorní teplotě. Výtěžek produktu je 90 %. Iv případě methanolu působí složitost isolace produktu potíže. Pokud je autorům známo, jsou soli kyseliny

2-acetylthio-3-fenylpropionové v methanolu málo stálé, takže je pro isolaci produktu nutno změnit rozpouštědlo, což zpracování zřetelně komplikuje.

Nyní byla pro 2-acetylthio-3-fenylpropionovou kyselinu překvapivě nalezena nová synthetická metoda, která je výhodná a použitelná i průmyslově.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby

2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny, začínajícímu od

2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctanu draselného v organickém rozpouštědle, a charakterizovaného tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru fázového přechodu.

S výhodou se předmětný pochod podle vynálezu používá pro přípravu (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové, a to (R)-2-brom-3-fenylpropionové.

předloženého kyseliny z kyseliny

- 5 »4 44 4 • 44 44 • 4444 ·

4 4 4 4 · • 4 4 4 ·

4« 4« *44 ·* >4 •4 4444 • 4 4 4 4 • · 4 4 4 4

4 4 4 4

444 «4 4·

Jako katalyzátory fázového přechodu jsou pro rozsah předloženého vynálezu předpokládány crown-étery, kryptandy a amoniové a fosfoniové soli. V předloženém vynálezu jsou jako katalyzátory s výhodou uvedeny amoniové soli a ještě výhodněji asymetrické amoniové soli. Specifické příklady asymetrických amoniových solí, výhodných v. rozsahu předloženého vynálezu, jsou trioktylmethylamoniové, methyltrialkyl (C₈_₁₀) amoniové, dioktadecyldimethylamoniové a tridodecylmethylamoniové soli.

Z praktických (nízká toxicita) a ekonomických důvodů jsou přednostně používány trioktylmethylamoniové soli, prodávané jako ALIQUAT (Henkel Corporation) a methyltrialkyl (C₈.₁₀) amoniové soli, prodávané jako Adogen® (Ashland Chemical Co.). Zvláštní přednost mají trioktylmethylamoniové soli ALIQUAT 336®.

Množství katalyzátoru, používaného v rozsahu předloženého vynálezu, se pohybuje od 0,05 do 0,5 % molárních, s výhodou od 0,3 do 1 % molárního, vztažených na reakční složku, tj. 2-brom-3-fenylpropionovou kyselinu.

. Jako organická rozpouštědla se pro rozsah předloženého vynálezu hodí aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, ethery, estery, uhličitany a pod.

Reakce se s výhodou provádí v ethylacetátu nebo toluenu.

Reakce se provádí při teplotě od -10°C do 50°C, s výhodou od 0°C do 20°C. Produkt se promyje vodou a vodným roztokem thiosíranu sodného nebo jeho hydrátu. Mezi hydráty thiosíranu sodného je nejvýhodnější pentahydrát.

0 • 000 • 0

0 0 β

• 0 00

00

0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

09 •

2-Acetylthio-3-fenylpropionová kyselina se pak může přeměnit na sůl tak, že se na roztok kyseliny v organickém rozpouštědle, nejlépe v ethylacetátu, působí vhodnou zásadou, takže vznikne směs, ze které se. žádaná sůl srazí a čistí běžnými metodami.

Jednotlivé a specifické podmínky, za kterých se provádí synthesa podle předloženého vynálezu, umožňují získat produkt ve výtěžku kolem 90 %, přičemž poskytují požadovanou optickou konfiguraci tím, že přemění konfiguraci výchozí kyseliny.

Kritická je přítomnost katalyzátoru fázového přechodu. Dovoluje uskutečnit reakci za podmínek přijatelných v průmyslu (tj. s průmyslově přijatelnými složkami reakce), při minimalizaci isolačního postupu a udržení velmi výhodných výtěžků. Jak ukazuje srovnávací příklad, má nepřítomnost katalyzátoru fázového přechodu za následek výrazný pokles výtěžku.

Pro lepší znázornění předloženého vynálezu jsou uvedeny následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Synthesa (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina (385,8 g, 1,68 molu), ethylacetát (1143 ml) a ALIQUAT 336® (4,2 g, 0,01 molu) byly naplněny za teploty 15°C a pod dusíkem do . 3 1 opláštěného reaktoru, opatřeného mechanickým míchadlem,

Ί teploměrem a chlazením. Teplota směsi byla upravena na 0°C a thiooctan draselný (222 g, 1,944 molu) byl přidán ve dvou dávkách. Reakční teplota byla po dobu 6 hodin udržována na teplotě 15°C, směs pak byla dvakrát promyta vodným roztokem pentahydrátu thiosíranu sodného (84,6 g v celkovém množství 820 ml vody), poté dvakrát demineralizovanou vodou (v celkovém množství 600 ml) . Fáze byly rozděleny a organická fáze byla koncentrována ve vakuu v termostatisované lázni při 35-40°C. Výsledný organický roztok byl ochlazen a zfiltrován přes křemelinu; pak byl přidán ethylacetát (600 ml). Podle analysy HPLC se výtěžek v roztoku rovnal 87 %.

Příklad 2

Surová (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionová kyselina (330, 6 g, 1,474 molu) v ethylacetátu, tak, jak byla připravena v příkladu 1, byla naplněna do 3 1 opláštěného reaktoru s mechanickým mícháním, teploměrem a chlazením; pak byl ve dvou dávkách přikapán dicyklohexylamin (celkem 312 g, 1,721 molu) mezi nimiž byla přidána jako krystalizační očko dicyklohexylaminová sůl (S)-2-acetyl-thio-3-fenylpropionové kyseliny (0,6 g) . Po ukončeném přidáváníbyla směs zahřívána 30 minut na 55°C, pak byla ochlazena na 0°C a po 2 hodinách byla zfiltrována. Výsledná pevná látka byla promyta ethylacetátem (3 x 200 ml) při 0°C a sušena 24 hodin při 35-40C°; poskytla tak 521,4 g dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové (výtěžek: 76,3 %) ·

Příklad 3

Synthesa dicyklohexylaminové soli (S)-2-acetylthio-3··· ·· · · · ♦ · · • · · ·· · · · · · · ····· · ······ _ · · · · ······

- 8 - ·· ·· ··· ··· ·· ·· fenylpropionové kyseliny (R)-2-brom-3-fenylpropionová kyselina (138,25 g, 0,6 molu), ethylacetát (342,3 ml) a ALIQUAT 336® (4,2 g, 0,01 molu) byly naplněny pod dusíkem při 15-20°C do 1 1 opláštěného reaktoru s mechanickým mícháním, teploměrem a chlazením. Teplota směsi byla upravena na 10°C a byl přidán thiooctan draselný (74 g, 0648 molu). Reakční teplota byla udržována po dobu 5 hodin na 15-17°C, pak byla směs dvakrát promyta vodným roztokem pentahydrátu thiosíranu sodného (20,8 g ve 179,2 ml demineralizované vody). Byly odděleny fáze a organická fáze byla koncentrována ve vakuu v thermostatizované lázni při teplotě větší nebo rovné 40°C. Výsledný organický roztok byl ochlazen na 15-17°C a zfiltrován přes křemelinu; přidáním ethylacetátu (270,3 ml) vznikl roztok (600 ml), který byl naplněn do 1 1 opláštěného reaktoru, opatřeného mechanickým míchadlem, teploměrem a chlazením. Ve dvou dávkách byl pod dusíkem při teplotě 15-20°C přikapán dicyklohexylamin (celkem 104 g, 0,573 molu), a mezi dávkami byla přidána jako krystalizační očko čistá dicyklohexylaminová sůl (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny (0,2 g) . Po ukončeném přidávání byla směs udržována 30 minut na teplotě 17 °C, pak byla zahřívána 30 minut na 52-55°C, poté byla ochlazena na 0°C a po 2 hodinách byla zfiltrována. Výsledná pevná látka byla promyta ethylacetátem (3x 60 ml) při 0°C a sušena ve vakuu 24 hodin při 35-40°C; poskytla 182,6 g dicyklohexylaminové soli (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny.

Srovnávací příklad 1

Synthesa (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny • ·

Příklad 3 byl přesně opakován bez přidání katalyzátoru fázového přechodu (ALIQUAT 336©). Bylo získáno 173,4 g dicyklohexylaminové soli (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny, tj . množství o 10 % menší, než to, které bylo získáno v příkladu 3.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby 2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny reakcí 2-brom-3-fenylpropionové kyseliny a thiooctanu draselného v organickém rozpouštědle, zvoleném z aromatických uhlovodíků, chlorovaných uhlovodíků, etherů, esterů a uhličitanů, a to v přítomnosti katalyzátoru fázového přechodu.
2. 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionová kyselina je vyrobena z výchozí kyseliny (R)-2-brom-3-fenylpropionové.
3. 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t· i m , že katalyzátor fázové přeměny je zvolen z crown-éterů, kryptandů a amoniových a fosfoniových solí.
4. 4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že katalyzátorem fázové přeměny je amoniová sůl.
5. 5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m , že katalyzátorem fázové přeměny je asymetrická amoniová sůl.
6. 6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že asymetrická amoniová sůl je vybrána ze sole trimethyloktylamoniové, sole methyltrialkyl (C₈.₁₀) amoniové, sole dioktadecyldimethylamoniové a ' sole tridodecylmethylamoniové.
7. 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačuj ící se t í m , že asymetrickou amoniovou solí je trioktylmethylamoniová sůl nebo methyltrialkyl (C₈_₁₀) amoniová sůl.
8. 8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m , že asymetrickou amonnou solí je trioktylmethylamoniová sůl.
9. 9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t 1 m , že množství katalyzátoru fázového přechodu činí od 0,05 do 5% molárních, vztažených ke

   2-brom-3-fenylpropionové kyselině.
10. 10. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se t í m , že množství katalyzátoru fázového přechodu činí od 0,3 do 1% molárního, vztaženého k 2-brom-3-fenylpropionové kyselině.
11. 11. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že organické rozpouštědlo je zvoleno z toluenu a ethylacetátu.
12. 12. Způsob výroby podle nároku 11, vyznačuj icí se t í m , že organickým rozpouštědlem je ethylacetát.
13. 13. Použití katalyzátoru fázového přechodu k výrobě

    2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny.