PL162349B1 - Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL162349B1 PL162349B1 PL28450790A PL28450790A PL162349B1 PL 162349 B1 PL162349 B1 PL 162349B1 PL 28450790 A PL28450790 A PL 28450790A PL 28450790 A PL28450790 A PL 28450790A PL 162349 B1 PL162349 B1 PL 162349B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hours
- temperature
- sodium
- sec
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1OC RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 16
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCUHSYTVMNEJFT-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound CCC(C)OC(=O)CCl MCUHSYTVMNEJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZUPDNLCLXSWMAE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)[O-] ZUPDNLCLXSWMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSCLJRSWEGZJNY-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)[O-] VSCLJRSWEGZJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/50—Ethers of hydroxy amines of undetermined structure, e.g. obtained by reactions of epoxides with hydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzania N-metylo-[2-/3,4-dim etoksy- fenylo/etylo]am iny o wzorze 1, znamienny tym , ze 3,4- dim etoksybenzaldehyd o wzorze 2 poddaje sie reakcji z a -chlorow coestrem o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chlorow ca, a R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zaw ierajacy 1-6 atom ów wegla, w obecnosci zwiazku zasadowego, takiego jak alkoholan m etalu alkalicznego o ogólnym wzorze 7, w którym M e+ oznacza kation m etalu alkalicznego, a R 1 oznacza rodnik alkilow y o lancuchu prostym lub rozga- lezionym, zawierajacy 1-6 atom ów wegla, am idek sodowy lub w odorek sodow y, ew entualnie w rozpuszczalniku w ybranym sposród arom atycznych w eglow odorów , alkoholi o lancuchach prostych lub rozgalezionych, zaw ierajacych 1-6 atom ów wegla i m ieszanin tych roz- puszczalników , w ciagu okolo 1-6 godzin, w tem peratu- rze okolo 0-40°C, po czym pow staly ester glicydowy o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze- nie, poddaje sie zasadow ej hydrolizie, w tem peraturze okolo 10-40°C w ciagu okolo 6-24 godzin, a nastepnie pow stala sól epoksykw asu i m etalu alkalicznego o ogól- nym wzorze 4, w którym Me+ ma wyzej podane znacze- nie, dekarboksyluje sie w kwasnym srodow isku, w tem - peraturze okolo 10-40°C, w czasie okolo 1-8 godzin, 1 pow staly /3,4-dim etoksyfenylo/acetaldehyd o wzorze 5 poddaje sie reakcji z m onom etyloam ina w tem peraturze od okolo -10°C do okolo 40°C, w czasie okolo 1-6 godzin, a nastepnie prow adzi sie reakcje z borow odorkiem sodow ym w tem peraturze od okolo -10°C do okolo 80°C w czasie okolo 2-8 godzin. W z ó r 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenyIo/etylo]aminy o wzorze 1, będącej związkiem wyjściowym do wytwarzania leku o międzynarodowej nazwie verapamil, opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 261 859 i mającego właściwości rozszerzania naczyń wieńcowych.
Wytwarzanie N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy, zwanej także N-metylomoweratryloaminą, opisano zarówno w literaturze patentowej, takiej jak publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 77 036606, opis patentowy RFN nr DE 3 338 681 i europejski opis patentowy nr 0233 762, jak i w publikacjach naukowych, na przykład w J.Med.Chem., 16/6/,630-3, /1973/, J.Am.Chem.Soc., 104/3/,877-9, /1982/; i J.Org.Chem., 52/7/, 1309-15 /1987/.
Zgodnie z cytowanym powyżej japońskim zgłoszeniem patentowym N-metylomoweratryloaminą wytwarza się przez redukcję odpowiedniego amidu za pomocą mieszaniny kwasu organicznego i borowodorku sodowego.
162 349
Zgodnie z cytowanym opisem patentowym RFN weratrylonitryl uwodornia się katalitycznie przy użyciu katalizatora niklowego, w obecności dużego molowego nadmiaru monometyloaminy /10:1/.
Zgodnie z europejskim opisem patentowym nr 0 233 762, N-metylomoweratryloaminę wytwarza się przez acylowanie omoweratryloaminy chloromrówczanem metylowym, a następnie redukcję uzyskanego związku za pomocą molowego nadmiaru wodorku litowo-glinowego w bezwodnym tetrahydrofuranie.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy o wzorze 1 polega na tym, że 3,4-dimetoksybenzaldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z achlorowcoestrem o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1-6 atomów węgla, w obecności związku zasadowego, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 7, w którym Me+ oznacza kation metalu alkalicznego, a Ri oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1-6 atomów węgla, amidek sodowy lub wodorek sodowy, ewentualnie w rozpuszczalniku wybranym spośród aromatycznych węglowodorów, alkoholi o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-6 atomów węgla i mieszanin tych rozpuszczalników, w ciągu około 1-6 godzin, w temperaturze około 0-40°C, po czym powstały ester glicydowy o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w temperaturze około 10-40°C poddaje się zasadowej hydrolizie, w ciągu około 6-24 godzin, a następnie powstałą sól epoksykwasu i metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 4, w którym Me+ ma wyżej podane znaczenie, dekarboksyluje się w kwaśnym środowisku, w temperaturze około 10-40°C, w czasie około 1-8 godzin, i powstały /3,4-dimetoksyfenylo/acetaldehyd o wzorze 5 poddaje się reakcji z monometyloaminą w temperaturze od około -10°C do około 40°C, w czasie około 1-6 godzin, a następnie prowadzi się reakcję z borowodorkiem sodowym w temperaturze od około - 10°C do około 80°C w czasie około 2-8 godzin.
Sposób według wynalazku korzystnie realizuje się bez wyodrębniania i analizowania produktów pośrednich, jednak, jeśli jest to konieczne, poszczególne etapy opisanego sposobu można także prowadzić oddzielnie, izolując i analizując odpowiednie produkty pośrednie.
W reakcji 3,4-dimetoksybenzaldehydu o wzorze 2 i ar-chlorowcoestru o wzorze 6 na 1 mol związku o wzorze 2 stosuje się 1-4 moli związku o wzorze 6, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności około 1-4 moli zasady, korzystnie metanolanu sodowego, tert-butanolanu potasowego, sec-butanolanu sodowego lub n-propanolanu potasowego. Czas reakcji wynosi około 1-6 godzin, a temperatura około 0-40°C. Reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalników lub bez rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są aromatyczne węglowodory, korzystnie toluen, i alkohole o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 1-6 atomów węgla, korzystnie secbutanol, albo mieszaniny tych związków.
Powstałego estru glicydowego o wzorze 3 na obół nie izoluje się, lecz przeprowadza się go w sól epoksykwasu i metalu alkalicznego o wzorze 4 drogą hydrolizy zasadowej, działając na roztwór estru o wzorze 3 wodnym roztworem wodorotlenku sodowego lub potasowego w czasie około 6-24 godzin i w temperaturze około 10-40°C.
Następnie prowadzi się dekarboksylację soli epoksykwasu o wzorze 4 w środowisku kwaśnym, najlepiej w obecności dwuwodorofosforanu potasowego, w temperaturze około 10-40°C, w czasie około 1-8 godzin. Otrzymuje się /3,4-dimetoksyfenylo/acetaldehyd o wzorze 5, który poddaje się reakcji z około 1-6 molami metyloaminy w roztworze wodnym, w temperturze od około -10°C do około 40°C, w czasie około 1-6 godzin, a następnie działa się około 0,5-1 molem borowodorku sodowego w temperaturze od około -10°C do około 80°C, w czasie około 2-8 godzin i otrzymuje się N-metyło-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminę o wzorze 1.
Tak otrzymany surowy produkt można oczyszczać przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez krystalizację otrzymanego chlorowodorku, rozpuszczając produkt w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i przepuszczając przez ten roztwór gazowy chlorowodór.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/ety,lo]amina.
W trakcie mieszania 948,4 ml 14,57% roztworu sec-butanolanu potasowego (1,23 mola) w alkoholu sec-butylowym dodaje się w ciągu około 1 godziny do roztworu 166,2g (1 mol) 3,44
162 349 dimetoksybenzaldehydu w 205 ml (1,44 mola) chlorooctanu sec-butylowego, utrzymując temperaturę 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę, a potem dodaje się ją w ciągu około 2 godzin do roztworu zawierającego 93 g 90% wodorotlenku potasowego (1,49 mola) w 130 ml wody, utrzymując temperaturę 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez następne 3 godziny, a później pozostawia bez mieszania w temperaturze pokojowej na 12 godzin, po czym oziębia się ją do 10°C i przesącza. Stałą pozostałość przemywa się 150 ml alkoholu sec-butylowego, a potem 300 ml chlorku metylenowego, a następnie dodaje się ją porcjami, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny do mieszaniny 500 ml wody, 500 ml chlorku metylenowego i 140 g dwuwodorofosforanu potasowego. Rozdziela się dwie powstałe warstwy i fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 50 ml chlorku metylenowego i odrzuca, zaś fazę organiczną przemywa się 100 ml wody i wkrapla w ciągu 2 godzin, w trakcie intensywnego mieszania do 296 ml 33,1% wodnego roztworu metyloaminy (3,15 mola), utrzymując temperaturę około -5°C. Powstałe warstwy rozdziela się po dodaniu 4g chlorku sodowego. Fazę wodną ekstahuje się trzykrotnie 50 ml chlorku metylenowego i odrzuca, a warstwę organiczną dodaje się do 500 ml alkoholu metylowego. Mieszaninę reakcyjną dodaje się w ciągu 1 godziny do roztworu zawierającego 18,9 g (0,5 mola) borowodorku sodowego w 188 ml wody, zawierającej 2 krople 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, utrzymując temperaturę 0-5°C.
Mieszaninę reakcyjną pozostawia się przez następne 2 godziny w temperaturze o 0-10°C, a potem dodaje się do 100 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 500 ml wody. Warstwy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie 100 ml chlorku metylenowgo i odrzuca, a fazę organiczną przemywa się 250 ml wody i dodaje najpierw 700 ml wody, a następnie 114 ml 86% kwasu siarkowego. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną ekstrahuje się dwukrotnie 100 ml wody i odrzuca, natomiast fazę wodną dodaje się do 600 ml toluenu i 220 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie 100 ml toluenu i odrzuca, natomiast fazę organiczną suszy się przy użyciu bezwodnego siarczanu sodowego i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 173,5 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Zbiera się frakcję wrzącą w temperaturze 122-127°C pod ciśnieniem około 0,26 kPa. Otrzymuje się 149,4g oczyszczonego produktu o czystości 98% (oznaczonej metodą HPLC), z wydajnością 76,5% w przeliczeniu na 3,4-dimetoksybenzaldehyd.
Przykład II. Chlorowodorek N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etyIo]aminy.
910 ml 15,15% roztworu sec-butanolanu potasowego (1,23 mola) w alkoholu sec-butylowym dodaje się w trakcie mieszania w około 15°C w ciągu około 2 godzin, do roztworu zawierającego 166,2 g (1mol) 3,4-dimetoksybenzaldehydu w 210 ml (1,48 mola) chlorooctanu sec-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym w ciągu 45 minut dodaje się 50 ml wody, a potem w ciągu 90 minut roztwór zawierający 92 g 85% wodorotlenku potasowego w 75 ml wody, utrzymując temperaturę około 20°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, ciągle mieszając, w temperaturze około 20°C przez 15 godzin, a potem przesącza się ją. Stałą pozostałość dodaje się porcjami, w trakcie mieszania w ciągu około 1 godziny, do mieszaniny 500 ml toluenu, 500 ml wody, 67,8 g 85% wodorotlenku potasowego i 70 ml 85% kwasu fosforowego, utrzymując temperaturę około 20°C, a następnie całość miesza się w tej temperaturze przez następne 21,5 godziny. Warstwy rozdziela się i do fazy organicznej dodaje, w trakcie mieszania, w ciągu około 1 godziny, 175 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy (2,25 mola), utrzymując temperaturę około 10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez około 1,5 godziny, a następnie oziębia się ją do -5°C i dodaje w ciągu 1 godziny roztwór wodny zawierający 18,9 g (0,5 mola) borowodorku sodowego w 39 ml wody zawierającej 2 krople 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -5°C przez 1 godzinę i w ciągu 1 godziny ogrzewa się ją do temperatury 25°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez 1 godzinę w temperaturze 25°C, następnie po 1 godzinie w temperaturze 40°C, 50°C i 68°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się potem 250 ml wody i rozdziela się warstwy. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 60 ml toluenu i odrzuca, a fazę organiczną dodaje do 250 ml wody i 100 ml 32% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwy rozdziela się po 30 minutach i fazę odrzuca się, zaś fazę wodną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia całej ilości
162 349 metanolu. Pozostałość przemywa się dwukrotnie 100 ml chlorku metylenowego i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się aż do usunięcia śladów rozpuszczalników organicznych. Dodaje się 240 ml toluenu i 100 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, rozdziela się dwie powstałe warstwy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje się 80 ml toluenu i odrzuca. Warstwę toluenową odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania pozostałości, którą rozpuszcza się w mieszaninie 480 ml acetonu i 24 ml wody. Następnie przepuszcza się gazowy chlorowodór do uzyskania kwaśnego odczynu roztworu i w ciągu 1 godziny oziębia się roztwór, ciągle go mieszając, do temperatury 5°C. Powstałą zawiesinę odsącza się, przemywa na sączku acetonem i suszy w piecu pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 159 g chlorowodorku N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy z wydajnością 69% w przeliczeniu na 3,4-dimetoksybenzaldehyd.
Przykład III. Chlorowodorek N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy.
Stosuje się takie same warunki i ilości reagentów jak w przykładzie II, używając jako rozpuszczalnika 1,1,1,--rójchloroetanu zamiast toluenu. Otrzymuje się 152 g produktu z wydajnością 66% w przeliczeniu na 3,4-dimetoksybenzaldehyd.
Przykład IV' Chlorowodorek N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy.
948,4 ml 14,,57% roztworu see-bbtaaolanu potasowego ( 1,22 mola) w alkoholu s ee-butylowym dodaje się w ciągu około 1 godziny do poddawanego mieszaniu roztworu 166,2 g (1 mol) 3,4dimetoksybeozaldehydu w 205 ml (1,44 mola) chlorooctanu sec-butylu utrzymując temperaturę 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się ciągle mieszając w temperaturze pokojowej przez następną godzinę i potem dodaje się ją w ciągu 2 godzin do roztworu zawierającego 93 g 90% wodorotlenku potasowego (1,49 mola) w 130 ml wody i utrzymuje się temperaturę 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną, ciągle mieszając, pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a potem dodaje się ją w ciągu około 1 godziny do mieszaniny 780 ml wody, 109,2 ml 85% kwasu fosforowego, 99,84 ml 90% wodorotlenku potasowego i 100 ml toluenu, ciągle mieszając i utrzymując temperaturę około 20°C przez 1 godzinę. Następnie warstwy rozdziela się, a fazę wodną ekstrahuje się 50 ml toluenu i odrzuca, natomiast fazę organiczną przemywa się 100 ml 10% wodnego roztworu siarczanu sodowego i dodaje w trakcie mieszania do 300 ml 33,1% wodnego roztworu monometyloaminy (3,19 mola), utrzymując temperaturę pomiędzy 10°C a 15°C.
Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w tych warunkach przez 1 godzinę, a następnie oziębia do 0°C wciągu 1 godziny i dodaje roztwór wodny zawierający 18,9 g (0,5 mola) borowodorku sodowego w 39 ml wody, do której dodano 2 krople 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze 0°Ć ciągle mieszając, a następnie powoli ogrzewa do temperatury około 78°C. Do oziębionej do temperatury pokojowej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 32% wodny roztwór kwasu solnego do uzyskania pH 2 i rozdziela się warstwy. Fazę organiczną odrzuca się, a fazę wodną przemywa dwukrotnie 100 ml chlorku metylenu i dodaje się ją do 250 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do odczynu zasadowego dodając 100 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie 100 ml toluenu i odrzuca, a fazy organiczne odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 480 ml acefonu i 24 ml wody jednocześnie przepuszczając przez mieszaninę gazowy chlorowodór aż do uzyskania odczynu kwaśnego. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 5°C ciągle mieszając i po upływie 1 godziny przesącza się powstałą zawiesinę, przemywa się ją acetonem i suszy w piecu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się
145,5 g czystego produktu z wydajnością 63% w przeliczeniu na 3,4-dimetoksybenzaldehyd.
X-CH2-CC0R RO Me+
Wzór 6
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]aminy o wzorze 1, znamienny tym, że 3,4-dimetoksybenzaldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z σ-chlorowcoestrem o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1-6 atomów węgla, w obecności związku zasadowego, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 7, w którym Me* oznacza kation metalu alkalicznego, a Ri oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1-6 atomów węgla, amidek sodowy lub wodorek sodowy, ewentualnie w rozpuszczalniku wybranym spośród aromatycznych węglowodorów, alkoholi o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-6 atomów węgla i mieszanin tych rozpuszczalników, w ciągu około 1-6 godzin, w temperaturze około 0-40°C, po czym powstały ester glicydowy o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się zasadowej hydrolizie, w temperaturze około 10-40°C w ciągu około 6-24 godzin, a następnie powstałą sól epoksykwasu i metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 4, w którym Me* ma wyżej podane znaczenie, dekarboksyluje się w kwaśnym środowisku, w temperaturze około 10-40°C, w czasie około 1-8 godzin, i powstały /3,4-dimetoksyfenylo/acetaldehyd o wzorze 5 poddaje się reakcji z monometyloaminą w temperaturze od około -10°C do około 40°C, w czasie około 1-6 godzin, a następnie prowadzi się reakcję z borowodorkiem sodowym w temperaturze od około -10°C do około 80°C w czasie około 2-8 godzin.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na 1 mol 3,4-dimetoksybenzaldehydu stosuje się około 1-4 mole σ-chlorowcoestru o wzorze 6 oraz około 1-4 mole zasady wybranej spośród alkoholanów metali alkalicznych o wzorze 7, amidku sodowego i wodorku sodowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako σ-chlorowcoester o wzorze 6 stosuje się ester metylowy kwasu chlorooctowego, ester etylowy kwasu chlorooctowego lub ester secbutylowy kwasu chlorooctowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkoholan o wzorze 7 stosuje się metanolan sodowy, sec-butanolan sodowy, sec-butanolan potasowy, tert-butanolan sodowy lub n-propanolan potasowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji wytwarzania estru glicydowego o wzorze 3 stosuje się sec-butanol.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dekarboksylację prowadzi się w obecności fosforanu jednopotasowego.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się około 1-6 równoważników molowych monometyloaminy w roztworze wodnym.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8919959A IT1229214B (it) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Processo per la sintesi della n metil 3,4 dimetossifeniletilamina |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL162349B1 true PL162349B1 (pl) | 1993-10-30 |
Family
ID=11162654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL28450790A PL162349B1 (pl) | 1989-03-31 | 1990-03-28 | Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PL |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5057624A (pl) |
EP (1) | EP0389876B1 (pl) |
JP (1) | JPH06102636B2 (pl) |
KR (1) | KR940011899B1 (pl) |
AR (1) | AR245930A1 (pl) |
AT (1) | ATE92467T1 (pl) |
AU (1) | AU627561B2 (pl) |
CA (1) | CA2013080C (pl) |
DD (1) | DD293109A5 (pl) |
DE (1) | DE69002500T2 (pl) |
DK (1) | DK0389876T3 (pl) |
ES (1) | ES2058644T3 (pl) |
FI (1) | FI102370B1 (pl) |
HR (1) | HRP940599B1 (pl) |
HU (1) | HU209947B (pl) |
IE (1) | IE63954B1 (pl) |
IL (1) | IL93762A (pl) |
IT (1) | IT1229214B (pl) |
NO (1) | NO170149C (pl) |
NZ (1) | NZ232975A (pl) |
PL (1) | PL162349B1 (pl) |
PT (1) | PT93598B (pl) |
SI (1) | SI9010634B (pl) |
YU (1) | YU48167B (pl) |
ZA (1) | ZA902003B (pl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990014830A (ko) * | 1995-05-17 | 1999-02-25 | 카르크 | N-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민의 제조 방법 |
CN101580460B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-05-23 | 台州市知青化工有限公司 | 一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3894051A (en) * | 1973-07-05 | 1975-07-08 | Colgate Palmolive Co | N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines |
US3997608A (en) * | 1973-07-05 | 1976-12-14 | Richardson-Merrell Inc. | N-substituted-dihydroxyphenethylamines |
DE3338681A1 (de) * | 1983-10-25 | 1985-05-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von n-methylhomoveratrylamin |
GB8603765D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg | Compounds |
IT1215409B (it) * | 1987-04-08 | 1990-02-08 | Alfa Chem Ital | Processo per la sintesi dell'alfa-(1-metiletil)-3,4-dimetossibenzeneacetonitrile. |
-
1989
- 1989-03-31 IT IT8919959A patent/IT1229214B/it active
-
1990
- 1990-03-15 AT AT90104931T patent/ATE92467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 ZA ZA902003A patent/ZA902003B/xx unknown
- 1990-03-15 DE DE90104931T patent/DE69002500T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-15 KR KR1019900003444A patent/KR940011899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 DK DK90104931.2T patent/DK0389876T3/da active
- 1990-03-15 ES ES90104931T patent/ES2058644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 EP EP90104931A patent/EP0389876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 IL IL9376290A patent/IL93762A/en unknown
- 1990-03-19 NZ NZ232975A patent/NZ232975A/xx unknown
- 1990-03-26 CA CA002013080A patent/CA2013080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-27 DD DD90339109A patent/DD293109A5/de unknown
- 1990-03-27 AR AR90316461A patent/AR245930A1/es active
- 1990-03-28 PL PL28450790A patent/PL162349B1/pl unknown
- 1990-03-29 SI SI9010634A patent/SI9010634B/sl unknown
- 1990-03-29 JP JP2082896A patent/JPH06102636B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 YU YU63490A patent/YU48167B/sh unknown
- 1990-03-29 PT PT93598A patent/PT93598B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 AU AU52470/90A patent/AU627561B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 IE IE117190A patent/IE63954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 HU HU902025A patent/HU209947B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 FI FI901611A patent/FI102370B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 US US07/502,038 patent/US5057624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-30 NO NO901454A patent/NO170149C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-26 HR HRP-634/90A patent/HRP940599B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3843464B2 (ja) | γ−メルカプトカルボン酸誘導体の製造方法 | |
BG63721B1 (bg) | Метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти | |
EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
PL162349B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PL | |
US20010012900A1 (en) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof | |
US4697024A (en) | Medroxalol intermediates | |
JPS6355512B2 (pl) | ||
WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
EP0713865B1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
US7745649B2 (en) | Processes for preparing tetrahydropyran-4-one and pyran-4-one | |
PL152661B1 (en) | Method of obtaining alpha-/1-methylethyl/-3,4-dimethyloxyphenylacetonitrile | |
EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
US5081268A (en) | Process for the preparation of oxetanes from 1,3-glycol monosulfates | |
JP4148550B2 (ja) | 5−アミノ−1−シクロプロピル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
JP3484161B2 (ja) | スルホ−n−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
PL182914B1 (pl) | Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu | |
EP0483674B1 (en) | A process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
FI87209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-alkoxi-2(5h)-tiofenoner och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
SK114195A3 (en) | Preparing method of 3-hydroxy-5-£2-(dimethyl-ami-no)-ethyl|-2,3-dihydro-2-(4- -metoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5h)one and its salts | |
PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
US4701541A (en) | Medroxalol intermediates | |
GB2086886A (en) | Process for the Preparation of Apovincaminic Acid Esters |