PL213226B1 - Wytwarzanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu - Google Patents

Wytwarzanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu

Info

Publication number
PL213226B1
PL213226B1 PL379543A PL37954304A PL213226B1 PL 213226 B1 PL213226 B1 PL 213226B1 PL 379543 A PL379543 A PL 379543A PL 37954304 A PL37954304 A PL 37954304A PL 213226 B1 PL213226 B1 PL 213226B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
tert
substituted
dimethyl
Prior art date
Application number
PL379543A
Other languages
English (en)
Other versions
PL379543A1 (pl
Inventor
Jean-François Delhomel
Karine Caumont-Bertrand
Original Assignee
Genfit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit filed Critical Genfit
Publication of PL379543A1 publication Critical patent/PL379543A1/pl
Publication of PL213226B1 publication Critical patent/PL213226B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionych w jednej z dwóch grup fenylowych przez grupę karboksyalkoksylową lub przez grupę karboksyalkilotio.

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionych w jednej z dwóch grup fenylowych przez grupę karboksyalkiloksy lub przez grupę karboksyalkilotio.
1,3-Difenylopropen-1-on wytwarza się ogólnie w reakcji kondensacji aldehydu z ketonem, zgodnie z reakcją Claisena Schmidta (March J., 1992 „Advanced Organic Chemistry”, Fourth Edition, 940, Wiley Interscience).
W sposób klasyczny, 1,3-difenyloprop-2-en-1-ony podstawione przez grupę karboksyalkiloksy otrzymuje się tym sposobem z surowców (aldehydu i ketonu) wybranych tak, aby były podstawione przez grupę karboksyalkiloksy lub przez odpowiedni ester. Kolejność etapów można przedstawić jednym z następujących schematów reakcji:
Jednakże, kwasowy charakter otrzymanego związku i częsta obecność w środowisku reakcyjnym produktów ubocznych i nie przereagowanych surowców powodują, że oczyszczanie przez rekrystalizację lub przez chromatografię na żelu krzemionkowym jest trudne i prowadzi do znaczącego obniżenia wydajności. Dlatego stosowanie tego rodzaju syntezy do wytwarzania związków wymienionych w przykładzie 1 i w przykładzie 3 obecnego zgłoszenia nie pozwala na uzyskanie całkowitych wydajności przekraczających 10%.
Wynalazcy opracowali prosty sposób otrzymywania 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów podstawionych przez grupę karboksyalkiloksy lub przez grupę karboksyalkilotio ze zwiększonymi wydajnościami. Sposób ten odróżnia się od opisanej uprzednio syntezy tym, że grupę funkcyjną karboksyalkiloksy lub karboksyalkilotio wprowadza się pod postacią estru tert-butylowego w reakcji z pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawioną przez grupę hydroksylową lub tiolową. Tę ostatnią otrzymuje się zwykle w reakcji Claisena Schmidta.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, podstawionych przez grupę karboksyalkiloksy lub karboksyalkilotio, o ogólnym wzorze (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1, lub grupę o następującym wzorze: -G1-R1;
PL 213 226 B1
X2 oznacza atom wodoru lub grupę tionitrozową, lub grupę alkoksylową, lub grupę alkilokarbonyloksylową, lub grupę alkilotio, lub grupę alkilokarbonylotio;
X3 oznacza grupę -R3 lub grupę o następującym wzorze: -G3-R3;
X4 oznacza fluorowiec lub grupę tionitrozową, lub grupę -R4, lub grupę o następującym wzorze: -G4-R4;
X5 oznacza grupę -R5 lub grupę o następującym wzorze: -G5-R5;
R1, R3, R4, R5 są identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, zawierającą od 1 do 24 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla, podstawioną lub niepodstawioną przez grupę karboksylową;
G1, G3, G4, G5 są identyczne lub różne i oznaczają atom tlenu lub siarki; przy czym jedna z grup X1, X3, X4 lub X5, oznacza odpowiednio wzór -G1-R1, G3-R3, -G4-R4, -G5-R5, w którym R1, R3, R4 i R5 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 24 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla i zawiera grupę karboksylową , który obejmuje następujące etapy:
(i) pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, podstawioną w jednej z dwóch grup fenylowych, przez grupę hydroksylową lub tiolową, poddaje się działaniu co najmniej jednego fluorowcowanego związku o wzorze ogólnym (II):
O
Y— R—-(
O
I
R' w którym Y oznacza atom fluorowca, R oznacza łańcuch alkilowy C1-C24, a
R' oznacza grupę tert-butylową, wybraną jako wrażliwą na kwas grupę zabezpieczającą kwas karboksylowy, przy czym etap ten prowadzi się w zakresie temperatur od 25 do 120°C oraz w obecności katalizatora;
(ii) acydolizę estru otrzymanego w etapie (i) z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego, przy czym etap ten prowadzi się w zakresie temperatur od 18 do 25°C.
Korzystnie, w sposobie stosuje się fluorowcowany związek II, w którym grupa R jest łańcuchem alkilowym C1-C10, ewentualnie podstawionym przez jeden lub wiele grup węglowodorowych nasyconych, liniowych lub pierścieniowych, zawierających od 1 do 12 atomów węgla.
Korzystnie, etap (i) prowadzi się w zakresie temperatur od 80 do 120°C.
Korzystnie, etap (i) prowadzi się w obecności węglanu potasu lub węglanu cezu, jako katalizatora.
Korzystnie, etap (i) prowadzi się dodając porcjami związek fluorowcowany o wzorze ogólnym (II).
W sposobie według wynalazku korzystnie pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, podstawioną przez grupę hydroksylową lub tiolową stosowaną w ramach etapu (i), wytwarza się w reakcji Claisena-Schmidta, w środowisku kwaśnym lub zasadowym, ze związku typu acetofenonu z pochodną tio- lub hydroksybenzaldehydu lub z pochodnej tio- lub hydroksyacetofenonu ze związkiem typu benzaldehydu.
W sposobie według wynalazku korzystnie ilość kwasu trifluorooctowego stosowana w etapie (ii) wynosi od 1 do 20 równoważników, korzystnie od 8 do 12 równoważników.
Wynalazek polega na zastosowaniu wrażliwej na kwas grupy zabezpieczającej kwas karboksylowy, tj. tert-butylowej. Wynalazcy wykazali, że grupę tę można wprowadzić i odszczepić w warunkach odpowiednich z uwagi na budowę chemiczną difenylo-1,3-prop-2- en-1-onu.
Otrzymane w sposób według wynalazku 1,3-difenyloprop-2-en-1-ony podstawione przez grupę karboksyalkiloksy lub przez grupę karboksyalkilotio mają duże znaczenie w dziedzinie farmaceutyków i kosmetyków. Istotnie, związki te mają równocześnie właściwości aktywatorów PPAR, przeciwutleniaczy i środków przeciwzapalnych i z tych względów odznaczają się dużym potencjałem leczniczym lub profilaktycznym, a w szczególności są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom mózgowonaczyniowym. chorobom sercowo-naczyniowym, zespołowi X, nawrotowi zwężenia, cukrzycy, otyłości, nadciśnienia, chorobom zapalnym, rakom lub nowotworom (guzom łagodnym lub złośliwym), chorobom neurozwyrodnieniowym, skórnym i zaburzeniom związanym ze stresem utleniającym, w zapobieganiu lub leczeniu ogólnych skutków starzenia się i na przykład starzenia się skóry, szczególnie w dziedzinie kosmetyków (pojawianie się zmarszczek, itd.).
Obecny wynalazek ma więc na celu przedstawienie sposobu wytwarzania pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionych w jednej z dwóch grup fenylowych przez grupę karboksyalkilo4
PL 213 226 B1 ksy lub przez grupę karboksyalkilotio, łatwego do przeprowadzenia i pozwalającego uzyskać podwyższone wydajności.
Sposób według wynalazku obejmujący pierwszy etap, poddania co najmniej jednej pochodnej
1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionej przy jednej z grup fenylowych przez grupę hydroksylową lub tiolową działaniu co najmniej jednego związku fluorowcowanego o poniższym wzorze ogólnym (II), w którym Y oznacza atom fluorowca, R oznacza ł a ń cuch alkilowy C1-C24 (zawierają cy od 1 do 24 atomów węgla) i R' oznacza grupę tert-butylową, jako grupę wrażliwą na kwas, zabezpieczającą kwas karboksylowy.
Ten etap można przedstawić przy pomocy jednego z następujących schematów reakcji:
R = łańcuch alkilowy i R' = grupa zabezpieczająca wrażliwa na kwas.
R = łańcuch alkilowy i R' = grupa zabezpieczająca wrażliwa na kwas.
Etap (i): drugie objaśnienie
Ten etap przeprowadza się korzystnie w temperaturze zawartej między 25 i 120°C, a korzystnie między 80 i 120°C, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności katalizatora, takiego jak węglan potasu lub cezu.
W korzystny sposób etap ten powtarza się wielokrotnie dodając fluorowcowany związek o wzorze ogólnym (II) i katalizator, taki jak węglan potasu lub cezu, korzystnie aż do zaniku pochodnej 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionej w jednej z grup fenylowych przez grupę hydroksylową lub tiolową.
Łańcuch alkilowy R związku fluorowcowanego o wzorze ogólnym (II) oznacza łańcuch węglowodorowy nasycony lub nienasycony, liniowy lub pierścieniowy, posiadający od 1 do 24, korzystnie od 1 do 10 ogniw węglowych, a bardziej szczególnie - jeden atom węgla. Ten łańcuch może być podstawiony przez jeden lub więcej rodników węglowodorowych, nasyconych, liniowych lub pierścieniowych posiadających od 1 do 12 atomów węgla, korzystnie od 1 do 6, takich jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy, a bardziej szczególnie - metylowy.
W niniejszym dokumencie ujawniono, że grupę zabezpieczającą kwas karboksylowy można wybrać spośród wrażliwych na kwas grup alkilowych C1 do C5 (1 do 5 atomów węgla) podstawionych przy atomie węgla, połączonym z grupą karboksylową, przez jedną lub dwie grupy alkilowe liniowe lub rozgałęzione, posiadające od 1 do 4 atomów węgla. Taką grupę zabezpieczającą może stanowić grupa tert-butylowa i izopropylowa.
PL 213 226 B1
Korzystnie, pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawioną przez grupę hydroksylową lub tiolową, stosowaną w ramach etapu (I) opisanego uprzednio, otrzymuje się w reakcji Claisena Schmidta, w środowisku kwaśnym lub zasadowym, ze związku o charakterze acetofenonu i pochodnej tio- lub hydroksybenzaldehydu lub z pochodnej tio- lub hydroksyacetofenonu i pochodnej o charakterze benzaldehydu.
Sposób według wynalazku obejmuje, po etapie (I), etap określony jako (II), w którym wytwarza się pochodną karboksyalkiloksy lub karboksyalkilotio 1,3-difenyloprop-2- en-1-onu w reakcji acydolizy estru otrzymanego w etapie (I).
R = ł a ń cuch alkilowy i R' = grupa zabezpieczają ca.
R = ł a ń cuch alkilowy i R' = grupa zabezpieczają ca.
Etap (ii): drugie objaśnienie
Ten etap acydolizy prowadzi się poprzez poddanie pochodnej 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionej przez grupę alkiloksykarbonyloalkoksylową lub alkoksykarbonyloalkilotio działaniu kwasu trifluorooctowego. Ogólnie, ilość kwasu trifluorooctowego wynosi od 1 do 20 równoważników, a korzystnie od 8 do 12 równoważników. Etap ten można prowadzić w w temperaturze od 0 do 100°C, np. od 18 do 25°C i korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Korzyść ze stosowania sposobu ujawnionego w niniejszym dokumencie polega na połączeniu dwóch etapów syntezy: syntezy estrów tert-butylowych lub izopropylowych (lub każdej innej grupy zabezpieczającej) 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów podstawionych w jednej z grup fenylowych przez grupę hydroksylową lub tiolową, a następnie reakcji acydolizy wytworzonych pośrednich estrów.
Grupę tert-butyloksykarbonyloalkilową wprowadza się łatwo, z podwyższoną wydajnością, w reakcji alkilowania prekursora chemicznego hydroksy-1.3-difenyloprop-2-en-1-onu lub jego analogu siarkowego z pochodną fluorowcowaną. Otrzymany pośredni ester tert-butylowy można łatwo oczyścić, w szczególności przez chromatografię na żelu krzemionkowym lub przez rekrystalizację.
Ester tert-butylowy wszczepia się do odpowiedniego kwasu przy pomocy kwasu trifluorooctowego. Sposób ten, zaadaptowany do wszczepienia grupy tert-butylowej umożliwia uzyskanie całkowitego przekształcenia estru w odpowiedni kwas. Wynalazcy stwierdzili, że ten sposób jest odpowiedni z uwagi na budowę chemiczną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów. Dlatego sposób ten nie powoduje powstawania produktów rozkładu i pozwala otrzymać kwasy z wydajnościami wyższymi niż w przypadku klasycznych sposobów.
Trzy etapy, które można przeprowadzić w ramach obecnego wynalazku przedstawiono w następujący sposób.
Etap pierwszy: synteza prekursora chemicznego
PL 213 226 B1
Prekursor chemiczny w rodzaju 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu lub jego analogu siarkowego można wytworzyć w klasycznej reakcji Claisena Schmidta, w środowisku kwaśnym lub zasadowym:
Związki w rodzaju acetofenonu, hydroksyacetofenonu (lub jego analogu siarkowego), benzaldehydu i hydroksybenzaldehydu (lub jego analogu siarkowego), stosowane w tej reakcji, mogą być ewentualnie podstawione w grupach fenylowych. Te podstawniki wybiera się w szczególności spośród atomu fluorowca, rodnika alkilowego, grupy tionitrozowej i rodnika alkoksylowego lub alkilotio.
Warunki przeprowadzenia tej reakcji w środowisku kwaśnym lub zasadowym są znane specjalistom w tej dziedzinie i mogą zmieniać się w szerokim zakresie.
Reakcję tych dwóch związków prowadzi się korzystnie w proporcjach stechiometrycznych. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze otoczenia (między około 18°C i 25°C) i pod ciśnieniem atmosferycznym.
W środowisku zasadowym reakcję prowadzi się korzystnie w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, jak wodorotlenek sodu lub w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, jak etanolan sodu.
W środowisku kwaśnym reakcję prowadzi się korzystnie w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny.
Syntezę w środowisku zasadowym można korzystnie przeprowadzić w następujący sposób.
równoważnik molowy ketonu i 1 równoważnik molowy aldehydu rozpuszcza się w wodnoalkoholowym roztworze wodorotlenku sodu zawierającym 20 równoważników molowych. Mieszaninę miesza się przez 6 do 48 godzin, korzystnie przez 16 do 20 godzin, w temperaturze od 0 do 100°C, korzystnie 18 do 25°C. Środowisko następnie zakwasza się (w szczególności do pH około 2), w szczególności kwasem solnym.
Oczekiwany hydroksy-1,3-difenyloprop-2-en-1-on (lub jego analog siarkowy) można otrzymać przez strącenie lub ekstrakcję ciało stałe/ciecz po odparowaniu środowiska reakcji. Produkt można następnie oczyścić przez chromatografię na żelu krzemionkowym lub przez rekrystalizację.
Syntezę w środowisku kwaśnym można korzystnie przeprowadzić w następujący sposób.
równoważnik molowy ketonu i 1 równoważnik molowy aldehydu rozpuszcza się w nasyconym roztworze etanolowym gazowego chlorowodoru. Mieszaninę miesza się w temperaturze od 0 do 100°C, korzystnie od 18 do 25°C przez 1 do 24 godzin, korzystnie przez 1 do 6 godzin, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym. Rozpuszczalnik usuwa się w szczególności przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. 1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszcza się w szczególności przez chromatografię na żelu krzemionkowym.
Drugi etap: wytwarzanie estru tert-butylowego
PL 213 226 B1
G oznacza atom tlenu lub siarki,
Y oznacza atom fluorowca,
R oznacza łańcuch alkilowy, korzystnie od C1 do C6, 1
R1 = grupa tert-butylowa.
Reakcję można przeprowadzić w następujący sposób.
równoważ nik molowy hydroksy-1,3-difenyloprop-2-en-1-onu (lub jego analogu siarkowego) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu lub w acetonie. Następnie, dodaje się 1 do 10 równoważ ników, korzystnie 4 do 6 równoważ ników wę glanu potasu lub cezu, a potem dodaje się pochodną w rodzaju fluorowcowanego estru tert-butylowego (1 do 20 równoważników molowych, korzystnie 4 do 8 równoważników molowych, a jeszcze korzystniej 6 równoważników). Mieszaninę ogrzewa się przy (intensywnym) mieszaniu do temperatury od 25 do 120°C, a korzystnie do 100°C podczas 1 do 24 godzin, korzystnie 10 do 14 godzin, a jeszcze korzystniej 10 godzin, zwykle pod ciśnieniem atmosferycznym. Rozpuszczalnik usuwa się, w szczególności przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Środowisko reakcji poddaje się ewentualnie reakcji z 3 do 5 równoważników molowych fluorowcowanej pochodnej i 3 do 5 równoważników molowych węglanu potasu lub cezu, a tę operację można powtarzać aż do całkowitego zaniku surowca.
1,3-Difenyloprop-2-en-1-on podstawiony przez grupę tert-butyloksykarbonyloalkiloksy, tert-butyloksykarbonyloalkilotio oczyszcza się, w szczególności przez chromatografię na żelu krzemionkowym.
R' = grupa tert-butylowa.
PL 213 226 B1
1
R1 = grupa tert-butylowa.
Jeden równoważnik molowy 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawionego przez grupę tert-butyloksykarbonyloalkiloksy, przez grupę tert-butyloksykarbonyloalkilotio, rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan. Dodaje się 1 do 20 równoważników, korzystnie 8 do 12 równoważników, a jeszcze korzystniej 10 równoważ ników kwasu, korzystnie kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę miesza się energicznie w temperaturze od 18 do 25°C przez 1 do 24 godzin, korzystnie 8 do 14 godzin, a jeszcze korzystniej 12 godzin, korzystnie pod ciś nieniem atmosferycznym. Rozpuszczalnik usuwa się, w szczególności przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. 1,3-difenyloprop-2-en-1-on podstawiony przez grupę karboksyalkiloksy lub karboksyalkilotio oczyszcza się, w szczególności przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Reakcję przeprowadza się korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Sposób według wynalazku można zastosować np. do wytwarzania związków opisanych we francuskim zgłoszeniu patentowym FR 0 208 571 złożonym przez Zgłaszającego w dniu 8 lipca 2002.
Związki te mają wzór ogólny:
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 lub grupę o następującym wzorze: -G1-R1;
X2 oznacza atom wodoru lub grupę tionitrozową lub grupę alkoksylową lub grupę alkilokarbonyloksylową lub grupę alkilotio lub grupę alkilokarbonylotio;
X3 oznacza grupę -R3 lub grupę o następującym wzorze: -G3-R3;
X4 oznacza fluorowiec lub grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę o następującym wzorze:
-G4-R4;
X5 oznacza grupę -R5 lub grupę o następującym wzorze: -G5-R5;
R1, R3, R4, R5, identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową podstawioną lub nie podstawioną przez grupę funkcyjną kwasu karboksylowego;
G1, G3, G4, G5, identyczne lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki;
przy czym jedna z grup X1, X3, X4 lub X5 odpowiada wzorowi -G-R, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasu karboksylowego.
Ten sposób syntezy pozwala korzystnie wytwarzać związki o wzorze ogólnym (I), w którym żadna z grup X1, X2, X3 i X4 nie oznacza grupy hydroksylowej lub tiolowej.
Ten sposób pozwala korzystnie wytwarzać związki o wzorze ogólnym (I), w których co najmniej jedna z grup R3, R4 i R5 oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasu karboksylowego.
Korzystnie, R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasu karboksylowego.
Korzystnie, R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasy karboksylowego, a X3 i X5 oznaczają grupy alkilowe niepodstawione.
PL 213 226 B1
Jeszcze korzystniej, X4 oznacza grupę karboksydimetylometoksylową lub karboksydimetylometylotio.
Korzystnie, G4 oznacza atom tlenu i R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasu karboksylowego.
Korzystnie, G4 oznacza atom tlenu i R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający grupę funkcyjną kwasu karboksylowego i X3 i X5 oznaczają grupy alkilowe niepodstawione.
Jeszcze korzystniej, X4 oznacza grupę karboksydimetylometoksylową.
Jeszcze korzystniej, X4 oznacza grupę karboksydimetylometylotio.
Pochodne o wzorze ogólnym (I), takie jak opisane uprzednio, mogą występować w konformacji cis lub trans.
Korzystnie, X3, X4 i X5 nie oznaczają atomów wodoru.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem określenie „alkil” oznacza rodnik węglowodorowy nasycony, liniowy, rozgałęziony lub pierścieniowy, fluorowcowany lub nie, posiadający w szczególności od 1 do 24, korzystnie 1 do 10 atomów węgla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy. Grupy C1-C2 lub C2-C7 są szczególnie korzystne. Grupy metylowe i etylowe są najkorzystniejsze.
Określenie „grupa tionitrozowa” dotyczy grupy nitrozowej związanej z pierścieniem aromatycznym za pośrednictwem atomu siarki.
Określenie „fluorowiec” dotyczy atomu chloru lub atomu bromu lub atomu jodu lub atomu fluoru.
Określenie „grupa alkoksylowa” dotyczy łańcucha alkilowego związanego z pierścieniem za pośrednictwem atomu tlenu. Łańcuch alkilowy jest zgodny z uprzednio podanym określeniem.
Określenie „grupa alkilotio” dotyczy łańcucha alkilowego związanego z pierścieniem aromatycznym za pośrednictwem atomu siarki (wiązanie tioeterowe). Łańcuch alkilowy jest zgodny z uprzednio podanym określeniem.
Związki lub produkty pośrednie (estry) otrzymane korzystnie sposobem według wynalazku podano poniżej wraz z odpowiadającymi im wzorami:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-metylotiofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
PL 213 226 B1
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-metylotiofenyIo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
PL 213 226 B1
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
PL 213 226 B1
-1-on
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-enPL 213 226 B1
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Inne aspekty i zalety obecnego wynalazku ujawniają się w następujących przykładach, które należy rozumieć jako objaśniające, nie zaś ograniczające.
P r z y k ł a d y
- Opis ogólnych sposobów syntezy
Sposób ogólny 1:
Synteza hydroksy-1,3-difenyloprop-2-en-1-onów
Jeden równoważnik molowy hydroksyacetofenonu (lub jego analogu siarkowego) i 1 równoważnik molowy aldehydu lub 1 równoważnik molowy hydroksybenzaldehydu (lub jego analogu siarkowego) i 1 równoważnik molowy ketonu rozpuszcza się w nasyconym etanolowym roztworze gazowego chlorowodoru.
PL 213 226 B1
Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 do 6 godzin i usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Hydroksy-1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym lub przez rekrystalizację.
Sposób ogólny 2:
Alkilowanie hydroksy-1,3-difenyloprop-2-en-1-onów
Jeden równoważnik molowy hydroksy-1,3-difenylopropen-1-onu (lub jego analogu siarkowego) rozpuszcza się w acetonitrylu i dodaje 3 do 6 równoważników molowych fluorowcowanej pochodnej, a następnie 3 do 5 równoważników molowych węglanu potasu.
Środowisko reakcji miesza się energicznie pod refluksem przez około 10 godzin. Sole usuwa się przez filtrację.
Ewentualnie, środowisko reakcji poddaje się ponownie reakcji z 3 do 6 równoważnikami molowymi fluorowcowanej pochodnej i 3 do 5 równoważnikami molowymi węglanu potasu. Tę operację powtarza się aż do całkowitego zaniku surowca.
Rozpuszczalnik i nadmiar reagentu usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a oczekiwany produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym.
Sposób ogólny 3:
Acydoliza estrów tert-butylowych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów przy pomocy kwasu trifluorooctowego
Jeden równoważnik molowy tert-butylowego estru 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu rozpuszcza się w dichlorometanie, następnie dodaje 10 równoważników molowych kwasu trifluorooctowego i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Powstały produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym lub przez rekrystalizację.
- Przykłady
P r z y k ł a d 1: Synteza 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu:
ο
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z całkowitą wydajnością 56%. Synteza prekursora chemicznego:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 1).
Związek ten wytworzono przez syntezę z 4-chloroacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 95/5). Wydajność: 91%.
RM N 1H CDCl3 δ ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Synteza estru tert-butylowego:
PL 213 226 B1
ο
1-[4-chlorofenylo]-3 -[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 2).
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 1) i bromoizomaślanu tert-butylu według sposobu ogólnego 2 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 90/10). Wydajność: 70%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 3) Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 2) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol:
98/2). Wydajność: 88%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 2H), 12,96 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 373,3 (M + 1).
P r z y k ł a d 2. Synteza 1-[2-metoksylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z wydajnością całkowitą 20%. Synteza prekursora chemicznego
PL 213 226 B1
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 4)
Związek ten wytworzono przez syntezę 2-metoksyacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 80/20). Wydajność: 66%.
RMN 1H CDCl3 δ ppm: 2,27 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 15,96 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1,86 Hz, J = 7,5 Hz).
Synteza estru tert-butylowego:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 5).
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 4) i bromoizomaślanu tert-butylowego według sposobu ogólnego 2 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 80/20). Wydajność: 41%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
O
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 6).
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 5) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol:
98/2). Wydajność: 70%).
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H).
SM(ES-MS): 367,1 (M - 1).
P r z y k ł a d 3. Synteza 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu:
PL 213 226 B1
ο
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z wydajnością całkowitą 49%. Synteza prekursora chemicznego:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 7)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 4-metylotioacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 80/20). Wydajność: 86%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
Synteza estru tert-butylowego:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (wiązek 8)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 7) i bromoizomaślanu tert-butylu. 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on rozpuszcza się w acetonitrylu, a następnie dodaje 3 równoważniki molowe węglanu potasu i 3 równoważniki molowe bromoizomaślanu tert-butylu. Mieszaninę miesza się w 80°C przez 12 godzin, a następnie doprowadza do temperatury otoczenia. Sole usuwa się przez filtrację. Dodaje się 3 równoważniki molowe węglanu potasu i 3 równoważniki molowe bromoizomaślanu tert-butylu. Mieszaninę poddaje się reakcji przez kolejne 12 godzin, a następnie doprowadza do temperatury otoczenia. Sole usuwa się przez filtrację. Dodaje się 3 równoważniki molowe węglanu potasu i 3 równoważniki molowe bromoizomaślanu tert-butylu. Mieszaninę miesza się w 80°C przez 12 godzin. Sole usuwa się przez filtrację, rozpuszczalniki usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 90/10). Wydajność: 74%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
PL 213 226 B1
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 9)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 8) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 98/2). Wydajność: 81%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H).
SM (ES-MS): 383,3 (M - 1).
P r z y k ł a d 4. Synteza 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu:
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z wydajnością całkowitą 24%.
Synteza prekursora chemicznego:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 10)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 4-heksyloksyacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Produkt krystalizuje na zakończenie reakcji i suszy się go. Wydajność: 63%.
RM N 1H DMSO δ ppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
Synteza estru tert-butylowego:
PL 213 226 B1
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 11)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 10) i bromoizomaślanu tert-butylu według sposobu ogólnego 2 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 95/5). Wydajność: 75%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 12)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 11) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez rekrystalizację z metanolu. Wydajność: 51%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 437,2 (M - 1).
P r z y k ł a d 5. Synteza 1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z wydajnością całkowitą 22%. Synteza prekursora chemicznego:
PL 213 226 B1
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 13) Związek ten wytworzono przez syntezę z 4-chloro-2-metoksyacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 85/15). Wydajność: 72%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
Synteza estru tert-butylowego:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 14)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 13) i bromoizomaślanu tert-butylu według sposobu ogólnego 2 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 90/10). Wydajność: 43%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
O
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 15)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 14) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 98/2). Wydajność: 70%).
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
SM (ES-MS): 401,2 (M - 1).
P r z y k ł a d 6. Synteza 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu:
PL 213 226 B1
Sposób pozwala wytworzyć ten związek z wydajnością całkowitą 21%. Synteza prekursora chemicznego:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 16)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 4-bromoacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu według sposobu ogólnego 1 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 90/10). Wydajność: 37%).
RMN 1H DMSO δ ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Synteza estru tert-butylowego:
O
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 17)
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 16) i bromoizomaślanu tert-butylu według sposobu ogólnego 2 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu:
90/1). Wydajność: 75%.
Acydoliza estru tert-butylowego:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 18)
PL 213 226 B1
Związek ten wytworzono przez syntezę z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tert-butyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 17) według sposobu ogólnego 3 opisanego uprzednio. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 98/2). Wydajność: 38%.
RMN 1H DMSO δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 13,01 (s, 1H).
SM (ES-MS): 417,2 (M - 1).

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, podstawionych przez grupę karboksyalkiloksy lub karboksyalkilotio o ogólnym wzorze (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1, lub grupę o następującym wzorze: -G1-R1;
X2 oznacza atom wodoru lub grupę tionitrozową, lub grupę alkoksylową, lub grupę alkilokarbonyloksylową, lub grupę alkilotio, lub grupę alkilokarbonylotio;
X3 oznacza grupę -R3 lub grupę o następującym wzorze: -G3-R3;
X4 oznacza fluorowiec lub grupę tionitrozową, lub grupę -R4, lub grupę o następującym wzorze:
-G4-R4;
X5 oznacza grupę -R5 lub grupę o następującym wzorze: -G5-R5;
R1, R3, R4, R5 są identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, zawierającą od 1 do 24 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla, podstawioną lub niepodstawioną przez grupę karboksylową;
G1, G3, G4, G5 są identyczne lub różne i oznaczają atom tlenu lub siarki; przy czym jedna z grup X1, X3, X4 lub X5, oznacza odpowiednio wzór -G1-R1, G3-R3, -G4-R4, -G5-R5, w którym R1, R3, R4 i R5 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 24 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla i zawiera grupę karboksylową, który obejmuje następujące etapy:
(i) pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, podstawioną w jednej z dwóch grup fenylowych, przez grupę hydroksylową lub tiolową, poddaje się działaniu co najmniej jednego fluorowcowanego związku o wzorze ogólnym (II):
w którym Y oznacza atom fluorowca, R oznacza łańcuch alkilowy C1-C24, a
R' oznacza grupę tert-butylową, wybraną jako wrażliwą na kwas grupę zabezpieczającą kwas karboksylowy, przy czym etap ten prowadzi się w zakresie temperatur od 25 do 120°C oraz w obecności katalizatora;
(ii) acydolizę estru otrzymanego w etapie (i) z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego, przy czym etap ten prowadzi się w zakresie temperatur od 18 do 25°C.
PL 213 226 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa R jest łańcuchem alkilowym C1-C10, ewentualnie podstawionym przez jeden lub wiele grup węglowodorowych nasyconych, liniowych lub pierścieniowych, zawierających od 1 do 12 atomów węgla.
3. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w zakresie temperatur od 80 do 120°C.
4. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w obecności węglanu potasu lub węglanu cezu, jako katalizatora.
5. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się dodając porcjami związek fluorowcowany o wzorze ogólnym (II).
6. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu podstawioną przez grupę hydroksylową lub tiolową stosowaną w: ramach etapu (i), wytwarza się w reakcji Claisena-Schmidta w środowisku kwaśnym lub zasadowym ze związku typu acetofenonu z pochodną tio- lub hydroksybenzaldehydu lub z pochodnej tio- lub hydroksyacetofenonu ze związkiem typu benzaldehydu.
7. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że ilość kwasu trifluorooctowego stosowana w etapie (ii) wynosi od 1 do 20 równoważników, korzystnie od 8 do 12 równoważników.
PL379543A 2003-07-08 2004-07-08 Wytwarzanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu PL213226B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0308354A FR2857361B1 (fr) 2003-07-08 2003-07-08 PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL379543A1 PL379543A1 (pl) 2006-10-02
PL213226B1 true PL213226B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=33522868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL379543A PL213226B1 (pl) 2003-07-08 2004-07-08 Wytwarzanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7385082B2 (pl)
EP (1) EP1644312B1 (pl)
JP (1) JP2007516189A (pl)
KR (1) KR20060030110A (pl)
CN (1) CN1819986B (pl)
AT (1) ATE468317T1 (pl)
AU (1) AU2004255905B2 (pl)
BR (1) BRPI0412370A (pl)
CA (1) CA2531443C (pl)
DE (1) DE602004027251D1 (pl)
DK (1) DK1644312T3 (pl)
EA (1) EA010410B1 (pl)
ES (1) ES2343803T3 (pl)
FR (1) FR2857361B1 (pl)
IL (1) IL172825A (pl)
MX (1) MXPA06000159A (pl)
NO (1) NO332411B1 (pl)
NZ (1) NZ544792A (pl)
PL (1) PL213226B1 (pl)
SG (1) SG129448A1 (pl)
WO (1) WO2005005369A1 (pl)
ZA (1) ZA200601040B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
CA2781451C (en) 2009-11-26 2019-04-16 Genfit Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
DK2571843T3 (da) 2010-05-17 2018-01-29 Genfit Forbedret fremstilling af chalcon-derivater
ES2702038T3 (es) * 2013-01-18 2019-02-27 Genfit Métodos de tratamiento de fibrosis y cánceres
WO2017143038A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated gft-505
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
JP2020505355A (ja) * 2017-01-22 2020-02-20 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ｇｆｔ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途
MX2019009908A (es) 2017-02-21 2019-10-14 Genfit Combinacion de un agonista de ppar con un agonista de fxr.
BR112020002261A2 (pt) 2017-08-04 2020-07-28 Advitech Advisory And Technologies Sa processo para a preparação de elafibranor, composto e uso de pelo menos um composto
EP3710425A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of elafibranor
CN109608318A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 上海生农生化制品股份有限公司 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
CN110143902B (zh) * 2019-06-12 2021-06-04 天津科技大学 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN110143890B (zh) * 2019-06-12 2020-12-22 天津科技大学 一种查尔酮衍生物和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
WO2021059023A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法
TW202207911A (zh) 2020-05-18 2022-03-01 法商Ｇｅｎｆｉｔ公司 治療原發性硬化性膽管炎之方法
BR112023003317A2 (pt) 2020-08-26 2023-03-21 Genfit Composições e métodos para o tratamento da colangite biliar primária
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113230240B (zh) * 2021-03-22 2022-12-27 广州医科大学 1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物及其应用
WO2022238450A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Genfit Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure
EP4337185A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Genfit Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2359621C2 (de) * 1973-11-30 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Antiviral wirksame Alkalimetall- oder Ammoniumsalze der Polyacrylsäure
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
JPH023670A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
JPH11302243A (ja) * 1998-04-24 1999-11-02 Mitsubishi Chemical Corp ジエチレントリアミン５酢酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US7385082B2 (en) 2008-06-10
DE602004027251D1 (de) 2010-07-01
US20060142611A1 (en) 2006-06-29
EP1644312A1 (fr) 2006-04-12
NZ544792A (en) 2009-02-28
CN1819986B (zh) 2011-02-02
CA2531443A1 (fr) 2005-01-20
JP2007516189A (ja) 2007-06-21
IL172825A (en) 2010-11-30
DK1644312T3 (da) 2010-08-23
FR2857361B1 (fr) 2005-09-09
NO20060087L (no) 2006-02-07
ATE468317T1 (de) 2010-06-15
BRPI0412370A (pt) 2006-09-05
SG129448A1 (en) 2007-02-26
KR20060030110A (ko) 2006-04-07
AU2004255905A1 (en) 2005-01-20
EP1644312B1 (fr) 2010-05-19
PL379543A1 (pl) 2006-10-02
NO332411B1 (no) 2012-09-17
FR2857361A1 (fr) 2005-01-14
ZA200601040B (en) 2007-05-30
IL172825A0 (en) 2006-06-11
CN1819986A (zh) 2006-08-16
AU2004255905B2 (en) 2010-11-18
WO2005005369A1 (fr) 2005-01-20
MXPA06000159A (es) 2006-03-21
ES2343803T3 (es) 2010-08-10
CA2531443C (fr) 2012-05-01
EA200600197A1 (ru) 2006-06-30
EA010410B1 (ru) 2008-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213226B1 (pl) Wytwarzanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu
JP4272271B2 (ja) ハロゲノ−ｏ−ヒドロキシジフェニル化合物の製造方法
JP6695908B2 (ja) ベンズアミド化合物の製造方法
EP1218366B8 (fr) Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
JP4269902B2 (ja) 芳香族不飽和化合物の製造方法
KR20080094075A (ko) 3,4-이치환된 페닐아세트산의 제조 방법 및 신규한 중간체
CA3071202A1 (en) Process for the preparation of elafibranor and novel synthesis intermediates
JP3159767B2 (ja) 新規な含硫黄化合物及びその製造方法
RU2309937C1 (ru) Способ получения 3-бромадамантил-1-алкил(арил)кетонов
Chang et al. Synthesis of 4-sulfonyl-1, 7-diesters via K 2 CO 3-mediated alkylative debenzoylation of α-sulfonyl o-hydroxyacetophenones with acrylates
Dai et al. Structural Effect on Eu (fod) 3‐Catalyzed Rearrangement of Allylic Esters
KR100278967B1 (ko) 오르쏘-디플루오로벤조산 유도체의 제조방법
KR100322237B1 (ko) α-케토카르복시산 유도체의 제조방법
JP3012933B1 (ja) ジチアナフタレノファン化合物とその製造方法
JPH07247267A (ja) フェニルエーテル類の製造方法
JP3826033B2 (ja) 芳香族ジスルフィド類の製造方法
JP2020200287A (ja) カルボニル化合物の製造方法
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
JP2005047838A (ja) フルオロフェノール誘導体の製造方法
JP2006219402A (ja) ヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法
KR20010034123A (ko) 3-메틸-2-옥소인돌린의 제조방법
JP2009249357A (ja) １−ビニル−４−［（４−ビニルフェニル）ジスルファニル］ベンゼン誘導体
JP2004137265A (ja) 光学活性エポキシ化合物類、及びその製造方法
JP2004210752A (ja) エノールエーテルの新規製造法
KR19990085334A (ko) 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification