EA010410B1 - Получение производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он - Google Patents

Получение производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он Download PDF

Info

Publication number
EA010410B1
EA010410B1 EA200600197A EA200600197A EA010410B1 EA 010410 B1 EA010410 B1 EA 010410B1 EA 200600197 A EA200600197 A EA 200600197A EA 200600197 A EA200600197 A EA 200600197A EA 010410 B1 EA010410 B1 EA 010410B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
preceding paragraphs
dimethyl
prop
Prior art date
Application number
EA200600197A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600197A1 (ru
Inventor
Жан-Франсуа Дельомель
Карин Комон-Бертран
Original Assignee
Жанфит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жанфит filed Critical Жанфит
Publication of EA200600197A1 publication Critical patent/EA200600197A1/ru
Publication of EA010410B1 publication Critical patent/EA010410B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых на одной из двух групп фенила группой карбоксиалкилокси или группой карбоксиалкилтио.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных соединения 1,3дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых на одной из двух фенильных групп группой карбоксиалкилокси или группой карбоксиалкилтио.
Уровень техники
Соединения 1,3-дифенилпропен-1-он получают, как правило, реакцией конденсации альдегида с кетоном в соответствии с реакцией Кляйзена-Шмидта (Магсй 1., 1992 Абтапсеб Огдашс СйетЩгу. ΒοιιΠίι Εάίΐίοη, 940, ХУбеу 1п1ег8С1епсе).
Традиционно соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённые группой карбоксиалкилокси, получают указанным методом из исходных материалов (альдегида и кетона), выбираемых таким образом, чтобы они замещались группой карбоксиалкилокси или соответствующим сложным эфиром. Такая последовательность этапов может быть упрощённо представлена в виде одной из следующих реакцион ных схем:
где К - алкил, К' - водород, алкил.
Однако из-за кислотного характера полученного соединения и частого присутствия в реакционной среде вторичных продуктов и не прореагировавших исходных материалов усложняется очистка перекристаллизацией или хроматографией на силикагеле, а также значительно снижается выход.
Следовательно, использование такого механизма синтеза для получения соединений, указанных в примерах 1 и 3 настоящего изобретения, не позволяет в целом достигать выхода свыше 10%.
Сущность изобретения
Авторы изобретения разработали легко осуществляемый способ, позволяющий получать соединения 1,3-дифенил-2-ен-1-он, замещённые группой карбоксиалкилокси или группой карбоксиалкилтио, с высоким выходом. Данный способ отличается от описанного выше способа синтеза тем, что функциональная группа карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио вводится в виде трет-бутилового или изопропилового сложного эфира в результате реакции с производным соединения 1,3-дифенил-2-ен-1-он, замещённым группой гидроксила или тиола. Последнюю получают, как правило, реакцией КляйзенаШмидта.
В одном из воплощений способа согласно изобретению в нем применяется кислоточувствительная защитная группа карбоновой кислоты, например, трет-бутилового или изопропилового типа. Авторами изобретения было установлено, что данная группа может вводиться и расщепляться в условиях, отвечающих химической структуре соединений дифенил-1,3-проп-2-ен-1-он. Авторы использовали эти преимущества для разработки нового способа синтеза, являющегося объектом настоящего изобретения.
Полученные таким образом соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённые группой карбоксиалкилокси или группой карбоксиалкилтио, представляют большой интерес для фармацевтической и косметической областей. Действительно, эти соединения обладают одновременно свойствами промоторов РРАК, антиоксидантов и противовоспалительных средств и в связи с этим они обладают большим терапевтическим или профилактическим потенциалом и могут применяться, в частности, при лечении или профилактике патологий сосудов мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома X, рестеноза, диабета, ожирения, гипертонии, воспалительных заболеваний, раковых болезней или неоплазий (доброкачественных или злокачественных опухолей), нейродегенеративных заболеваний, дерматологических заболеваний и нарушений, относящихся к окислительному стрессу, при профилактике или лечении в целом старческих явлений и, в частности, старения кожи (появление морщин и пр.), в частности, в кос метике.
Целью настоящего изобретения является создание способа получения производных соединения 1,3дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых на одной из двух групп фенила группой карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио, являющегося простым в применении и позволяющего достигать высокие выходы.
Указанная и другие цели достигаются с помощью настоящего изобретения, объектом которого яв
- 1 010410 ляется, в частности, способ получения производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых группой карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио, включающий в себя этап, обозначенный ниже этапом (ί), на котором контактируют между собой по меньшей мере одно производное соединения 1,3дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое на одной из групп фенила группой гидроксила или тиола, и по меньшей мере одно галогенированное соединение общей приведённой ниже формулы (II), в которой Υ атом галогена, Я - алкильная цепь с 1-24 атомами углерода и Я' - кислоточувствительная защитная группа карбоновой кислоты.
Этот этап может быть представлен в виде одной из следующих реакционных схем:
О
У— к— ч к
Общая формула II
0=0 или 8, где Я - алкильная цепь, Я' - кислоточувствительная защитная группа. Этап (ί): первое пояснение.
У— н— т
гг
где Я - алкильная цепь, Я' - кислоточувствительная защитная группа.
Этап (ί): второе пояснение.
Данный этап проводится преимущественно при температуре 25-120°С, предпочтительно 80-120°С, преимущественно при атмосферном давлении в присутствии катализатора, такого как карбонат калия или цезия.
В предпочтительном случае данный этап повторяют путём неоднократной добавки галогенированного соединения общей формулы (II) и, при необходимости, катализатора, такого как карбонат калия или цезия, преимущественно до исчезновения производного соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённого на одной из групп фенила группой гидроксила или тиола.
Алкильная цепь Я галогенированного соединения общей формулы (II) представляет собой насыщенную или не насыщенную углеводородную, линейную или циклическую цепь с 1-24, предпочтительно 1-10 звеньями углеродной цепи, в частности, с одним атомом углерода. Такая цепь может быть замещена одним или несколькими линейными или циклическими насыщенными углеводородными радикалами с 112, преимущественно 1-6 атомами углерода, такими как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил, η-гексил, особенно метил.
Предпочтительно выбирать защитную группу карбоновой кислоты из кислоточувствительных групп типа алкила с 1-5 атомами углерода, замещённых на уровне атома углерода, связанного с карбоновой функциональной группой одной или двумя линейными или разветвлёнными алкильными группами с 1-4 атомами углерода. Более предпочтительно выбирать защитную группу из групп трет-бутила или изопропила.
В данном описании применяется термин «трет-бутиловые и изопропиловые группы», который следует понимать как термин, который может быть распространён на любую другую защитную группу карбоновой кислоты, такую как охарактеризованная выше.
- 2 010410
Оптимально, чтобы производное соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое группой гидроксила или тиола и используемое в рамках настоящего изобретения на описанном выше этапе (ί), получали в кислой или щёлочной среде реакцией Кляйзена-Шмидта между соединением типа ацетофенона с производным тио- или гидроксибензальдегида или между производным тио- или гидроксиацетофенона с производным типа бензальдегида.
Способ согласно изобретению включает в себя проводимый после описанного этапа (ί) также этап (ίί) для получения производного карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио соединения 1,3дифенилпроп-2-ен-1-он реакцией кислотного гидролиза (ацидолиза) сложного эфира, полученного на этапе (ί).
Этот этап (ίί) может быть представлен в виде одной из следующих реакционных схем:
0=0 или 8, где В - алкильная цепь, В' - защитная группа. Этап (ίί): первое пояснение.
0=0 или 8, где В - алкильная цепь, В' - защитная группа.
Этап (ίί): второе пояснение.
Предпочтительно, чтобы этот этап ацидолиза проводился контактированием производного соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, которое замещено группой алкилоксикарбонилалкилокси или алкилоксикарбонилалкилтио, с трифторуксусной кислотой. Как правило, количество трифторуксусной кислоты составляет от 1 до 20 эквивалентов, в частности от 8 до 12. Целесообразно этот этап проводить при температуре 0-100°С, предпочтительно 18-25°С, преимущественно при атмосферном давлении.
Далее более подробно описывается получение соединений 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых группой карбоксиалкилокси или группой карбоксиалкитио. Особенность этого способа заключается в комбинации двух этапов проведения синтеза: синтеза трет-бутиловых или изопропиловых сложных эфиров (или любой другой защитной группы) на основе соединений 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых на одной из групп фенила группой гидроксила или тиола, с последующей реакцией ацидолиза промежуточных сложных эфиров.
Группа трет-бутилоксикарбонилалкила или изопропилоксикарбонилалкила вводится просто с достижением высокого выхода реакцией алкилирования между химическим предшественником (гидрокси1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он или его серосодержащий аналог) и галогенированным производным. Полученный сложный трет-бутиловый или изопропиловый эфирный интермедиат может быть легко очищен, в частности, хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
Сложный трет-бутиловый или изопропиловый эфир расщепляется до соответствующей кислоты под действием трифторуксусной кислоты. Этот метод, адаптированный для расщепления группы третбутила или изопропила, позволяет производить полное преобразование сложного эфира в соответствующую кислоту. Авторы изобретения установили, что данный метод совместим с (позволяет получить) химической структурой соединений 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он. Соответственно он не образует продуктов разложения и позволяет получать кислоты с более высоким выходом, чем традиционно достигаемый.
Поскольку три этапа могут осуществляться в рамках настоящего изобретения, то их можно представить следующим образом.
Первый этап: синтез химического предшественника.
Химический предшественник типа гидрокси-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он или его серосодержащий аналог может быть получен обычной реакцией Кляйзена-Шмидта в кислой или щёлочной среде
- 3 010410
С=О или 8
С=О или 8
Соединения типа ацетофенон, гидроксиацетофенон (или его серосодержащий аналог), бензальдегид и гидроксибензальдегид (или его серосодержащий аналог), используемые в данной реакции, могут быть при необходимости замещены на группах фенила. Такие заместители выбираются, в частности, из атома галогена, алкильного радикала, группы тионитрозо и радикала алкилокси или алкилтио.
Условия проведения такой реакции в кислой или щелочной среде известны среднему специалисту в данной области и могут изменяться в широком диапазоне.
Контактирование этих двух соединений предпочтительно проводить стехиометрически. Оно проводится преимущественно при комнатной температуре (от около 18 до 25°С) и атмосферном давлении.
В щёлочной среде реакцию проводят преимущественно в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щёлочного металла, например гидроксид натрия, или алкоголят щёлочного металла, такой как этилат натрия.
В кислой среде реакцию предпочтительно проводить в присутствии сильной кислоты, такой как соляная.
Синтез в щёлочной среде целесообразно осуществлять следующим образом.
Одномолярный эквивалент кетона и одномолярный эквивалент альдегида растворяют в водноспиртовом растворе гидроксида натрия в количестве 20 молярных эквивалентов. Смесь перемешивают в течение 6-48 ч, преимущественно 16-20 ч, при температуре 0-100°С, преимущественно 18-25°С. Затем среду подкисляют (для достижения рН, равного, в частности, около 2), в частности, соляной кислотой. Требуемое соединение гидрокси-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он (или его серосодержащий аналог) можно получить осаждением или экстракцией в системе «твёрдое тело/жидкость» после выпаривания реакционной среды. Оно может быть затем очищено хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
Синтез в кислой среде оптимально проводить следующим образом.
Одномолярный эквивалент кетона и одномолярный эквивалент альдегида растворяют в растворе этанола, насыщенном газообразной соляной кислотой. Смесь выдерживают при перемешивании при температуре 0-100°С, преимущественно 18-25°С, в течение 1-24 ч, преимущественно 1-6 ч, предпочтительно при атмосферном давлении. Растворитель удаляют, в частности, выпариванием при пониженном давлении, 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он очищают, в частности, хроматографией на силикагеле.
Второй этап: получение трет-бутилового или изопропилового сложного эфира.
- 4 010410 где С - атом кислорода или серы, Υ - атом галогена, Я - алкильная цепь преимущественно с 1-6 атомами углерода, Я' - трет-бутил или изопропил.
Реакция может проводиться следующим образом.
Гидрокси-1,3-дифенилпроп-2-эн-1-он (или серосодержащий аналог) в количестве 1 молярного эквивалента растворяют в растворителе, предпочтительно ацетонитриле или ацетоне. Добавляют 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-6 эквивалентов, карбоната калия или цезия, затем добавляют производное типа галогенированного трет-бутилового или изопропилового сложного эфира (в количестве 1-20 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-8, особо предпочтительно 6). Смесь нагревают при (интенсивном) перемешивании при температуре 25-120°С, предпочтительно 100°С, в течение 1-24 ч, предпочтительно 10-14 ч, особо предпочтительно 10 ч, как правило, при атмосферном давлении. Растворитель удаляют, в частности, выпариванием при пониженном давлении. При необходимости реакционную среду снова приводят в реакцию с 3-6 молярными эквивалентами галогенированного производного и 3-5 молярными эквивалентами карбоната калия или цезия, причём эта операция может повторяться до полного использования сырьевого материала. Соединение 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое группой третбутилоксикарбонилалкилокси, трет-бутилоксикарбонилалкилтио, изопропилоксикарбонилалкилокси или изопропилоксикарбонилалкилтио, очищают, в частности, хроматографией на силикагеле.
Третий этап: получение кислоты из трет-бутилового или изопропилового сложного эфира.
С и Я имеют приведённые выше значения. Я' означает трет-бутил или изопропил.
С и Я имеют приведённые выше значения.
Я' означает трет-бутил или изопропил.
Соединение 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое трет-бутилоксикарбонилалкилокси, третбутилоксикарбонилалкилтио, изопропилоксикарбонилалкилокси или изопропилоксикарбонилалкилтио, в количестве 1 молярного эквивалента растворяют в растворителе, таком как дихлорметан. Добавляют 120, предпочтительно 8-12, особо предпочтительно 10 эквивалентов кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты. Смесь выдерживают при интенсивном перемешивании при температуре 0-100°С, предпочтительно 18-25°С, в течение 1-24 ч, предпочтительно 8-14 ч, особо предпочтительно 12 ч, преимущественно при атмосферном давлении. Растворитель удаляют, в частности, выпариванием при пониженном давлении. Соединение 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое группой карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио, очищают, в частности, хроматографией на силикагеле. Реакцию проводят преимущественно при атмосферном давлении.
Данный способ может эффективно применяться для получения соединений, описанных в заявке на патент Франции № ЕЯ 0208571, поданной заявителем 8 июля 2002 г. Эти соединения соответствуют общей формуле
(0 где Х1 - галоген, или -Я1, или -С1-Я1;
Х2 - атом водорода, или тионитрозо, или алкилокси, или алкилкарбонилокси, или алкилтио, или алкилкарбонилтио;
Х3 - группа -Я3 или -С3-Я3;
Х4 - галоген, или тионитрозо, или -Я4, или формула -С4-Я4;
- 5 010410
Х5 - группа -К5 или -65-К5;
К1, КЗ, К4, К5, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу, замещённую или не замещённую функциональной группой карбоновой кислоты;
61, 63, 64, 65, одинаковые или разные, означают атом кислорода или серы;
при этом группы XI, Х3, Х4 и Х5 соответствуют формуле -6-К, в которой К означает алкильный радикал, содержащий функциональную группу карбоновой кислоты.
Данный способ синтеза позволяет эффективно получать соединения общей формулы (I), в которой ни одна из групп XI, Х2, Х3 и Х4 не является группой гидрокси или тиола.
Предпочтительно получать этим способом соединения общей формулы (I), в которых по меньшей мере одна группа К3, К4, К5 представляет собой алкильную группу, содержащую функциональную группу карбоновой кислоты.
Предпочтительно К4 представляет собой алкильный радикал с функциональной группой карбоновой кислоты.
Предпочтительно К4 представляет собой алкильный радикал с функциональной группой карбоновой кислоты, а Х3 и Х5 являются не замещёнными алкилами.
Более предпочтительно Х4 представляет собой группу карбоксидиметилметилокси или карбоксидиметилметилтио.
Предпочтительно 64 представляет собой атом кислорода, а К4 - алкильный радикал с функциональной группой карбоновой кислоты.
Предпочтительно 64 представляет собой атом кислорода, К4 - алкильный радикал с функциональной группой карбоновой кислоты и Х3, Х5 - не замещённые алкилы.
Более предпочтительно Х4 представляет собой группу карбоксидиметилметилокси.
Более предпочтительно Х4 представляет собой группу карбоксидиметилметилтио.
Производные общей формулы (I), такие как указанные выше, могут принимать конформацию цис или транс.
Предпочтительно Х3, Х4 и Х5 не являются атомами водорода.
Согласно настоящему изобретению термин «алкил» означает насыщенный углеводородный, линейный, разветвлённый или циклический, галогенированный или не галогенированный радикал, содержащий, в частности, 1-24, предпочтительно 1-10 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, η-гексил. Особо предпочтительны группы с содержанием 1-2 или 2-7 атомов углерода. Наиболее предпочтительны группы метила и этила.
Термин «тионитрозо» означает группу «нитрозо», связанную с ароматическим кольцом атомом серы.
Термин «галоген» означает атом хлора, или брома, или йода, или фтора.
Термин «алкилокси» означает алкильную цепь, связанную с кольцом атомом кислорода. Алкильная цепь соответствует приведённому выше определению.
Термин «алкилтио» означает алкильную цепь, связанную с ароматическим кольцом атомом серы (тиоэфирная связь). Алкильная цепь соответствует приведённому выше определению.
Ниже приводятся соединения или их промежуточные продукты (сложные эфиры), с соответствующими формулами, получаемые преимущественно способом согласно изобретению
1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
- 6 010410
1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1-он
О
1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он
1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он
- 7 010410
1- [4-метилтиофенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
О
1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он
1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2ен-1-он
1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он
О
- 8 010410
1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он
1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он
1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он
Другие отличия и преимущества настоящего изобретения приводятся ниже при описании примеров, которые предназначены для пояснения и не являются ограничительными.
Примеры
1) Описание общих методов проведения синтеза.
Общий метод № 1.
Синтез соединений гидрокси-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он.
Гидроксиацетофенон (или его серосодержащий аналог) в количестве 1 молярного эквивалента и альдегид в количестве 1 молярного эквивалента или гидроксибензальдегид (или его серосодержащий аналог) в количестве 1 молярного эквивалента и кетон в количестве 1 молярного эквивалента растворяют в растворе этанола, насыщенном газообразной соляной кислотой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-6 ч, затем удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении. Очищают гидрокси1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
Общий метод № 2.
Алкилирование соединений гидрокси-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он.
Гидрокси-1,3-дифенилпропен-1-он (или его серосодержащий аналог) в количестве 1 молярного эк- 9 010410 вивалента растворяют в ацетонитриле, затем добавляют галогенированное производное в количестве 3-6 молярных эквивалентов и карбонат калия в количестве 3-5 молярных эквивалентов. Реакционную среду выдерживают в течение около 10 ч при активном перемешивании с использованием дефлегматора. Соли удаляют фильтрованием.
При необходимости реакционная среда повторно вводится в реакцию с 3-6 молярными эквивалентами галогенированного производного и 3-5 молярными эквивалентами карбоната калия. Эта операция может повторяться до полного использования исходного материала.
Растворитель и избыток реагента удаляют выпариванием при пониженном давлении, целевой продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общий метод № 3.
Ацидолиз трет-бутиловых сложных эфиров соединений 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он с применением трифторуксусной кислоты.
трет-Бутиловый сложный эфир соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он в количестве 1 молярного эквивалента растворяют в дихлорметане, добавляют 10 молярных эквивалентов трифторуксусной кислоты, смесь выдерживают в течение 12 ч при перемешивании при комнатной температуре. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
2) Примеры.
Пример 1. Синтез 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 она
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 56%. Синтез химического предшественника.
О
1- [4-Хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 1).
Это соединение синтезировали с использованием 4-хлорацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 95/5). Выход: 91%.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР): 1Н СЭС13 δ ррт (частей на миллион): 2,30 (8, 6Н), 7,32 (з, 2Н), 7,34 (б, 1=15,25 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,75 (б, 1=15,26, 1Н), 7,97 (б, 1=8,86 Гц, 2Н).
Синтез трет-бутилового сложного эфира.
О
1- [4-Хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он (соединение 2).
Это соединение синтезировали с использованием 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 1) и бромизобутирата трет-бутила в соответствии с описанным выше общим методом 2.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 90/10). Выход: 70%.
- 10 010410
Ацидолиз трет-бутилового сложного эфира.
1- [4-Хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он (соединение
3).
Это соединение синтезировали с использованием соединения 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 2) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2). Выход: 88%.
ЯМР Ή ΌΜδΘ δ ррт: 1,39 (δ, 6Н), 2,22 (δ, 6Н), 7,58 (8, 2Н), 7,67-7,62 (т, 3Н), 7,82 (б, 6=15,5 Гц, 1Н), 8,17 (б, 2Н), 12,96 (δ, 1Н).
8Μ (Ма1б1-То£): 373,3 (М+1).
Пример 2. Синтез соединения 1-[2-метокси]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она.
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 20%. Синтез химического предшественника.
1- [2-Метоксифенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 4).
Это соединение синтезировали на основе 2-метоксиацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 80/20). Выход: 66%.
ЯМР Ή СЭСЕ δ ррт: 2,27 (δ, 6Н), 3,87 (δ, 3Н), 6,97-7,05 (т, 2Н), 7,19 (б, 1Н, 1=15,96 Гц), 7,22 (δ, 2Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,51 (б, 1Н, 1=15,48 Гц), 7,56 (бб, 1Н, 1=1,86 Гц, 1=7,5 Гц).
Синтез трет-бутилового сложного эфира.
1-[2-Метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он (соединение 5).
Это соединение синтезировали с использованием соединения 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 4) и бромизобутирата трет-бутила в соответствии с описанным выше общим методом 2.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 80/20). Выход: 41%.
- 11 010410
Ацидолиз трет-бутилового сложного эфира.
О
1- [2-Метоксифенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 6).
Это соединение синтезировали с использованием соединения 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 5) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2). Выход: 70%.
ЯМР Ή ΌΜ80 δ ррт: 1,38 (8, 6Н), 2,19 (8, 6Н), 3,93 (8, 3Н), 7,05 (т, 1Н), 7,20 (б, 1=8,31 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,37 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,39 (8, 2Н), 7,46 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 12,93 (8, 1Н).
8Μ (Ε8-Μ8): 367,1 (Μ-1).
Пример 3. Синтез соединения 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она.
О
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 49%.
1-[4-Метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 7).
Это соединение синтезировали с использованием 4-метилтиоацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 80/20). Выход: 86%.
ЯМР Ή ΌΜ80 δ ррт: 1,22 (8, 6Н), 2,54 (8, 3Н), 7,36 (б, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,48 (8, 2Н), 7,62 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 8,10 (б, 1=8,20 Гц, 2Н), 8,92 (8, 1Н).
Синтез трет-бутилового сложного эфира.
О
1-[4-Метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он (соединение 8).
Это соединение синтезировали с использованием 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 7) и бромизобутирата трет-бутила.
1-[4-Метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он растворяют в ацетонитриле, затем добавляют карбонат калия в количестве 3 молярных эквивалентов и бромизобутират трет-бутила в количестве 3 молярных эквивалентов. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 12 ч при 80°С, затем доводят температуру до комнатной. Соли удаляют фильтрованием. После этого добавляют 3 мо
- 12 010410 лярных эквивалента карбоната калия и 3 молярных эквивалента бромизобутирата трет-бутила. Реакция в смеси продолжится 12 ч, затем температуру доводят до комнатной. Соли удаляют фильтрованием. Добавляют 3 молярных эквивалента карбоната калия и 3 молярных эквивалента бромизобутирата третбутила. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 12 ч при 80°С. Соли удаляют фильтрованием, разбавители - выпариванием при пониженном давлении.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 90/10). Выход: 74%.
Ацидолиз трет-бутилового сложного эфира.
1- [4-Метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 9).
Это соединение синтезировали на основе соединения 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 8) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2). Выход: 81%.
ЯМР ’Н ΌΜ8Ο δ ррт: 1,39 (5, 6Н), 2,22 (5, 6Н), 2,57 (5, 3Н), 7,40 (б, 1=8,55 Гц, 2Н), 7,57 (5, 2Н), 7,62 (б, 1=15,5 Гц, ’Н), 7,83 (б, 1=15,5 Гц, ’Н), 8,10 (б, 1=8,55 Гц, 2Н), 12,97 (5, ’Н).
8Μ (Ε8-Μ8): 383,3 (Μ-1).
Пример 4. Синтез соединения 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она.
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 24%. Синтез химического предшественника.
1-[4-Гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 10).
Данное соединение синтезировали на основе 4-гексилоксиацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1. Продукт кристаллизовался в конце реакции, из него удаляют влагу. Выход: 63%.
ЯМР ’Н ΌΜ8Ο δ ррт: 0,88 (т, 3Н), 1,28-1,43 (т, 6Н), 1,72 (т, 2Н), 2,21 (5, 6Н), 4,05 (ΐ, 1=6,42 Гц, 2Н), 7,40 (б, 1=8,43 Гц, 2Н), 7,48 (5, 2Н), 7,57 (б, 1=15,24 Гц, ’Н), 7,72 (б, 1=15,24 Гц, ’Н), 8,12 (б, 1=8,43 Гц, 2Н), 8,89 (5, 1Н).
Синтез сложного трет-бутилового эфира.
1-[4-Гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2ен-1-он (соединение 11).
- 13 010410
Это соединение синтезировали на основе 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 10) и трет-бутил бромизобутирата в соответствии с описанным выше общим методом 2.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 95/5). Выход: 75%. Ацидолиз трет-бутилового сложного эфира.
1-[4-Гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 12).
Это соединение синтезировали на основе соединения 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 11) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась перекристаллизацией в среде метанола. Выход: 51%.
ЯМР '11 ΌΜ8Θ δ ррт: 0,88 (1, 1=6,33 Гц, 3Н), 1,30 (т, 4Н), 1,39 (8, 6Н), 1,44 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 2,22 (8, 6Н), 4,06 (1, 1=6,30 Гц, 2Н), 7,06 (б, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,56 (δ, 2Н), 7,58 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=6,61 Гц, 2Н).
8Μ (Ε8-Μ8): 437,2 (Μ-1).
Пример 5. Синтез соединения метилоксифенил] проп-2-ен-1 -она.
- [2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметил-
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 22%. Синтез химического предшественника.
1- [2-Метилокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 13).
Это соединение синтезировали на основе 4-хлор-2-метоксиацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 85/15). Выход: 72%.
ЯМР '11 ΌΜ8Θ δ ррт: 2,21 (8, 6Н), 3,90 (8, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 7,23 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1=1,80 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,41 (8, 2Н), 7,48 (б, 1=7,98 Гц, 1Н).
Синтез трет-бутилового сложного эфира.
1- [2-Метилокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 14).
Это соединение синтезировали на основе 1-[2-метилокеи-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 13) и трет-бутилбромизобутирата в соот- 14 010410 ветствии с описанным выше общим методом 2.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 90/10). Выход:
1- [2-Метилокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение 15).
Это соединение синтезировали на основе соединения 1-[2-метокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 14) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2). Выход: 70%.
ЯМР Ή ΌΜ8Ο δ ррт: 1,38 (8, 6Н), 2,19 (8, 6Н), 3,89 (8, 3Н), 7,12 (бб, 1=7,98, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1=15,56 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,41 (8, 2Н), 7,48 (б, 1=7,98 Гц, 1Н).
8М (Ε8-Μ8): 401,2 (М-1).
Пример 6. Синтез соединения 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она.
О
Способ позволяет получать это соединение при общем выходе 21%. Синтез химического предшественника.
О
1- [4-Бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 16).
Это соединение синтезировали на основе 4-бромацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида в соответствии с описанным выше общим методом 1.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 90/10). Выход: 37%.
ЯМР Ή ΌΜ8Ο δ ррт: 2,30 (8, 6Н), 7,32 (8, 2Н), 7,56-7,66 (т, 3Н), 7,75 (б, 1=15,27 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=8,70 Гц, 2Н), 9,82 (8, 1Н).
Синтез сложного трет-бутилового эфира.
О
1- [4-Бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 он (соединение 17).
Это соединение синтезировали на основе 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-она (соединение 16) и трет-бутилабромизобутирата в соответствии с описанным выше общим методом 2.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 90/10). Выход: 75%.
- 15 010410
Ацидолиз трет-бутилового сложного эфира.
О
1- [4-Бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он (соединение
18).
Это соединение синтезировали на основе 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 17) в соответствии с описанным выше общим методом 3.
Очистка производилась хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2). Выход: 38%.
ЯМР Ίί ΌΜ8Θ δ ррт: 1,39 (б, 6Н), 2,22 (б, 6Н), 7,58 (б, 2Н), 7,65 (б, 1=15,39 Гц, 1Н), 7,84-7,77 (т, 3Н), 8,09 (б, 1=8,19 Гц, 2Н), 13,01 (б, 1Н).
8Μ (Ε8-Μ8): 417,2 (Μ-1).

Claims (10)

1. Способ получения производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённых группой карбоксиалкилокси или карбоксиалкилтио, включающий следующие стадии:
(ί) контактирование по меньшей мере одного производного соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённого на одной из двух групп фенила группой гидроксила или тиола и по меньшей мере одним галогенированным соединением общей формулы (II) где Υ - атом галогена, Я - алкильная цепь с 1-24 атомами углерода и Я' - кислоточувствительная защитная группа карбоновой кислоты, выбранная из трет-бутиловой и изобутиловой групп;
(й) кислотный гидролиз (ацидолиз) сложного эфира, полученного на этапе (ί) с трифторуксусной кислотой.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что группа Я представляет собой алкильную цепь с 1-10 атомами углерода, замещённую при необходимости одним или несколькими линейными или циклическими насыщенными углеводородными радикалами с 1-12 атомами углерода.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этап (ί) проводится при температуре 25-120°С, предпочтительно 80-120°С.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этап (ί) проводится в присутствии катализатора.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этап (ί) проводится с применением карбоната калия или цезия в качестве катализатора.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этап (ί) проводится при неоднократной добавке галогенированного соединения общей формулы (II) и при необходимости катализатора.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что производное соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он, замещённое группой гидроксила или тиола, используемое на этапе (ί), получают реакцией Кляйзена-Шмидта в кислой или щелочной среде, проводимой между соединением типа ацетофенона и производным тио- или гидроксибензальдегида или между производным тио- или гидроксиацетофенона и производным типа бензальдегида.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что количество трифторуксусной кислоты, используемой на этапе (ίί), составляет 1-20 эквивалентов, предпочтительно 8-12 эквивалентов.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этап (ίί) проводят при температуре 0-100°С, предпочтительно 18-25°С.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что полученный продукт соответствует общей формуле
- 16 010410
О (I), где Χι - галоген, или группа -К.1, или группа, представленная формулой -С1-К1;
Х2 - атом водорода, или тионитрозо, или алкилокси, или алкилкарбонилокси, или алкилтио, или алкилкарбонилтио;
Х3 - группа -К3 или -С3-К3;
Х4 - галоген, или тионитрозо, или -К4, или -С4-К4;
Х5 - группа -К5 или -С5-К5;
К1, К3, К4, К5, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу, насыщенную или не насыщенную функциональной группой карбоновой кислоты;
С1, С3, С4, С5, одинаковые или разные, означают атом кислорода или серы;
при этом группы Χ1, Х3, Х4 и Х5 соответствуют формуле -С-К, в которой К означает алкильный радикал, содержащий функциональную группу карбоновой кислоты.
EA200600197A 2003-07-08 2004-07-08 Получение производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он EA010410B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0308354A FR2857361B1 (fr) 2003-07-08 2003-07-08 PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one
PCT/FR2004/001797 WO2005005369A1 (fr) 2003-07-08 2004-07-08 Preparation de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600197A1 EA200600197A1 (ru) 2006-06-30
EA010410B1 true EA010410B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=33522868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600197A EA010410B1 (ru) 2003-07-08 2004-07-08 Получение производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7385082B2 (ru)
EP (1) EP1644312B1 (ru)
JP (1) JP2007516189A (ru)
KR (1) KR20060030110A (ru)
CN (1) CN1819986B (ru)
AT (1) ATE468317T1 (ru)
AU (1) AU2004255905B2 (ru)
BR (1) BRPI0412370A (ru)
CA (1) CA2531443C (ru)
DE (1) DE602004027251D1 (ru)
DK (1) DK1644312T3 (ru)
EA (1) EA010410B1 (ru)
ES (1) ES2343803T3 (ru)
FR (1) FR2857361B1 (ru)
IL (1) IL172825A (ru)
MX (1) MXPA06000159A (ru)
NO (1) NO332411B1 (ru)
NZ (1) NZ544792A (ru)
PL (1) PL213226B1 (ru)
SG (1) SG129448A1 (ru)
WO (1) WO2005005369A1 (ru)
ZA (1) ZA200601040B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
ES2681794T3 (es) 2009-11-26 2018-09-17 Genfit Uso de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para tratar trastornos hepáticos
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
CA2800337C (en) 2010-05-17 2019-01-29 Genfit Improved preparation of chalcone derivatives
HUE042569T2 (hu) * 2013-01-18 2019-07-29 Genfit Rákok és fibrózis kezelési eljárások
WO2017143038A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated gft-505
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
CN110312705B (zh) * 2017-01-22 2021-07-09 苏州科睿思制药有限公司 Gft-505的晶型及其制备方法和用途
MX2019009908A (es) 2017-02-21 2019-10-14 Genfit Combinacion de un agonista de ppar con un agonista de fxr.
US11465967B2 (en) 2017-08-04 2022-10-11 Advitech Advisory And Technologies Sa Process for the preparation of elafibranor and novel synthesis intermediates
EP3710425A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of elafibranor
CN109608318A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 上海生农生化制品股份有限公司 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
CN110143890B (zh) * 2019-06-12 2020-12-22 天津科技大学 一种查尔酮衍生物和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN110143902B (zh) * 2019-06-12 2021-06-04 天津科技大学 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
WO2021059023A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法
BR112022023368A2 (pt) 2020-05-18 2022-12-20 Genfit Elafibranor para o tratamento de colangite esclerosante primária
IL299970A (en) 2020-08-26 2023-03-01 Genfit Compositions and methods for treating primary biliary cholangitis
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113230240B (zh) * 2021-03-22 2022-12-27 广州医科大学 1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物及其应用
WO2022238450A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Genfit Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure
JP2024519337A (ja) 2021-05-11 2024-05-10 ジェンフィット 敗血症の治療において使用するためのｐｐａｒのエラフィブラノール誘導体アゴニスト

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469845A (en) * 1973-11-30 1977-04-06 Hoechst Ag Antiviral polymer
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives
JPH023670A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
JPH11302243A (ja) * 1998-04-24 1999-11-02 Mitsubishi Chemical Corp ジエチレントリアミン５酢酸誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469845A (en) * 1973-11-30 1977-04-06 Hoechst Ag Antiviral polymer
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives
JPH023670A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 12 May 1984 (1984-05-12), XP002271330, Database accession no. 1968:426935, abstract & PALANOWSKI RYSZARD ET AL.: "SYNTHESIS OF POTENTIAL VASOACTIVE COMPOUNDS. I. PHENYLACRYLOPHENONE DERIVATIVES", ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA, vol. 24, no. 6, 1967, pages 567-574, r?®action (I) et bromo?®thyl ac?®tate en pr?®sence de K2CO3 pour obtenir l'ester (II); (I) obtenu ?í partir de d?®riv?®s d'ac?®toph?®none et ald?®hyde; ?®tape (i) du proc?®d?® *
DATABASE CAPLUS 12 May 1984 (1984-05-12), XP002271332, Database accession no. 1984:51185, abstract & SAFAK O CIHAT ET AL.: "CHALCONES. II. SYNTHESIS OF SOME CHALCONE DERIVATIVES AND THEIR ANTIFUNGAL ACTIVITY AGAINST CANDIDA ALBICANS", FABAD FARMASOTIK BILIMLER DERGISI, vol. 8, no. 2, 1983, pages 80-88, r?®action entre hydroxychalcone et bromopropionate pour obtenir l'ester correspondant, ?®tape (i) du proc?®d?® *
DATABASE CAPLUS, 19 February 1994 (1994-02-19), XP002271333, Database accession no. 1994:77943, abstract & JP 05255655 A (KANEBO) 5 October 1993 (1993-10-05), imprim?® correspond au r?®sultat STN *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 0141, no. 26 (C-0699), 9 March 1990 (1990-03-09) & JP 02003670 A (NIPPON OIL & FATS CO LTD.), 9 January 1990 (1990-01-09), pr?®paration des alkylthiochalcones par r?®aciton ?á partir des d?®riv?®s ald?®hyde et ac?®toph?®none correspondants, abstract *
SZAJDA M. ET AL.: "New alkoxycarbonylalkyloxychalcones and their alpha, beta-dibromo derivatives of potential antimicrobial activity", PHARMAZIE, VEB VERLAG VOLK UND GESUNDHEIT. BERLIN, DD, vol. 44, no. 3, March 1989 (1989-03), pages 190-191, XP002271328, ISSN: 0031-7144, sch?®ma situ?® dans la colonne de gauche, l?®re r?®action correspondant ?í la formation des compos?®s 1 ?í 6; partie exp?®rimentale, paragraphe 3.1; ?®tape (i) du proc?®d?® *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2343803T3 (es) 2010-08-10
BRPI0412370A (pt) 2006-09-05
IL172825A0 (en) 2006-06-11
EP1644312A1 (fr) 2006-04-12
WO2005005369A1 (fr) 2005-01-20
JP2007516189A (ja) 2007-06-21
NO332411B1 (no) 2012-09-17
DK1644312T3 (da) 2010-08-23
FR2857361B1 (fr) 2005-09-09
DE602004027251D1 (de) 2010-07-01
US20060142611A1 (en) 2006-06-29
PL379543A1 (pl) 2006-10-02
AU2004255905B2 (en) 2010-11-18
FR2857361A1 (fr) 2005-01-14
SG129448A1 (en) 2007-02-26
CN1819986B (zh) 2011-02-02
MXPA06000159A (es) 2006-03-21
NO20060087L (no) 2006-02-07
EA200600197A1 (ru) 2006-06-30
ATE468317T1 (de) 2010-06-15
CN1819986A (zh) 2006-08-16
CA2531443C (fr) 2012-05-01
US7385082B2 (en) 2008-06-10
PL213226B1 (pl) 2013-01-31
IL172825A (en) 2010-11-30
NZ544792A (en) 2009-02-28
KR20060030110A (ko) 2006-04-07
AU2004255905A1 (en) 2005-01-20
ZA200601040B (en) 2007-05-30
CA2531443A1 (fr) 2005-01-20
EP1644312B1 (fr) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010410B1 (ru) Получение производных соединения 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он
JP2010501516A (ja) Ｄ，ｌ−２−ヒドロキシ−４−アルキルチオ酪酸の製造方法
JP2015531404A (ja) ビタミンｋ２のｍｋ−７型の調整方法
JP5410422B2 (ja) ケト酸およびその誘導体の製造方法
WO2001060774A1 (en) Synthesis of resveratrol
ES2680482T3 (es) Métodos de preparación de cetonas y aldehídos alfa,beta-insaturados o alfa-halo-cetonas y aldehídos
Fryatt et al. The synthesis of multiply 13C‐labelled plant and mammalian lignans as internal standards for LC‐MS and GC‐MS analysis
KR20000047809A (ko) 2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법
KR20110001415A (ko) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 신규한 제조방법
JP4269902B2 (ja) 芳香族不飽和化合物の製造方法
JP2010229097A (ja) 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法
KR100932071B1 (ko) 벤잘아세토페논 유도체의 제조방법
Ogura et al. A novel preparation of 3-methylthio-2-oxopropanal acetals using methylthiomethyl p-tolyl sulfone
RU2344122C1 (ru) Способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот
JP2004331654A (ja) ポリプレニル系化合物の製造方法
RU2301796C1 (ru) Способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов
WO2013038931A1 (ja) 2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法
Yan et al. A Convenient Two-Step Synthesis of Coenzyme Q1
GB2065118A (en) 2-(2',2'-dichloro-3',3',3'-trifluoropropyl)- and 2-(2',2',3'-trichloro-3',3'-difluoropropyl)-4-chlorocyclobutan-1-ones
US4096338A (en) Butenoic and pyruvic acid derivatives
SU910600A1 (ru) Способ получени 3-метил-5-замещенного-5,5-дикарбэтоксипентанона-2
Nongkhlaw et al. Novel synthesis of substituted cyclopropane acetic acid ethyl esters from cyclopropyl alkyl ketones
JP2001328961A (ja) アセタール結合含有（メタ）アクリル酸エステル類およびその製造方法
JP2003261527A (ja) α−アルキル−置換フェニルアセトニトリルの製造方法
JP2001328962A (ja) （メタ）アクリル酸ビニロキシアルキルエステル類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD RU