CN109608318A - 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法 - Google Patents

一种戊唑醇中间体α的工业合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种戊唑醇中间体α的工业合成方法，包括以下步骤：在向反应容器中加入有机溶剂，碱，频哪酮以及抗氧化剂之后，分批加入对氯苯甲醛，在30‑50℃下反应完全，后处理，即得戊唑醇中间体α。该工业合成方法对起始原料当量配比、投料顺序及方式、反应温度、碱的选择与用量、溶剂选择等反应条件进行了成功的优化，并巧妙地添加了合适的抗氧化剂，以显著减少歧化反应的产生。此外，后处理所得的母液容易被套用，从而降低了生产成本。该戊唑醇中间体α的工业合成方法的反应条件温和，目标产物平均收率可达96％以上，目标产物的纯度高达98％以上，因此十分适合于大规模工业化生产。

Description

一种戊唑醇中间体α的工业合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种戊唑醇中间体α的工业合成方法。
背景技术
戊唑醇是德国拜耳公司于1986年开发的三唑类杀菌剂。戊唑醇的结构式如下：
戊唑醇在欧洲、美洲被广泛使用，近几年全球年销售额均超过2亿美元，已产生较大的社会效益和经济效益。戊唑醇主要用于小麦、蔬菜、香蕉、苹果等农作物上的种子处理和叶面喷洒，可以防治白粉菌属、柄锈菌属、噱孢属、核腔菌属和壳针孢属引起的病害，如小麦白粉病、小麦散黑穗病、小麦纹枯病、小麦雪腐病、小麦全蚀病、小麦腥黑穗病、大麦云纹病、大麦散黑穗病、大麦纹枯病等。
在现有的戊唑醇合成工艺中，如下式所示的一种烯酮化合物是用于戊唑醇合成的关键中间体α：
然而，现有技术中，在合成以上关键中间体α这一步反应中，并未成功对工艺合成条件进行优化，从而导致对氯苯甲醇与对氯苯甲酸这两种歧化杂质产生量较大。在工厂实际生产过程中，对氯苯甲酸含量可达10％，而对氯苯甲醇含量可达5％，二者是主要的副产物杂质，因此造成了大量的原料浪费，不利于目标产品含量的提高。
因此，寻求一种能明显减少关键中间体α合成过程中生成的歧化杂质量的合成新工艺，成为本领域研发人员的研究热点之一。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明所提供的技术方案旨在提供一种制备戊唑醇中间体α的新工艺。由于该新工艺对起始原料当量配比、投料顺序及方式、反应温度、碱的选择与用量、溶剂选择等反应条件进行了成功的优化，并巧妙地添加了合适的抗氧化剂，于是，有效地减少了歧化杂质(对氯苯甲醇与对氯苯甲酸)的生成量，因此最终显著提高了原料的转化率和反应的收率。
具体地，本发明公开了一种戊唑醇中间体α的工业合成方法，其合成路线如下：
并且，所述戊唑醇中间体α的工业合成方法包括以下步骤：
在向反应容器中加入有机溶剂，碱，频哪酮以及抗氧化剂之后，分批加入对氯苯甲醛，在30-50℃下反应完全，后处理，即得戊唑醇中间体α。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述对氯苯甲醛被分为5～10份分批加入；进一步优选地，所述对氯苯甲醛被分为6～8份分批加入。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述后处理包括以下步骤：
将反应液降温至10℃以下，搅拌，抽滤，取滤饼并用甲醇冲洗，所得母液被套用至下批次反应的有机溶剂中；烘干冲洗后的滤饼。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述抗氧化剂选自以下任一种：丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，叔丁基对苯二酚，连二亚硫酸钠。在此基础上，所述抗氧化剂进一步优选为叔丁基对苯二酚或丁基羟基茴香醚。
进一步优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述抗氧化剂的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～5.0％，更进一步优选为0.1～0.5％。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述对氯苯甲醛与所述频哪酮的摩尔比为1：1.0～1：1.5；进一步优选地，所述对氯苯甲醛与所述频哪酮的摩尔比为1：1.1。
并且，值得说明的是，当后处理所得的母液被套用至下批次反应的有机溶剂中时，所述对氯苯甲醛与所述频哪酮的摩尔比可被调整为1：1.0～1：1.2，优选为1：1.05。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述碱选自以下任一种：氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，N-甲基吗啉，氨基钠，三乙胺，甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾。
进一步优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述碱的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～1.0倍；更进一步优选地，所述碱的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.2～0.4倍。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，在30～50℃下反应的持续时间为8～24小时；进一步优选地，在40～45℃下反应的持续时间为8～24小时；更进一步优选地，在40～45℃下反应的持续时间为10～20小时。
优选地，在上述戊唑醇中间体α的工业合成方法中，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮，乙醚，乙腈，四氯化碳，苯，甲苯，环己烷，正己烷，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷；在此基础上，所述有机溶剂进一步优选自以下任一种或多种的组合：二氯甲烷，甲苯，二氯乙烷，甲醇。
因此，相较于现有技术，本发明所提供的戊唑醇中间体α的工业合成方法表现出以下技术优势：
该工业合成方法对起始原料当量配比、投料顺序及方式、反应温度、碱的选择与用量、溶剂选择等反应条件进行了成功的优化，并巧妙地添加了合适的抗氧化剂，以显著减少歧化反应的产生。具体地，所述戊唑醇中间体α的工业合成方法使得反应中生成的一种歧化杂质对氯苯甲酸含量低于0.5％，且另一种歧化杂质对氯苯甲醇含量也低于0.5％，从而使原料的转化率明显提高。此外，后处理所得的母液容易被套用，从而降低了生产成本。
综上所述，戊唑醇中间体α的工业合成方法的反应条件温和，并且目标产物平均收率可达96％以上，目标产物的纯度高达98％以上，因此生产成本较低，十分适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
在一个优选实施例中，所述戊唑醇中间体α的工业合成方法包括以下步骤：
在向反应容器中加入有机溶剂，碱，频哪酮以及抗氧化剂之后，分6～8批加入对氯苯甲醛，在30-50℃下反应完全；将反应液降温至10℃以下，搅拌，抽滤，取滤饼并用甲醇冲洗，所得母液被套用至下批次反应的有机溶剂中；烘干冲洗后的滤饼，即得目标产物戊唑醇中间体α。
在一个进一步优选的实施例中，所述抗氧化剂选自以下任一种：丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，叔丁基对苯二酚，连二亚硫酸钠。
在一个更进一步优选的实施例中，所述抗氧化剂的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～5.0％。
在一个进一步优选的实施例中，所述对氯苯甲醛与所述频哪酮的摩尔比为1：1.0～1：1.5。
在一个进一步优选的实施例中，所述碱选自以下任一种：氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，N-甲基吗啉，氨基钠，三乙胺，甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾。
在一个更进一步优选的实施例中，所述碱的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～1.0倍。
在一个进一步优选的实施例中，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：二氯甲烷，甲苯，二氯乙烷，甲醇。
下述戊唑醇中间体α的制备方法中的步骤如无特别说明均为常规操作，所采用的反应原料、试剂如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1
在250mL三口烧瓶中加入甲醇120mL，氢氧化钠2.5g(0.0625mol，0.2eq)，机械搅拌降至室温。接着，加入频哪酮31.2g(0.313mol，1.1eq)，再加入丁基羟基茴香醚0.26g(1.43mmol，0.5％eq)，升温至43℃，每隔0.5h加入5.0g对氯苯甲醛，共加料8批，总共40.0g(0.286mol，1.0eq)；加完保温反应12h，反应过程中析出固体。反应完全后，将反应液降温至10℃以下，搅拌2h，抽滤，取滤饼并用10mL甲醇冲洗，烘干冲洗后的滤饼，即得戊唑醇中间体α；母液留作下批次反应套用，具体地，母液套用3次，套用时频哪酮加入量为31.2g(0.313mol，1.1eq)，氢氧化钠加入量相应地递减；于是，以上总计四批次反应平均收率为96.2％，戊唑醇中间体α的纯度为98.1％。该戊唑醇中间体α的表征如下：
HREI(M+):222.0809；1HNMR(CDCl3):7.84(d,2H,J＝8.0Hz),7.52(d,2H,J＝8.0Hz),7.46(d,2H,J＝8.0Hz),1.18(s,9H)。
实施例2
在250mL三口烧瓶中加入甲醇120mL，氢氧化钠3.0g(0.075mol，0.26eq)，机械搅拌降至室温。接着，加入频哪酮31.2g(0.313mol，1.1eq)，再加入丁基羟基茴香醚0.10g(0.57mmol，0.2％eq)，升温至45℃，每隔0.5h加入6.67g对氯苯甲醛，共加料6批，总共40.0g(0.286mol，1.0eq)；加完保温反应15h，反应过程中析出固体。反应完全后，将反应液降温至10℃以下，搅拌2h，抽滤，取滤饼并用10mL甲醇冲洗，烘干冲洗后的滤饼，即得戊唑醇中间体α；母液留作下批次反应套用，具体地，母液套用1次，套用时频哪酮加入量为30g(0.3mol，1.05eq)，氢氧化钠加入量相应地递减；于是，以上总计二批次反应平均收率为96.0％，戊唑醇中间体α的纯度为98.1％。该戊唑醇中间体α的表征数据同实施例1。
实施例3
在250mL三口烧瓶中加入甲醇120mL，氢氧化钾3.2g(0.06mol，0.2eq)，机械搅拌降至室温。接着，加入频哪酮31.2g(0.313mol，1.1eq)，再加入叔丁基对苯二酚0.24g(1.43mmol，0.5％eq)，升温至43℃，每隔0.5h加入5.0g对氯苯甲醛，共加料8批，总共40.0g(0.286mol，1.0eq)；加完保温反应12h，反应过程中析出固体。反应完全后，将反应液降温至10℃以下，搅拌2h，抽滤，取滤饼并用10mL甲醇冲洗，烘干冲洗后的滤饼，即得戊唑醇中间体α；母液留作下批次反应套用，具体地，母液套用5次，套用时频哪酮加入量为30g(0.3mol，1.05eq)，氢氧化钾加入量相应地递减；于是，以上总计六批次反应平均收率为96.8％，戊唑醇中间体α的纯度为98.0％。该戊唑醇中间体α的表征数据同实施例1。
实施例4
在250mL三口烧瓶中加入甲醇120mL，氢氧化钾4g(0.07mol，0.25eq)，机械搅拌降至室温。接着，加入频哪酮31.2g(0.313mol，1.1eq)，再加入叔丁基对苯二酚0.14g(0.86mmol，0.3％eq)，升温至40℃，每隔0.5h加入5.0g对氯苯甲醛，共加料8批，总共40.0g(0.286mol，1.0eq)；加完保温反应16h，反应过程中析出固体。反应完全后，将反应液降温至10℃以下，搅拌2h，抽滤，取滤饼并用10mL甲醇冲洗，烘干冲洗后的滤饼，即得戊唑醇中间体α；母液留作下批次反应套用，具体地，母液套用5次，套用时频哪酮加入量为31.2g(0.313mol，1.1eq)，氢氧化钾加入量相应地递减；于是，以上总计六批次反应平均收率为96.5％，戊唑醇中间体α的纯度为98.2％。该戊唑醇中间体α的表征数据同实施例1。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
并且，所述戊唑醇中间体α的工业合成方法包括以下步骤：
在向反应容器中加入有机溶剂，碱，频哪酮以及抗氧化剂之后，分批加入对氯苯甲醛，在30-50℃下反应完全，后处理，即得戊唑醇中间体α。
2.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛被分为5～10份分批加入。
3.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述后处理包括以下步骤：
将反应液降温至10℃以下，搅拌，抽滤，取滤饼并用甲醇冲洗，所得母液被套用至下批次反应的有机溶剂中；烘干冲洗后的滤饼。
4.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述抗氧化剂选自以下任一种：丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，叔丁基对苯二酚，连二亚硫酸钠。
5.根据权利要求4所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述抗氧化剂的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～5.0％。
6.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛与所述频哪酮的摩尔比为1：1.0～1：1.5。
7.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述碱选自以下任一种：氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，N-甲基吗啉，氨基钠，三乙胺，甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾。
8.根据权利要求7所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述碱的摩尔量为对氯苯甲醛摩尔量的0.1～1.0倍。
9.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，在30-50℃下反应的持续时间为8～24小时。
10.根据权利要求1所述的戊唑醇中间体α的工业合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮，乙醚，乙腈，四氯化碳，苯，甲苯，环己烷，正己烷，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷。
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