KR20230027521A - 금속촉매, 산촉매, 상간이동촉매를 이용한 고순도의 에버롤리무스 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에버롤리무스의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유기용매 존재 하에 시롤리무스(Sirolimus)와 에틸렌옥사이드를 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매 하에 반응시켜, 에버롤리무스(Everolimus)를 제조하는 단계;를 포함하는 1단계 반응인 것을 특징으로 하는 에버롤리무스 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 에버롤리무스 제조방법은 반응 속도 향상 및 반응 부산물 생성 제어 효과를 동시에 확보함으로써 온화한 조건의 제조 공정을 단순화 하여 우수한 품질의 제품을 대량 생산 가능하여 산업적으로 다양한 분야에 응용될 수 있다.
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Description
본 발명은 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 금속촉매, 산촉매, 상간이동촉매 존재 하에 반응시켜 에버롤리무스를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
시롤리무스(Sirolimus)는 박테리아의 일종인 Streptomyces hygroscopicus에서 발견된 마크롤라이드로서, 라파마이신(Rapamycin) 이라고도 불리우며 주로 기관 이식 시 면역 억제제로 사용되고 있으나, 높은 독성과 낮은 생체 내 이용성으로 인해 제한적으로 사용되고 있으며, 높은 불용성으로 인해 제형화 하기가 어려운 문제가 있다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 많은 연구가 진행 되었으며, 높은 안정성 및 생체내 이용성을 갖는 에버롤리무스(Everolimus)가 개발되었다.
에버롤리무스는 시롤리무스에 하이드록시에틸기를 추가한 시롤리무스의 유도체로서 주로 장기 이식에서의 면역 위험을 예방하고, 신장 세포 암 및 기타 종양 치료에 면역 억제제로 사용되는 새로운 세대의 macrolide 면역 억제제 및 항 종양 약물이다.
미국공개특허공보 제 5665772호는 시롤리무스 및 그로부터 파생되는 유도체들에 관한 것이며, 시롤리무스를 이용한 에버롤리무스의 합성단계 및 방법을 개시하고 있다. 상기 미국공개특허공보에 개시된 에버롤리무스의 제조방법은 총 2단계의 반응으로 이루어지며, 시롤리무스와 2-(터트-부틸디메틸실릴)에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 반응시키고, 2-터트-부틸디메틸실릴 작용기를 가수분해하여 에버롤리무스를 수득하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
그러나 이 방법은 반응 물질인 2-(터트-부틸디메틸실릴)에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 높은 반응성으로 인해 부반응이 과량 발생하여 정제 과정이 복잡하며, 중간체 물질이 불안정한 문제가 있다.
상기 반응식 1과 같이 위 특허의 제조방법에 따라 제조할 때, 목적 산물인 에버롤리무스의 공정이 복잡하며 특히 낮은 수득율로 인하여 경제성이 낮은 문제점이 있다.
중국공개특허공보 제 104876944호는 에틸렌옥사이드를 이용한 에버롤리무스의 새로운 합성 방법을 개시하고 있다. 상기 중국공개특허공보에 개시된 에버롤리무스의 제조방법은 1단계의 반응으로 이루어지며, 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 강산 촉매 하 고압에서 반응시키고, 반응 혼합물을 컬럼 분리하여 에버롤리무스를 수득하는 방법에 관한 것이다.
[반응식 2]
상기 반응식 2와 같은 위 특허의 제조방법에 의해 제조할 때, 반응 물질의 낮은 반응성으로 인해 강산 촉매 및 에틸렌옥사이드가 과량이 필요하며, 고압 반응으로 인해 부반응이 과량 발생하므로 별도의 정제 과정이 필요하다는 문제점이 있다.
따라서 단순하고도 효율적인 공정을 통해 우수한 수율 및 품질을 가지는 에버롤리무스의 제조방법에 대한 연구가 더욱 필요해 왔다.
이에 본 출원인은 상기한 문제점을 해결하고자 다각적으로 연구를 수행한 결과, 에버롤리무스 제조 시 금속 촉매 및 산 촉매를 동시에 사용할 경우 온화한 조건에서 반응을 단순화하면서도 제조 과정에서 생성되는 부산물의 생성을 효과적으로 억제하여 에버롤리무스의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있음을 확인하였고, 상간이동촉매(Phase transfer catalyst) 사용시 촉매 활성을 향상시켜 반응 속도가 향상됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 종래 기술에 의한 문제점에 대해 해결책을 제시한다.
본 발명은 제조 공정을 단순화 하여 에버롤리무스 합성 과정의 편의성과 생산성을 향상시킴으로써, 보다 높은 수율로 에버롤리무스 화합물을 제조한다.
본 발명은 용매 존재 하에 반응식3의 화학식2의 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 촉매 존재 하에 반응시켜 1단계로 반응하는 에버롤리무스의 제조방법을 포함한다.
[반응식 3]
본 발명은 반응식3의 화학식2의 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 유기용매와 촉매 존재 하에 반응시켜 반응식3의 화학식1의 에버롤리무스를 제조하는 1단계반응을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 촉매는 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 투여되는 시롤리무스와 에틸렌옥사이드의 몰비는 1 : 10 ~ 1 : 50이며, 보다 바람직하게는 1 : 20 ~ 1 : 30인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 반응단계에서 사용되는 촉매는 에틸렌옥사이드의 알킬화 반응을 통해 상기 시롤리무스의 알코올을 알킬화함으로써 에버롤리무스를 제조하는 역할을 하는 것을 특징으로 한다. 이 때 촉매는 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매를 포함한다.
특히, 본 발명은 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매를 함께 사용함으로써 단일 촉매 단독 사용시 야기되는 과량 투입 및 부반응 발생 등의 문제점들을 해소할 수 있는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 3가지 촉매를 일정 비율로 사용함에 따라 반응 효율 및 속도를 개선함으로써 수율 및 순도를 향상시킬 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 금속촉매는 바람직하게는 아세트산아연, 염화아연, 이염화주석, 사염화주석, 삼염화철, 삼브롬화철, 삼브롬화붕소, 삼불화붕소, 알루미늄 트리플루오로메탄설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 가장 바람직하게는 삼불화붕소 또는 알루미늄 트리플루오로메탄설포네이트으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 금속 촉매는 사용된 시롤리무스의 1몰 대비 0.01 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰로 사용하는 것을 특징으로 한다.
같은 조건에서 금속 촉매의 양에 차이를 두어 실험한 결과는 도 2에 나타나 있다.
실험결과, 시롤리무스 1.0몰 기준 금속촉매를 1.0몰 사용한 경우 반응 전환율은 75%나 됨에 비해 반응 부산물은 5%밖에 없었다. 시롤리무스 1.0몰 기준 금속촉매를 2.0몰 사용한 경우 반응 전환율은 오히려 60%로 감소했고 반응 부산물이 30%로 급증함을 알 수 있었다. 반면 금속촉매를 사용하지 않은 경우 반응 전환율이 0%로 나타나는 결과를 보였다.
본 발명의 산 촉매는 제1조촉매로써 전술한 금속 촉매의 반응 활성을 도모하는 역할을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 산 촉매는 바람직하게는 황산, 질산, 불산, 염산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 크레졸술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 삼불화초산, 트리플루오로메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 삼불화초산 또는 황산으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상간이동촉매는 제2조촉매로써, 금속 촉매 및 반응물의 용해도를 향상시켜 반응속도 향상 및 부반응 생성을 최소화 하는 역할을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상간이동촉매는 4급 암모늄염이며, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상간이동촉매는 사용된 시롤리무스의 1몰 대비 0.01 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.02 내지 0.1몰로 사용하는 것을 특징으로 한다.
같은 조건에서 상간이동촉매의 양에 차이를 두어 실험한 결과는 도 3에 나타나 있다.
실험 결과, 상간이동촉매를 아예 사용하지 않은 경우 반응 전환율이 70%였으나, 시롤리무스 1.0몰 기준 상간이동촉매를 0.1몰로 사용한 경우 반응 전환율이 95%나 되었으며 반응 부산물은 고작 4%에 그쳤다. 반면 시롤리무스 1.0몰 기준 상간이동촉매를 1.0몰로 사용한 경우 반응 전환율은 80%로 오히려 감소했으며 반응 부산물은 20%로 증가함을 알 수 있었다.
본 발명은 유기 용매에서 수행될 수 있으며, 유기 용매는 알칸계, 케톤계, 아미드계, 에테르계 또는 방향족에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로폼, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 글리콜디메틸에테르에서 선택된 1종 이상을 선택하여 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 반응 온도는 시간 20 내지 100℃이며, 바람직하게는 50 내지 80 ℃인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 반응 시간은 1시간 내지 24시간 동안 수행되며, 바람직하게는 2시간 내지 12시간 동안 수행되는 것을 특징으로 한다.
반응물인 에틸렌옥사이드는 가스이며, THF 용매에 용해된 상태로 사용을 하기 때문에 반응 온도가 높으면 반응 용매와 함께 기화되어 날아가기 때문에 낮은 온도에서 반응을 진행하는 것이 필요하기 때문이다. 또한 반응 온도가 낮기 때문에 충분한 반응 시간이 필요하다.
본 발명은 전술한 단계로부터 얻어진 생성물에 대해 정제공정을 수행하여 고순도 에버롤리무스를 수득하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 정제공정은 미반응 물질 및 반응 부산물을 제거하기 위한 것으로, 특별히 한정하는 것은 아니며, 통상적으로 사용되는 공정이 가능하고 정제공정시 이온교환수지를 사용할 수 있다.
본 발명의 이온교환수지는 일반적으로 겔 수지, 다공성 수지를 사용할 수 있고, 이온교환수지의 형태는 특별히 제한되지 않으나 제조 공정이 가혹하거나 비극성 용매 처리가 가능한 다공성 수지 사용이 바람직하다.
본 발명의 이온교환수지를 사용하는 방법은 직접 처리하거나 레진이나 패킹이 되어 있는 컬럼을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 정제공정 시간은 1 내지 10 시간일 수 있고, 반응 온도는 20 내지 70℃일 수 있다.
본 발명에 따른 에버롤리무스의 제조방법은 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매를 함께 사용함으로써 금속 촉매, 산 촉매를 통해 에틸렌옥사이드의 알킬화 반응을 향상시키는 효과와 함께 상간이동촉매에 의한 반응 속도 향상 및 반응 부산물 생성 제어 효과를 동시에 확보함으로써 최종 산물인 에버롤리무스의 수율 및 순도가 향상된다. 또한, 온화한 조건의 합성 공정을 확립함으로써 제조 공정을 단순화 하여 우수한 품질의 제품을 대량 생산 가능하게 하므로 산업적으로 다양한 분야에 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 촉매 하에 반응시켜 에버롤리무스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 2는 금속 촉매 사용량에 따른 반응 전환율(%)를 나타낸 것이다.
도 3은 상간이동촉매의 사용량에 따른 반응 전환율(%)를 나타낸 것이다.
도 2는 금속 촉매 사용량에 따른 반응 전환율(%)를 나타낸 것이다.
도 3은 상간이동촉매의 사용량에 따른 반응 전환율(%)를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예1>
대기 조건 하, 상온에서 250mL 둥근 플라스크에 시롤리무스 9.14g (0.01mol), 36% 삼불화붕소디에틸에테르 3.9g (0.01mol), 삼불화초산 2.3g (0.02mol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.28g (0.001mol), 테트라하이드로 퓨란 100g을 투입 후 10분간 교반 후, 3.0M 에틸렌옥사이트-테트라하이드로퓨란 용액 84mL (0.25mol)을 30분간 적가 후 50℃ 에서 12시간 반응 시켰다. 반응액을 감압 증류하여 미 반응 에틸렌옥사이드와 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 100g과 정제수 70g을 가한 후, 10분간 교반하였다. 수층은 분리하여 제거하고, 유기층은 회수하여 무수황산마그네슘을 투입하여 수분을 제거하였다. 감압여과 후 유기층을 감압농축하여 에버롤리무스 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(200-300 mesh silica gel, 이동상 에틸아세테이트:헥산=9:1) 을 진행하여 불순물이 제거된 에버롤리무스 7.2g(수율 : 75%)을 얻었다.
HPLC purity：99.3%, content of isomer：0.23%. Molar yield：61.5%. MS (m/z)：980.31[M+Na]+。
<실시예2>
대기 조건 하, 상온에서 250mL 둥근 플라스크에 시롤리무스 9.14g (0.01mol), 14% 삼불화붕소-메탄올 10.0g (0.01mol), 삼불화초산 2.3g (0.02mol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.28g (0.001mol), 테트라하이드로퓨란 100g을 투입 후 10분간 교반 후, 3.0M 에틸렌옥사이드-테트라하이드로퓨란 용액 84mL (0.25mol)을 30분간 적가 후 50℃ 에서 12시간 반응 시켰다. 반응액을 감압 증류하여 미 반응 에틸렌옥사이드와 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 100g과 정제수 70g을 가한 후, 10분간 교반하였다. 수층은 분리하여 제거하고, 유기층은 회수하여 무수황산마그네슘을 투입하여 수분을 제거하였다. 감압여과 후 유기층을 감압농축하여 에버롤리무스 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(200-300 mesh silica gel, 이동상 에틸아세테이트:헥산=9:1) 을 진행하여 불순물이 제거된 에버롤리무스 7.4g(수율 : 77%)을 얻었다.
HPLC purity：98.8%, content of isomer：0.23%. Molar yield：77.5%. MS (m/z)：980.31[M+Na]+。
<실시예3>
대기 조건 하, 상온에서 250mL 둥근 플라스크에 시롤리무스 9.14g (0.01mol), 1.0M 사염화주석-메틸렌클로라이드 용액 10.0mL (0.01mol), 삼불화초산 2.3g (0.02mol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.28g (0.001mol), 클로로폼 145g을 투입 후 10분간 교반 후, 3.0M 에틸렌옥사이드-테트라하이드로퓨란 용액 84mL (0.25mol)을 30분간 적가 후 50℃ 에서 12시간 반응 시켰다. 반응액을 감압 증류하여 미 반응 에틸렌옥사이드와 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 100g 과 정제수 70g을 가한 후, 10분간 교반하였다. 수층은 분리하여 제거하고, 유기층은 회수하여 무수황산마그네슘을 투입하여 수분을 제거 하였다. 감압여과 후 유기층을 감압농축하여 에버롤리무스 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(200-300 mesh silica gel, 이동상 에틸아세테이트 : 헥산 = 9:1) 을 진행하여 불순물이 제거된 에버롤리무스 6.5g(수율 : 68%)을 얻었다.
HPLC purity：99.1%, content of isomer：0.18%. Molar yield：68.5%. MS (m/z)：980.31[M+Na]+。
Claims (7)
- 시롤리무스와 에틸렌옥사이드를 금속 촉매, 산 촉매 및 상간이동촉매 존재 하에 반응시켜 에버롤리무스를 제조하는 단계;를 포함하는 에버롤리무스의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 금속 촉매는 아세트산아연, 염화아연, 이염화주석, 사염화주석, 삼염화철, 삼브롬화철, 삼브롬화붕소, 삼불화붕소, 알루미늄 트리플루오로메탄설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 산 촉매는 황산, 질산, 불산, 염산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 크레졸술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 삼불화초산, 트리플루오로메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 상간이동촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 금속 촉매는 시롤리무스 1몰 대비 0.1 내지 1.0몰비를 사용하는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 상간이동촉매는 시롤리무스 1몰 대비 0.02 내지 0.1몰비를 사용하는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 반응은 50℃ 내지 80 ℃에서 2시간 내지 12시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는 에버롤리무스의 제조방법.
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| KR1020210109404A KR20230027521A (ko) | 2021-08-19 | 2021-08-19 | 금속촉매, 산촉매, 상간이동촉매를 이용한 고순도의 에버롤리무스 제조방법 |
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Citations (2)
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2021
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Patent Citations (2)
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