KR100272287B1 - 아세클로페낙의 신규 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 진통·소염제로서 유용한 하기 구조식(1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산(아세클로페낙)의 신규 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 아세클로페낙에스테르를 적당한 용매에 녹이고 루이스산과 구핵제(Nucleophilic agent)의 공존하에서 반응시켜 비교적 저렴하고 안정적이며 용이한 방법으로 분리하기 어려운 분해부산물의 생성을 최소화하고 반응시간을 단축시켜 고순도의 아세클로페낙을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아세클로페낙의 신규 제조방법
본 발명은 진통·소염제로서 유용한 하기 구조식(1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산(이후로“아세클로페낙”이라 칭함.)의 신규 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
목적 화합물인 아세클로페낙(1)은 분자 구조내에 2부위의 에스테르 결합이 병존하고 있어 목적 화합물을 고순도 및 고수율로 수득하기 위해서는 말단 카르복실산 부위만의 선택적인 가수분해가 수행되어야 하는 기술적 과제를 부여하고 있다.
당해 문제점을 해결하기 위한 아세클로페낙(1)의 제조방법으로 다음과 같은 종래의 기술이 알려져 있다.
(ⅰ) 화학식(1)의 아세클로페낙의 벤질에스테르를 가수소분해 시키는 방법(EP 0 119 932참조),
(ⅱ) 화학식(1)의 아세클로페낙의 알킬 또는 아릴알킬에스테르를 트리클로로메틸실란과 무수 요오드화 나트륨으로부터 동일 반응계내에서 제조한 요오드 트리메틸실란으로 처리하는 방법(ES 2 020 146)과,
(ⅲ) 화학식(1)의 테트라히드로피란에스테르, 테트라히드로푸란에스테르 또는 제3급 알킬에스테르를 산으로 가수분해 시키는 방법(CH 682747, ES 2 046 141 및 CA 2 111 169각 참조)이 알려져 있다.
방법(ⅰ)과 관련하여 ES 2 020 146에도 언급되어 있는 바와 같이, 가수소분해 공정의 주요 단점은 가압된 기체 및 수소와 촉매의 산업적 사용에 수반되는 위험을 처리하기 위한 특수 장치를 필요로 하며, 방법(ⅰ)의 수행을 위해 비교적 고가의 금속 촉매의 사용이 필요한데 있다고 하겠다. 또한 이 방법의 실행 가능성은 가수소분해되기 쉬운 화학식(1)의 에스테르 중 벤질에스테르의 사용에 국한되는 단점이 있다.
방법( ii )는 방법( i )에 내재하고 있는 문제점에 대한 일부 해결책을 제시하고 있으나, 비교적 고가인 트리클로로메칠실란과 요오드화나트륨을 반응시제로 사용하고 있으며 아세클로페낙(1)의 분자 구조내에 병존하는 2부위의 에스테르에 대한 선택성이 낮아 2부위의 에스테르가 동시에 분해되는 문제점을 내포하고 있다.
방법(ⅲ)의 산에 의한 가수분해를 특징으로 하는 수행방법은 반응시간의 경과에 따라 분해 생성물의 증가와 부반응을 수반하는 문제점을 나타낸다고 하겠다.
상기 서술한 방법으로부터 아세클로페낙(1)을 제조하고자 할 경우, 아세클로페낙(1)의 에스테르의 종류 제한과 아세클로페낙(1)의 분자 구조내의 말단 카르복실산 에스테르기만의 선택적인 가수 분해 수행에 어려운 점이 있다고 하겠다. 따라서 하기 화학식(2)로 표시되는 디클로페낙락탐을 포함한 분해 화합물의 생성과 부반응으로 인한 부산물이 생성되어 수율이 저하하고 부산물의 용매에 대한 용해성이 목적 화합물인 아세클로페낙(1)과 유사하여 목적 화합물인 아세클로페낙(Ⅰ)에 이들 부산물의 포함이 불가피하여 순도의 저하가 발생한다 하겠다.
따라서 상기에 서술된 방법으로 아세클로페낙(1)을 산업적 규모로 제조하는 것에는 여전히 해결해야 하는 기술적 문제를 안고 있어 공업적 견지에서 유리한 방법을 제공하지 못한다 하겠다.
본 발명자들은 상기에 서술한 종래 기술의 문제점을 해결하고 공업화가 용이한 아세클로페낙(1)의 제조방법을 다양하게 연구한 결과, 출발물질인 화학식(3)의아세클로페낙에스테르를 루이스산과 구핵제(Nucleophilic agent)의 공존하에 반응시켜 아세클로페낙에스테르(3)의 분자구조내에 병존하는 2부위의 에스테르 결합중 β-케토에스테르 부위의 분해를 수반하지 않고 목적의 말단 카르복실산 에스테르기만을 선택적으로 가수 분해함과 동시에 목적하지 않는 부반응을 수반하지 않으므로써 고순도의 아세클로페낙(1)을 고수율(조건에 따라 95%이상)로 수득할 수 있는 놀라운 사실을 발견하였다. 또한 본 발명자들은 출발물질인 아세클로페낙에스테르(3)를 보호그룹 R1의 종류에 관계없이 단시간내에 비교적 안정하게 반응을 수행할 수 있음을 밝혀냈다.
상기식에서 R1은 직쇄 및 측쇄를 포함한 C1- C5알킬기, 아릴기, 직쇄 및 측쇄를 포함한 아릴 C1- C5알킬기, 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로퓨라닐기이다.
본 발명을 실시함에 있어서 하기 화학식(4)의 디클로페낙 금속염 및 하기 화학식(5)의 할로아세테이트에스테르 화합물을 용매중에서 가온 반응시켜 아세클로페낙에스테르(3)를 제조한다.
상기에 수득한 아세클로페낙에스테르(3)를 적당한 용매에 녹인후 루이스산과 구핵제(Nucleophilic agent)의 공존하에서 교반하면서 반응시키고 가수분해하여 고순도의 아세클로페낙(1)을 고수율로 수득한다.
X-CH2COOR1
상기식에서 M1은 나트륨, 칼륨등 알칼리금속을 의미하며, X는 할로겐 원소로 Cl, Br, I를 나타내며, R1은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소 및 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소가 상용되나 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용한 출발물질인 아세클로페낙에스테르(3)의 보호그룹 R1은 직쇄 및 측쇄를 포함한 C1- C5알킬기, 아릴기, 직쇄 및 측쇄를 포함한 아릴 C1- C5알킬기, 테트라히드로피라닐기 및 테트라히드로퓨라닐기등으로, 산 또는 알칼리에 의해 가수분해 되거나 가수소분해될 수 있는 어떠한 그룹도 사용할 수 있으며 제3급 알킬에스테르의 사용이 바람직하다.
본 발명에서 사용한 루이스산은 하기 화학식(6)와 같으며 출발물질인 아세클로페낙에스테르(3)에 대하여 1∼10배몰을 사용함이 적당하다.
M2(X)n
상기식에서 M2는 Al, Zn, Sn, Fe, Ti, Sb, B를 포함하며 X는 Cl, Br, I, F로 할로겐 원소를 나타내며 n은 2내지 5를 의미한다.
또한 본 발명에서 사용한 구핵제(Nucleophilic agent)는 아래 화학식(7) 또는 (8)의 화합물로 출발물질인 아세클로페낙에스테르(3)에 대하여 1∼10배몰을 사용함이 바람직하다.
R2-S-A
상기식에서 R2는 수소 또는 직쇄 및 측쇄를 포함한 C1- C5알킬기, 아릴기, 직쇄 및 측쇄를 포함한 아릴 C1- C5알킬기를 나타내며, A는 수소, -R3-SH 또는 -S-R4를 나타내며, Y는 수소, C1- C5알킬기, C1- C5알콕시기, 니트로기 또는 할로겐 원소를 나타내며, R3는 C1- C5알킬기를 타나내며, R4는 R2에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 반응은 사용한 용매의 비점이하 또는 냉각하면서 수행하나 통상 -5∼30℃의 범위에서 수행된다. 반응 속도는 출발물질의 물성, 용매, 루이스산인 화학식(6)의 화합물 및 구핵제인 화학식(7) 또는 (8)의 화합물의 종류, 몰비, 반응온도 등에 의해 다르지만 각 조건을 적절히 조합하여 10분∼5시간 반응하여 완결한다.
반응 종료후 반응 용매를 증류 제거하고 통상적인 방법으로 목적 화합물을 분리하여 고순도의 아세클로페낙(1)을 고수율로 수득한다.
상기에 전술한 바와 같이 본 발명의 방법은 아세클로페낙에스테르(3)를 보호그룹 R1의 종류에 관계없이 루이스산인 화학식(6)이 화합물 및 구핵제인 화학식(7) 또는 (8)의 화합물의 공존하에서 반응시킴으로서, 목적하지 않는 부반응의 수반없이 목적의 말단 카르복실산 부위의 보호그룹 R1과의 반응 선택성을 높여 부산물의 생성을 최소화하여 고순도의 아세클로페낙(1)을 고수율로 수득할 수 있다.
하기 실시예는 전술한 본 발명을 설명하기 위해 기술되며 이의 분야 및 영역을 제한하려 함은 아니다.
제제예:
출발물질의 제조:
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산(아세클로페낙)의 제3급 부틸에스테르의 제조
디클로페낙나트륨 6.4g을 디메칠포름아미드 38㎖에 녹이고 클로로아세트산 제3급부틸에스테르 35㎖를 넣고 50∼70℃에서 2∼3시간 가온한다. 반응 종결후 디클로로메탄 25㎖ 및 물 25㎖를 가하고 유기층을 증발 건고시킨후 이소프로판올을 가하여 용해, 냉각시켜 아세클로페낙 제3급부틸에스테르 7.42g을 얻는다. (수율 : 90.04%, 이론량 대비)
이외의 출발물질은 공지문헌에 의하여 공지된 방법으로 제조하였다.
비교예
CA 2 111 169 의 방법:
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐 아세톡시 아세트산(아세클로페낙)의 제조
아세클로페낙 제3급부틸에스테르 7.42g에 트리플루오로초산 18.5㎖를 가하여 실온에서 1시간동안 교반하고 감압 증류한 후 증발건고물을 물에 현탁시킨다. 생성된 결정을 여과, 세척한후 40℃에서 건조하여 융점 149.5∼151.5℃의 아세클로페낙 4.75g을 수득한다. (수율 : 74.2%, 이론량 대비)
실시 예 1
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐 아세톡시 아세트산(아세클로페낙)의 제조
아세클로페낙 제3급부틸에스테르 7.42g에 디클로로메탄 30㎖를 가하여 녹이고 2-프로판치올10㎖를 넣고 무수염화알루미늄 3g을 가하여 실온에서 10∼30분간 반응시킨다. 반응종료후 용매를 증류 제거하고 초산에칠 37㎖과 아세토니트릴 40㎖ 및 물 80㎖를 가하여 잘 혼화한 후 유기층을 분취하여 용매를 증류 제거한다. 여기에 이소프로판올 및 물을 넣어 생성된 결정을 여과, 건조하여 융점 149.5∼151.5℃의 아세클로페낙 6.24g을 얻는다. (수율 : 97.5%, 이론량 대비)
실시예 2
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐 아세톡시 아세트산(아세클로페낙)의 제조
아세클로페낙제3급부틸에스테르 7.42g에 디클로메탄 30㎖를 넣어 녹이고 치오페놀 15㎖를 넣고 무수염화알루미늄 3g을 가하여 실온에서 10분∼1시간 반응시킨다. 반응종료 이후 실시예 1과 같이 동일한 방법으로 조작하여 융점 149.5∼151.5℃의 아세클로페낙 6.05g을 얻는다. (수율 : 94.5%, 이론량 대비)
실시예 3
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐 아세톡시 아세트산(아세클로페낙)의 제조
아세클로페낙메칠에스테르 7.42g에 디클로로메탄 30㎖를 넣어 녹이고 2-프로판치올 15㎖를 가하여 냉각하면서 무수염화알루미늄 3.5g을 가한후 30분∼1시간 반응시킨다. 반응종료 이후 실시예 3과 동일한 방법으로 조작하여 융점 149.5∼151.5℃의 아세클로페낙 6.45g을 얻는다. (수율 : 90.58%, 이론량 대비)
실시예 1의 방법과 비교예의 방법을 비교하여 다음 표 1에 나타내었다.
성 분 CA 2 111 169 방법(%) 본원 방법(%)
Ace-B+CF3COOH Ace-B+HCOOH Ace-B + AlCl3
1시간 반응후 2시간 반응후 10분 반응후
Aceclofenac 83.9 87.9 98.7
Ace-B 0.4 0.6 0
Diclo-Lactam 2.6 0.6 0.7
미확인 불순물질 11.8 9.7 0.1
* Ace-B : 아세클로페낙 제3급부틸에스테르
* Diclo-Lactam : 디클로페낙락탐
분석조건 : 칼 럼 : C18
검출기 : UV(254nm)
유 속 : 1.0ml/min
이동상 : 메탄올 : 0.425% K2HPO4[3:1]
Noise : 6
위의 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예에 비하여 본원발명은 수율이 98.7%로 비교예에 비하여 고수율이며, 반응시간이 짧고, 반응물질인 아세클로페낙부틸에스테르가 모두 반응되어 반응완결 후 검출되지 않았다. 또한 순도에 있어서도 비교예에 의한 방법은 미확인 불순물이 11.8%로 순도가 낮은 반면 본원 발명에 의한 방법은 불순물이 0.1%로 순도가 월등히 뛰어났다.
본 발명의 방법은 완화한 조건하에서 출발물질인 아세클로페낙에스테르(3)을 보호그룹 R1의 특별한 제한없이 선택 사용하고, 비교적 저렴한 반응시제를 사용한 안정적이고 용이한 방법으로, 분리하기 어려운 분해 부산물의 생성을 최소화하고 반응시간을 단축하여 고순도의 아세클로페낙(1)을 고순도 및 고수율로 제조 가능하게 하므로써 산업적으로 유리한 방법을 제공한다 하겠다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식(3)의 아세클로페낙에스테르를 적당한 용매에 녹이고 하기 화학식(6)의 루이스산과 화학식 (7) 또는 화학식(8)의 구핵제(Nucleophilic agent)의 공존하에서 반응함을 특징으로 하는 하기 화학식(1)의 아세클로페낙을 제조하는 방법.
    ( 1 ) ( 3 )
    M2(X)n R2-S-A
    (6) (7) (8)
    상기식에서 R1은 직쇄 및 측쇄를 포함한 C1- C5알킬기, 아릴기, 직쇄 및 측쇄를 포함한 아릴 C1- C5알킬기, 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로퓨라닐기이다.
    단, 상기식(6)에서 M2는 Al, Zn, Sn, Fe, Sb, Ti, B를 포함하며 X는 F, Cl, Br, I로 할로겐 원소를 나타내고 n는 2내지 5를 의미한다.
    상기식에서 R2는 수소 또는 직쇄 및 측쇄를 포함한 C1- C5알킬기, 아릴기, 직쇄 및 측쇄를 포함한 아릴 C1- C5알킬기를 나타내며, A는 수소, -R3-SH 또는 -S-R4를 나타내며, Y는 수소, C1- C5알킬기, C1- C5알콕시기, 니트로기 또는 할로겐 원소를 나타내며, R3는 C1- C5알킬기를 타나내며, R4는 R2에서 정의한 바와 같다.
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