KR100524688B1

KR100524688B1 - 아세클로페낙의 제조방법

Info

Publication number: KR100524688B1
Application number: KR10-2002-0063280A
Authority: KR
Inventors: 오민근; 김기남; 박정수
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2005-10-31
Also published as: KR20040033972A

Abstract

본 발명은 진통소염제로 유용한 아세클로페낙의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아세클로페낙 에스테르화합물을 유기산으로 가수분해하여 아세클로페낙을 제조함에 있어서, 상기 아세클로페낙 에스테르화합물 30 ∼ 50 당량에 대하여 루이스산 1 당량을 촉매로 사용하여 10 ∼ 40℃ 의 온도에서 1 ~ 3 시간 동안 교반 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법이다.

Description

아세클로페낙의 제조방법{A preparation of aceclofenac}

본 발명은 다음 화학식(1)으로 표시되는 아세클로페낙의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산과 반응시켜, 아세클로페낙을 제조하는 방법에 있어서, 소량의 루이스산을 촉매로 사용하여 말단에 있는 에스테르기만을 선택적으로 가수분해시키는 방법에 관한 것이다.

[화학식(1)]

진통소염제로 널리 알려진 아세클로페낙, 즉 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시 아세트산은 국내에도 이미 여러 회사의 제품들이 시판되고 있으며, 지금까지 여러 가지 제조방법들이 소개되어 있다. 그런데 종래 기술의 공통적인 기술적 과제는 아세클로페낙 에스테르를 가수 분해할 때, 두 부분의 에스테르기 중 말단의 에스테르기만을 선택적으로 가수분해 하는 것이었다.

지금까지 알려진 종래 기술들을 살펴보면, 먼저 미합중국 특허 제4,548,952호에는 다음 화학식(2)의 디클로페낙 금속염과 화학식(3)의 벤질할로아세테이트를 반응시켜 화학식(4)의 디클로페낙 벤질에스테르를 제조한　후，이를 수소환원반응에 의하여 벤질기를 제거하므로서 아세클로페낙을 제조하는 방법이 소개되어 있다.

[화학식 (2)]

[화학식 (3)]

[화학식 (4)]

상기 화학식(2)에서, M은 나트륨 또는 칼륨이다. 그리고, 화학식(3)에서, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원소이다.

그러나 상기 미합중국 특허 제4,548,952호 방법에서는 상기 화학식(4)의 디클로페낙 벤질에스테르로부터 벤질기를 제거하므로서 아세클로페낙을 제조하는 공정에 있어서, 가압된 수소기체를 촉매와 함께 사용하기 때문에 제조과정에서 발화로 인한 폭발 위험이 있고, 이러한 위험에 대비한 특수장치가 필요하여 실제 산업적 이용에는 한계가 있으며, 또한 반응에 사용되는 팔라듐 촉매가 고가이어서 경제적인 측면에서도 비효율적인 단점이 있다.

또한, 유럽특허 제2,020,146호에서는 상기 화학식(4)의 디클로페낙 벤질에스테르를 클로로트리메틸실란과 무수 요오드화나트륨으로 처리하는 방법을 소개하면서, 상기 미합중국 특허 제4,548,952호 기술의 문제점을 해결하는 방안을 제시하고 있으나, 이러한 유럽 특허에 의한 제조 방법 역시, 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨이 고가이기 때문에 가격적인 측면에서 경쟁력이 낮은 단점이 여전히 존재하였던 것이 사실이다.

한편, 스페인특허 제2,046,141호에서는 다음 화학식(5)의 테트라하이드로푸라닐 에스테르를 제조한 후, 이를 가수 분해하여, 아세클로페낙을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이러한 제조 방법에 따르면, 용매 혼합물에서 상기 테트라하이드로푸라닐 에스테르를 아세트산으로 가수 분해하는 공정에 있어서, 말단의 에스테르가 아닌, 페닐기에 결합된 에스테르기가 가수 분해되는 부반응이 일어날 수 있어서, 최종 생성되는 아세클로페낙의 수득율이 저조하다는 단점이 있다.

[화학식 (5)]

또한, 캐나다특허 제2,111,169호에서는 상기 화학식(2)의 디클로페낙의 금속염을 하기 화학식(6)의 알킬할로아세테이트와 반응시켜 화학식(7)의 에스테르를 중간체로서 제조하고, 이 중간체를 비양성자성 용매의 무수 매질 속에서 산과 반응시켜 목적물질인 아세클로페낙을 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 유럽특허 제1,082,290호에서는 디클로페낙과 아민을 반응시켜 화학식(8)과 같은 염으로 만들고, 이를 제3급 부틸할로아세테이트와 반응시켜 에스테르 중간체로 제조한 다음, 유기산으로 반응하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 소개되어 있다. 그러나 이러한 방법들은 아세클로페낙 에스테르를 산으로 가수분해시킬 때, 50℃ ∼ 60℃에서 반응이 진행되기 때문에 조작이 어렵고, 말단의 에스테르에 대한 선택적인 가수 분해가 어렵게 되어, 다른 에스테르에 대한 가수 분해와 같은 부반응으로 인해 최종 생성물의 순도 및 수율이 떨어지는 단점이 있다.

[화학식 (6)]

XCH₂COOCR₁R₂R₃

[화학식 (7)]

상기 화학식 6에서 X는 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원소이고,

화학식 6 및 7에서 R₁∼R₃는 각각 직쇄 및 측쇄를 포함한 알킬기 또는 아릴기이다.

[화학식 (8)]

상기 화학식(8)에서, R은 알킬기이다.

한편, 대한민국 특허공개 제99-026645호에서는 트리클로로메틸 아세테이트 또는 요오도메틸 아세테이트 등을 사용하여 디클로페낙 에스테르를 합성하고, 중금속 아연을 촉매로 사용하여 디클로페낙 에스테르를 가수분해하는 방법이 제시되어있으나, 이 경우에는 반응 후 아연의 제거와 폐액 처리가 곤란한 단점이 있다.

또한, 대한민국 특허출원 제99-50584호에서는 디클로페낙과 알릴알코올을 산 촉매 하에서 에스테르화 반응으로 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 이것을 오존과 반응시켜 아세클로페낙을 수득하는 방법을 소개하였으나, 반응에 사용되는 오존의 취급이 어려우며, 특수 설비가 필요하고, 특히 유독성이라는 단점이 있다.

마지막으로, 대한민국 특허출원 제98-29486호에서는 아세클로페낙 에스테르를 다음 화학식(9)의 루이스산과 화학식(10-1) 및 (10-2)의 구핵제의 공존 하에서 반응을 시켜 아세클로페낙을 합성하는 방법이 제시되어 있는데, 이러한 방법에서는 루이스산을 과량으로 사용해야 하기 때문에 반응 후에 그 부산물을 제거하는 공정이 필요하며, 또한, 고가인데다 냄새가 심한 구핵제를 과량 사용해야 하기 때문에 환경오염의 우려가 있고, 가격 경쟁력도 떨어지는 단점이 있다.

[화학식 (9)]

MXn

[화학식 (10-1)]

RSA

[화학식 (10-2)]

상기 화학식(9)에서, M은 Al, Zn, Sn, Fe, Sb, B를 나타내며, X는 할로겐원소이고, n은 2∼5를 의미한다. 화학식(10)에서 R은 직쇄 및 측쇄를 포함한 알킬기 또는 아릴기이며, A는 수소, -P₃SH 또는 -S-R₃를 나타내고, Y는 수소, 알킬기 알콕시기, 니트로기 또는 할로겐원소를 나타낸다.

이상 기술한 바와 같이, 종래에 알려진 아세클로페낙의 제조방법들은 말단의 에스테르기의 선택적 가수분해가 어렵게 되므로, 부반응에 의하여 최종 생성물의 수율 및 순도가 떨어지거나, 반응물의 독성으로 인해 취급 및 조작이 힘들거나, 경쟁력이 떨어지는 문제점 등이 있었다.

이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 개선시키기 위하여 취급이 용이한 유기산과 소량의 루이스산을 촉매로 사용하여 아세클로페낙 에스테르를 실온에서 선택적으로 가수분해를 함으로서, 안정적으로 고순도, 고수율의 아세클로페낙을 제조할 수 있는 방법을 개발하였다.

따라서, 본 발명은 소염진통제로 유용한 아세클로페낙을 제조함에 있어서, 취급이 용이한 유기산과 루이스산을 사용하여 말단의 에스테르기만을 선택적으로 가수분해함으로서, 안정적이고 경제적으로 아세클로페낙을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산과 소량의 루이스산으로 가수분해하여 하기 화학식 (1)의 아세클로페낙을 제조하는 방법에 있어서,

화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르화합물 30 ∼ 50 당량에 대하여 루이스산 1 당량을 촉매로 사용하고, 10 ∼ 40℃ 의 온도에서 1 ~ 3 시간 동안 교반하면서, 상기 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법을 제공한다.

[화학식 (7)]

[화학식 (1)]

상기 화학식(7)에서, R₁∼R₃는 각각 알킬 또는 아릴기 이다.

즉, 상기 본 발명에 의한 제조 방법에 의하면, 상온의 온도에서 취급이 용이하고, 독성이 없는 유기산 및 소량의 루이스산만을 이용하여, 아세클로페낙을 제조할 수 있으므로, 종래 기술에 의한 제조 방법에서 발생하는 반응물의 독성 및 비경제성에 의한 문제점을 모두 해결할 수 있고, 더구나, 과량의 루이스산을 사용하지 않더라도, 아세클로페낙을 제조할 수 있으므로, 종래 기술에서와 같이, 과량의 루이스산으로 인한 부산물을 제거하는 공정이 필요없게 되며, 또한, 말단의 에스테르기만을 선택적으로 가수분해 할 수 있으므로, 아세클로페낙을 고수율, 고순도로 제조할 수 있게 된다.

상기 본 발명에 의한 아세클로페낙의 제조 방법에 있어서, 상기 루이스산으로는 무수염화알루미늄, 무수염화철 및 삼불화붕소 디에틸에테르 착물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 사용함이 바람직하다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 다음 화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산으로 가수분해하여 다음 화학식(1)의 아세클로페낙을 제조함에 있어서, 화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르화합물 30 ∼ 50 당량에 대하여 루이스산 1 당량을 촉매로 사용하고, 10 ∼ 40℃ 의 온도에서 1 ~ 3 시간 동안 교반하면서, 상기 아세클로페낙 에스테르 화합물과 유기산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법이다.

[화학식 (7)]

[화학식 (1)]

상기 화학식(7)에서, R₁∼R₃는 각각 알킬 및 아릴기 이다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 구조식(7)의 에스테르 화합물은 종래 기술(캐나다 특허 제 2,111,169 호)에 소개된 바와 같이, 디클로페낙 나트륨과 제3급부틸할로 아세테이트를 가열 반응시켜서 제조할 수 있다. 또한, 상기 구조식(7)의 에스테르 화합물을 가수분해하는데 사용되는 유기산은 종래와 같이 개미산을 사용하는 것이 가장 좋다.

본 발명의 특징은 유기산과 함께 소량의 루이스산, 예컨대, 무수염화알루미늄, 무수염화철, 삼불화붕소 디에틸에테르 착물 중 어느 하나를 촉매로 사용하는 것이다. 이때, 루이스산의 사용량은 화학식(7)의 에스테르 30∼50 당량에 대하여 1당량의 몰비가 되도록 하는 것이 가장 좋다. 만일 루이스산의 사용량이 30 : 1 당량 이상이면 부반응이 생기며, 경제적인 측면에서 바람직하지 못하고, 반대로 50 : 1 당량 이하의 몰비에서는 반응성이 저하돼서 반응 시간이 길어지게 되는 문제점이 있다.

본 발명의 다른 특징은 실온에 가까운 10 ∼ 40℃, 바람직하기로는 20 ~ 30℃의 온도에서 반응을 진행하는 것이다. 만일, 40℃이상의 온도에서 반응할 경우는 부반응으로 인한 불순물이 생기고, 반대로 10℃ 이하의 온도에서는 반응성이 급격히 떨어진다.

본 발명에 따르면, 1 ~ 3시간, 대체로 약 2시간 내에 반응이 완료되며, 반응 생성물을 물로 세척 한 후, 건조하여 분석하면, 순도가 99.5%( HPLC area )이상인 목적물질, 즉 아세클로페낙이 얻어진다.

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 이들 범위로만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

아세클로페낙 제3급 부틸에스테르 10g( 24.4 mmol )에 98% 개미산 17.0 ml( 20.7g, 454 mmol )와 무수염화알루미늄 0.080g( 0.60 mmol )을 첨가하고 20∼30℃에서 2시간 교반한다. 여과한 후, 물로 세척하고 건조하여 목적물인 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 8.46g을 얻었다. ( 수율 98.5% )

실시예 2

아세클로페낙 제3급 부틸에스테르 10g( 24.4 mmol )에 98% 개미산 17.0 ml와( 20.7g, 454 mmol ) 무수염화철 0.097g( 0.60 mmol )을 첨가하고 20 ∼ 30℃에서 2시간 교반한다. 여과한 후, 개미산 5 ml로 세척하고 물로 세척한 다음, 건조하여 목적물인 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 7.80g을 얻었다. ( 수율 96.4% )

실시예 3

아세클로페낙 제3급 부틸에스테르 10g( 24.4 mmol )에 98% 개미산 17.0 ml( 20.7g, 454 mmol )와 삼불화붕소 디에틸에테르 착물 0.085g ( 0.600 mmol )를 첨가하고 20∼30℃에서 2시간 교반한다. 여과한 후, 개미산 5 ml로 세척하고 물로 세척한 다음, 건조하여 목적물인 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 7.83g을 얻었다. ( 수율 96.7% )

비교예 1 : 캐나다 특허 제 2,111,169 호에 의한 제조 방법

아세클로페낙 제3급 부틸에스테르 10g( 24.4 mmol )에 98% 개미산 34g을 첨가하고 50∼60℃에서 2시간 교반한다. 여과한 후, 개미산 5 ml로 세척하고 다시 물로 세척한 다음, 건조하여 목적물질인 아세클로페낙 7.85g을 얻었다. (수율 91.0%)

비교예 2 : 대한민국 특허 출원 제 88-29486 호에 의한 제조 방법

아세클로페낙 제3급부틸에스테르 7.42g에 디클로로메탄 30 ml를 가하여 녹이고 2-프로판치올10 ml를 넣고 무수염화알루미늄 3g을 가하여 실온에서 10∼30분간 반응시킨다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 초산에칠 37 ml와 아세토니트릴 40 ml 및 물 80 ml를 가하여 잘 혼화한 다음, 유기층을 분취하여 용매를 증류 제거한다. 여기에 이소프로판올 및 물을 넣어 생성된 결정을 여과, 건조하여 융점 149.5∼151.5℃의 아세클로페낙 6.24g을 얻었다.( 수율 97.5% )

상기 실시예 및 비교예의 결과를 비교해 보면, 비교예 1의 경우, 반응에 사용되는 개미산산의 당량수가 30당량인데 비하여 실시예1에서는 15당량에 불과하여 폐액의 양을 최소화 할 수 있다. 또한, 2시간 반응 후의 순도( HPLC area )가 비교예 1의 경우에는 87.9%에 불과하지만, 실시예 1에서는99.5%를 유지하는 것으로 나타났다.

또한, 비교예 2의 경우, 과량의 루이스산을 사용하기 때문에 반응 후에 루이스산을 제거하기 위한 추출 공정이 별도로 추가되어야 하며, 더욱이 고가인데다 냄새가 심한 구핵제를 다량 사용해야 하기 때문에 작업 환경이 열악하고 가격적인 측면에서도 경쟁력이 떨어지는 단점이 있다.

본 발명에 따르면, 아세클로페낙 에스테르를 가수 분해 할 때 유기산과 소량의 루이스산을 혼합 사용함으로서, 아세클로페낙 에스테르의 말단에 있는 카르복실산 에스테르기만을 선택적으로 가수 분해하며, 실온에서도 안정적으로 반응이 진행시킬 수 있다. 따라서 종래 기술들의 문제점인 부반응으로 인한 수율 저하 및 고비용의 문제점을 해결하고, 고순도의 아세클로페낙을 저렴한 비용으로 합성할 수 있게 되었다.

또한, 본 발명은 기존의 합성방법들에서 문제시 되어오던 폭발의 위험성이나 중금속의 배출에 따른 환경오염 문제 등을 최소화 할 수 있다.

Claims

하기 화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산과 소량의 루이스산으로 가수분해하여 하기 화학식(1)의 아세클로페낙을 제조하는 방법에 있어서,

화학식(7)의 아세클로페낙 에스테르화합물 30 ∼ 50 당량에 대하여 루이스산 1 당량을 촉매로 사용하고, 10 ∼ 40℃ 의 온도에서 1 ~ 3 시간 동안 교반하면서, 상기 아세클로페낙 에스테르 화합물을 유기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.

[화학식 (7)]

[화학식 (1)]

상기 화학식(7)에서, R₁∼R₃는 각각 알킬 및 아릴기 이다.
제 1 항에 있어서, 상기 루이스산으로는 무수염화알루미늄, 무수염화철 및 삼불화붕소 디에틸에테르 착물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.