KR20000063125A

KR20000063125A - 아세클로페낙의 제조방법

Info

Publication number: KR20000063125A
Application number: KR1019990050584A
Authority: KR
Inventors: 안승호; 배건우; 백기현; 장용남
Original assignee: 강덕영; 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 1999-11-15
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2000-11-06
Also published as: KR100296737B1

Abstract

본 발명은 디클로페낙과 알릴알코올을 다양한 산 촉매 하에서 에스테르화 반응으로 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 이것을 오존과 반응시켜 아세클로페낙으로 명명되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 수득하는 방법에 관한 것이다.

Description

아세클로페낙의 제조방법 {The Process of Aceclofenac}

본 발명은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산으로　명명되는　하기　화학식　１의　아세클로페낙의 제조방법에 관한 것이다．

상기　화학식 1로 표시되는 아세클로페낙은 비스테로이드성 소염진통제로 널리 공지되어 있으며 이의 제조방법 또한 몇몇 문헌에 제시되어 있다.

종래의 아세클로페낙의 제조방법으로서，미합중국 특허공보 제4548952호에는 디클로페낙 알칼리 금속염과 벤질 할로아세테이트를 반응시켜 하기　화학식 5의 디클로페낙 벤질 에스테르를 제조한　후，수소환원반응에 의하여 벤질기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

그러나 이와　같은 제조방법은 압축된 수소기체를 반응시키기 위한 특수반응 장치가 필요하고 수소 및 촉매를 공업적으로 사용하는 경우 위험성이 크며, 또한 반응에 사용되는 팔라듐 촉매가 고가이어서 경제적으로도 바람직하지 못한 단점이 있다.

또 다른 제조방법으로서 대한민국 특허공고 제96-9569호에는，상기 미합중국 특허공보 제4548952호의 디클로페낙 벤질 에스테르를 수소환원 반응시켜 벤질기를 제거하는 대신에 하기　화학식 6의 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르를 사용하여 테트라하이드로푸란 용매 하에서 초산으로 테트라하이드로푸라닐기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이　개시되어　있다．

상기 제조방법도 수소환원 반응을 거치지 않는다는 장점은 있으나 반응물질 및 반응용매로 고가의 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르와 테트라하이드로푸란을 사용하는 단점이 있으며, 또한 반응물질로 사용되는 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르의 제조공정이 제시되어 있지 않다는　문제점이　있다.

또 다른 하나의 제조방법으로 캐나다 특허공보 제2111169호(한국 대응특허 출원번호 제93-27558호)에는 하기　화학식 7의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 3급 알킬 에스테르를 무수 삼불소아세트산 또는 무수 개미산과 반응시켜 아세클로페낙을 얻는 방법이　기재되어　있으나，가격이 비싸고 산업적으로 다루기 어려운 물질인 무수 삼불소아세트산 또는 무수 개미산을 사용하는　문제점이　있다.

상기에서 예시한 종래 제조방법들은 공통적으로 디클로페낙의 카르복실기에 아세테이트기를 반응시키기 위하여 아세테이트기의 카르복실산을 보호하는 벤질기, 테트라하이드로푸라닐기, 삼급-부틸기 등의 보호기를 할로 아세트산에 도입한 다음 디클로페낙과 반응시킨 후, 다시 보호기를 제거하여야 하기 때문에 그 제조공정이 매우 번거롭다는 단점이 있다.

본 발명자들은 상기　문제점들을　해결하고자　많은　연구와　노력을　한 결과，짧은　반응시간　내에　저렴한 가격의 알릴알코올을 이용하여 쉽게 에스테르 반응시키고，간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고순도로 제조하는 방법을 알게　되어　본　발명을　완성하게　되었다．

본　발명의　목적은　아세클로페낙의　새로운　제조방법을　제공하는데　있다．

본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 디클로페낙 또는 그의 염을 하기 화학식 4의 알릴알코올과 용매 하에서 산 촉매를 사용하여 선택적으로 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 하기 화학식 3의 디클로페낙 알릴에스테르를 용매 하에서 오존과 저온반응시켜 하기 화학식 1의 아세클로페낙을 얻는 제조방법에 관한 것이다.

(식중, M=H, Na 또는 K)

상기 반응식 1을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다．

(1)　상기　화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산염으로 명명되는 디클로페낙과 화학식 4의 알릴알코올을 일반적인 유기 용매 하에서 다양한 산 촉매를 사용하여 실온 내지 용매의 비점온도에서 5분 내지 24시간 동안 에스테르화 반응시켜 화학식 3의 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하는 공정.

(2)　상기 결과물에 간단한 후처리 과정을 거치고 감압증류한 후, 용매 중에서 오존과 -10℃ 내지 -90℃에서 5분 내지 5시간 동안 저온반응시켜 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산으로 명명되는 아세클로페낙을 제조하는 공정.

상기　반응에서　사용되는 산 촉매로는 황산, 티오닐클로라이드, 파라-톨루엔술폰산, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 황산을 사용하는 것이 바람직하다.

상기　(1)　공정에 사용하는 반응용매로는 알코올을 제외한 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 특히 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 알코올을 반응용매로 사용하게 되면 디클로페낙과 반응하여 에스테르를 형성하게 된다.

또한 상기　(2)　공정에 사용하는 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올 혹은 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 특히 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.

상기　공정의 반응시간으로는 (1)　공정의 에스테르화 반응은 5분 내지 24시간 동안 수행할 수 있으며, 특히　3시간 내지 22시간 동안 수행하는 것이 바람직하고, 상기　(2)　공정의 오존 하에서 저온 반응은 5분 내지 5시간 동안 수행할 수 있으며, 특히　30분 내지 2시간동안 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 반응온도로는 (1)　공정의 에스테르화 반응은 실온 내지 용매의 비점온도에서 수행할 수 있으며, 용매의 비점온도가 바람직하고, (2)공정의 저온 반응온도로는 -10℃ 내지 -90℃에서 수행할 수 있으며, -50℃ 내지 -80℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산염 5 g(17 mmol)을 에틸아세테이트 200 mL에 용해한 후 진한 황산 0.5 g을 첨가하여 잘 교반한다. 이 용액에 알릴알코올 4.9 g(84 mmol)을 첨가한 후 환류교반하여 5시간 동안 반응시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 여기에 물 200 mL를 가하여 유기층을 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거한다. 이 잔류물을 고 진공상태 하에서 280℃로 증류 정제하여 5.1 g의 목적화합물인 화학식 3의 디클로페낙 알릴에스테르를 엷은 노란색의 오일로 얻었다(수득율: 90%).

¹H-NMR(CDCl₃: δ): 3.85(s, 2H, CH₂-C=O), 4.65(d, 2H, J=5.8Hz, COO-CH₂), 5.21∼5.35(m, 2H, CH=CH₂), 5.84∼6.17(m, 1H, CH=CH₂), 6.55(d, 1H, J=8.2Hz, H-3), 6.92∼7.02(m, 2H, H-4, H-4'), 7.13(td, 1H, H-5), 7.24(d, 1H, H-6), 7.34(d, 2H, J=8.2Hz, H-3', H-5')

IR(KBr): 3300(N-H stretch), 1720(ester C=O stretch), 1640(alipatic C=C stretch), 1100(C-O-C stretch), 980(vinyl OOP), 930(vinyl OOP)cm^-1

TLC R_f=0.75(전개용매- 에틸아세테이트:헥산=1:8)

실시예 2

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산염 10 g(34 mmol)을 디클로로메탄 300 mL에 용해한 후 진한 황산 1 g을 첨가하여 잘 교반한다. 이 용액에 알릴알코올 9.8 g(168 mmol)을 첨가한 후 환류교반하여 20시간 동안 반응시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 여기에 물 500 mL를 가하여 유기층을 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거한다. 이 잔류물을 고진공상태하에서 280℃로 증류정제하여 10.7 g의 목적화합물을 엷은 노란색의 오일로 얻었다(수득율: 94%).

상기물질은 박층크로마토그래피, NMR과 IR에 의하여 실시예 1의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.

실시예 3

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산염 5 g(17 mmol)을 에틸아세테이트 200 mL에 용해한 후 파라-톨루엔술폰산 0.5 g을 첨가하여 잘 교반한다. 이 용액에 알릴알코올을 4.9 g(84 mmol)을 첨가한 후 환류교반하여 24시간 동안 반응시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 여기에 물 200 ml를 가하여 유기층을 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거한다. 이 잔류물을 고 진공상태 하에서 280℃로 증류 정제하여 2.9 g의 목적화합물을 엷은 노란색의 오일로 얻었다(수득율: 50%).

상기물질을 박층크로마토그래피, NMR과 IR에 의하여 실시예 1의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.

실시예 4

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산염 5 g(17 mmol)을 아세토니트릴 200 mL에 용해한 후 진한 황산 0.5 g을 첨가하여 잘 교반한다. 이 용액에 알릴알코올 4.9 g(84 mmol)을 첨가한 후 환류교반하여 5시간 동안 반응시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 여기에 물 200 ml를 가하여 유기층을 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거한다. 이 잔류물을 고 진공상태 하에서 280℃로 증류 정제하여 2.6 g의 목적화합물을 엷은 노란색의 오일로 얻었다(수득율: 45%).

실시예 5

디클로페낙 알릴에스테르 2.5 g(7.4 mmol)을 디클로로메탄 100 mL와 메탄올 50 mL의 혼합용매에 첨가하고, -65℃의 저온조를 설치한다. 반응용액이 -65℃에 이르면 오존을 불어넣어 -65℃에서 1시간 반응시키고, 유기용매를 감압농축한다. 그 잔류물에 98% 개미산 10 mL와 30% 과산화수소수 5 mL를 첨가하여 실온에서 10시간 교반한다. 반응용액을 2시간 동안 환류교반 후 용매를 감압농축한다. 이 잔류물에 에틸에테르 50 mL와 물 50 mL로 추출하여 유기층을 취하고, 물 50 mL로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 제거하였다. 이 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(2:1)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정의 목적화합물인 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 1.8 g을 얻었다(수득율: 70%).

¹H-NMR(CDCl₃: δ): 3.89(s, 2H, CH₂-C=O), 4.63(s, 2H, COO-CH₂-C=O), 6.26(d, 1H, H-3), 6.83∼6.94(m, 2H, H-11, NH), 7.05(d, 1H, J=8.0Hz, H-4'), 7.16∼7.26(m, 2H, H-6, H-5), 7.52(d, 2H, J=8.0Hz, H-3', H-5'), 8.31(s, 1H, COOH)

IR(KBr): 3300(N-H stretch), 1764(ester C=O stretch), 1719(carboxyl C=O stretch), 1149(C-O-C stretch)cm^-1

TLC R_f=0.35(전개용매- 에틸아세테이트:헥산=2:1)

실시예 6

디클로페낙 알릴에스테르 2.5 g(7.4 mmol)을 디클로로메탄 100 mL에 첨가하고, -70℃의 저온조를 설치한다. 반응용액이 -70℃에 이르면 오존을 불어넣어 -70℃에서 1시간 30분 동안 반응시키고, 유기용매를 감압농축한다. 그 잔류물에 98% 개미산 10 mL와 30% 과산화수소수 5 ml를 첨가하여 실온에서 10시간 교반한다. 반응용액을 2시간 동안 환류 교반 후 용매를 감압농축한다. 이 잔류물에 에틸에테르 50 mL와 물 50 mL로 추출하여 유기층을 취하고, 물 50 mL로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 제거하였다. 이 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (2:1)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정의 목적화합물인 아세클로페낙 1.7 g을 얻었다(수득율: 63%).

상기물질은 박층크로마토그래피, NMR과 IR에 의하여 실시예 5의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.

실시예 7

디클로페낙 알릴에스테르 2.5 g(7.4 mmol)을 메탄올 100 mL에 첨가하고, -60℃의 저온조를 설치한다. 반응용액이 -60℃에 이르면 오존을 불어넣어 -60℃에서 1시간 반응시키고, 유기용매를 감압농축한다. 그 잔류물에 98% 개미산 10 mL와 30% 과산화수소 5 mL를 첨가하여 실온에서 10시간 교반한다. 반응용액을 2시간 동안 환류 교반후 용매를 감압농축한다. 이 잔류물에 에틸에테르 50 mL와 물 50 mL로 추출하여 유기층을 취하고, 물 50 mL로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 제거하였다. 이 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(2:1)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정의 목적화합물인 아세클로페낙 1.3 g을 얻었다(수득율: 50%).

본 발명에 따르면 비스테로이성 소염진통제인 아세클로페낙을 짧은 시간의 반응을 통하여 제조할 수 있고, 저렴한 가격의 알릴알코올을 이용하여 쉽게 에스테르 반응시키고 간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고 순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이 가능하다.

Claims

하기 화학식 3의 디클로페낙 알릴에스테르를 용매 하에서 오존과 저온반응시켜 하기 화학식 1의 아세클로페낙을 얻는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.
제1항에 있어서, 사용되는 용매가 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 2종 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응온도가 -10℃ 내지 -90℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응시간이 5분 내지 5시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 2의 디클로페낙 또는 그의 염을 하기 화학식 4의 알릴알코올과 용매 하에서 산 촉매를 사용하여 선택적으로 반응시켜 하기 화학식 3의 디클로페낙 알릴에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.

(식중, M=H, Na, K)
제5항에 있어서, 용매가 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 산 촉매가 황산, 티오닐클로라이드, 파라-톨루엔술폰산, 혹은 이들의 2종 이상 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 반응온도가 실온 내지 용매의 비점온도인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 반응시간이 5분 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.