KR100749162B1 - 아세클로페낙 아미노산염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

아세클로페낙과 L-알기닌의 염인 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법이 개시된다. 상기 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법은 저급알코올에 아세클로페낙과 L-알기닌을 첨가하고 반응시켜, 하기 화학식으로 표시되는 아세클로페낙 알기네이트 결정을 석출시키는 단계; 및 상기 아세클로페낙 알기네이트 결정이 석출된 반응액을 여과 및 건조하는 단계를 포함한다.
Figure 112005060221156-pat00001
아세클로페낙, L-알기닌, 아세클로페낙 알기네이트, 난용성, 용해도

Description

아세클로페낙 아미노산염의 제조방법 {Process for preparing aceclofenac aminoacid salt}
본 발명은 아세클로페낙 아미노산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙과 L-알기닌의 염인 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112005060221156-pat00002
상기 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙 알기네이트의 일반적인 제조방법은 대한민국 특허공개 10-2005-0005894호에 기재되어 있다. 상기 방법에 있어서는, 유기용매에 용해되는 화합물과 물에 용해되는 아미노산의 염을 형성하는 통상적인 방법으로서, 유기용매에 용해되는 아세클로페낙을 아세톤과 같이 물과 섞이는 유기용 매에 용해시키고, 물에 용해된 아미노산과 혼합하여, 염을 형성하는 방법을 사용하고 있다. 그러나 이 방법은, 최종 목적물인 아세클로페낙과 아미노산의 염이 물에 대한 용해도가 크므로, 최종 목적물을 수득하기 위해서는, 가온 하에서 물을 거의 완전히 제거하는 공정이 필요하다. 따라서, 상기 방법은 대량생산에 적용하기 곤란할 뿐 만 아니라, 최종 목적물인 아세클로페낙 알기네이트가 변색되는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은, 상기한 바와 같은 종래 방법에 수반되는, 가열 및 물의 사용 등에 따른 변색, 물의 제거공정 등의 문제점을 해결하기 위하여, 연구를 진행한 결과, 상온에서 변색이 거의 발생하지 않으며, 높은 수율로 아세클로페낙 알기네이트를 제조할 수 있는 방법을 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 물을 사용하지 않으며, 반응 조건이 온화하고, 반응 수율이 높을 뿐만 아니라, 반응물의 색상이 혼탁해지는 것을 방지할 수 있는 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 물에 거의 녹지 않는 난용성 물질인 아세클로페낙의 물에 대한 용해도를 증가시켜, 생체이용율을 향상시킬 수 있는 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 저급알코올에 아세클로페낙과 L-알기닌을 첨가하고 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙 알기네이트 결정을 석출시키는 단계; 및 상기 아세클로페낙 알기네이트 결정이 석출된 반응액을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005060221156-pat00003
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법은 반응물질로서 아세클로페낙과 L-알기닌을 사용하며, 상기 반응의 반응용매로서 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 상기 두 반응물질을 저급 알코올 또는 이들의 혼합물에 첨가하고 교반하면, 두 반응물질이 모두 용해되어 반응하고, 이를 계속 교반하면, 아세클로페낙 알기네이트 결정이 석출된다. 상기 반응의 반응물질 중, 아세클로페낙은 저급 알코올에 대하여 상대적으로 용해성이 높고, L-알기닌은 저급 알코올에 대하여 상대적으로 용해성이 낮으므로, 아세클로페낙을 약간 과량으로, 예를 들면, 아세클로페낙 : L-알기닌을 1 : 1 내지 1.1 : 1의 당량비, 바람직하게는 1 : 1 내 지 1.01 : 1의 당량비로 사용하는 것이 좋다. 만일, 아세클로페낙의 사용량이 상기 범위 미만이면, 잉여량의 L-알기닌을 제거하는 공정이 필요하며, 아세클로페낙의 사용량이 상기 범위를 초과하면, 아세클로페낙의 손실이 발생할 뿐, 별다른 장점이 없다.
상기 반응의 용매인 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있고, 생성되는 아세클로페낙 알기네이트에 대하여 4 내지 15 중량 대 부피비(ml/g)로 사용하는 것이 바람직하며, 5 내지 10 중량 대 부피비(ml/g)로 사용하면 더욱 바람직하다. 생성되는 아세클로페낙 알기네이트 1g에 대하여, 상기 용매의 사용량이 상기 5ml 미만이면, 교반 및 생성되는 최종 목적물의 여과가 용이하게 수행되지 못할 우려가 있고, 15ml를 초과하면, 특별한 장점이 없이 경제적으로 바람직하지 못하다. 상기 반응의 반응온도는 20 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃이며, 상기 반응온도가 너무 낮으면 반응물질의 용해가 원활히 이루어지 지지 않을 우려가 있고, 상기 반응온도가 너무 높으면 반응물이 변색할 우려가 있을 뿐, 별다른 장점이 없다. 상기 반응물질이 완전히 용해 된 후, 계속 교반하여 반응을 수행하고, 결정이 석출되기 시작하면, 20 내지 25℃의 온도에서 3 내지 5시간 정도 추가로 교반하여, 결정을 충분히 석출시키는 것이 바람직하다. 만일, 결정석출 온도가 상기 범위 미만이면, 결정 석출 속도가 느릴 뿐, 별다른 장점이 없으며, 상기 범위를 초과하면 최종 목적물이 손실될 우려가 있다. 이와 같은 반응에 의하여, 아세클로페낙 알기네이트 결정이 석출된 반응액을 여과 및 건조하면 고수율, 고순 도로 목적하는 아세클로페낙 알기네이트 결정을 얻을 수 있다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 아세클로페낙 알기네이트의 제조
500ml 반응기에 메탄올 264ml를 넣고, 아세클로페낙 35.42g과 L-알기닌 17.42g을 넣은 다음, 20℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 아세클로페낙과 L-알기닌이 모두 용해된 후에 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 아세톤으로 세척하고, 60℃에서 건조하여 흰색 고체상의 목적화합물 52.83g(수율: 99.98%)을 얻었다. 얻어진 목적화합물의 IR(KBr, cm-1) 스펙트럼 피크 파장은 1736, 1636, 및 1150 였다.
[실시예 2] 아세클로페낙 알기네이트의 제조
1L 반응기에 에탄올 528ml를 넣고, 아세클로페낙 35.42g과 L-알기닌 17.42g을 넣은 다음, 40℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 20℃로 낮춘 후 약 3시간 동안 추가로 교반한 후 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 아세톤으로 세척한 후, 60℃에서 건조하여 흰색 고체상의 목적화합물 51.71g(수율 97.84%)을 얻었다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법은 종래의 물 제거 공정이 불필요할 뿐만 아니라, 가온으로 인한 반응물의 변색을 방지할 수 있고, 온화한 온도조건에서 반응을 수행할 수 있는 장점이 있다. 또한 본 발명에 따른 방법은 별도의 조작없이 반응용매 중에서 출발물질들을 완전히 용해시킨 후, 다시 석출된 결정을 여과만 하면 되므로, 목적 화합물을 순수한 백색 결정으로 손쉽게 고수율 및 고순도로 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 저급알코올에 아세클로페낙과 L-알기닌을 첨가하고 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙 알기네이트 결정을 석출시키는 단계; 및
    상기 아세클로페낙 알기네이트 결정이 석출된 반응액을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007007597616-pat00004
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세클로페낙 : L-알기닌은 1 : 1 내지 1.1 : 1의 당량비로 사용되는 것인 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 저급알코올은 생성되는 아세클로페낙 알기네이트에 대하여 4 내지 15 중량 대 부피비(ml/g)로 사용되는 것인 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아세클로페낙과 L-알기닌의 반응온도는 20 내지 50℃ 이며, 상기 결정의 석출온도는 20 내지 25℃인 것인 아세클로페낙 알기네이트의 제조방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5708024A (en) 1994-06-29 1998-01-13 Novartis Corporation Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
KR20000063125A (ko) * 1999-11-15 2000-11-06 강덕영 아세클로페낙의 제조방법
KR20050005894A (ko) * 2003-07-07 2005-01-15 진양제약주식회사 신규 아세클로페낙의 아미노산염 및 이 염을 유효성분으로함유하는 약학적 제제

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5708024A (en) 1994-06-29 1998-01-13 Novartis Corporation Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
KR20000063125A (ko) * 1999-11-15 2000-11-06 강덕영 아세클로페낙의 제조방법
KR20050005894A (ko) * 2003-07-07 2005-01-15 진양제약주식회사 신규 아세클로페낙의 아미노산염 및 이 염을 유효성분으로함유하는 약학적 제제

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