JP2796749B2 - イソキサゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
イソキサゾール誘導体の製造方法Info
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- JP2796749B2 JP2796749B2 JP2014239A JP1423990A JP2796749B2 JP 2796749 B2 JP2796749 B2 JP 2796749B2 JP 2014239 A JP2014239 A JP 2014239A JP 1423990 A JP1423990 A JP 1423990A JP 2796749 B2 JP2796749 B2 JP 2796749B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基、R3はシアノ基又はアルコキシカルボニ
ル基を示す。）で表わされるイソキサゾール誘導体の工
業的に有利な製造方法に関する。
級アルコキシ基、R3はシアノ基又はアルコキシカルボニ
ル基を示す。）で表わされるイソキサゾール誘導体の工
業的に有利な製造方法に関する。
本発明の方法により製造されるイソキサゾール誘導体
は、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として有用な一般式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基を示す。）で表わされる（3,4−ジアリ
ールイソキサゾール−５−イル）酢酸誘導体の製造中間
体として有用である。
は、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として有用な一般式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基を示す。）で表わされる（3,4−ジアリ
ールイソキサゾール−５−イル）酢酸誘導体の製造中間
体として有用である。
（従来の技術） 一般式（II）で表わされるイソキサゾール誘導体のう
ち、R3がシアノ基である化合物の製造方法としては特開
昭60−75471号広報に開示された方法が知られている。
即ち、3,4−ジアリール−５−メチルイソキサゾールを
ハロゲン化剤、次いでシアン化剤と反応させる方法であ
る。R3がアルコキシカルボニル基である化合物に関して
は新規な化合物である。
ち、R3がシアノ基である化合物の製造方法としては特開
昭60−75471号広報に開示された方法が知られている。
即ち、3,4−ジアリール−５−メチルイソキサゾールを
ハロゲン化剤、次いでシアン化剤と反応させる方法であ
る。R3がアルコキシカルボニル基である化合物に関して
は新規な化合物である。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、上記従来方法とは全く異なる新規に
して好適な方法により、化合物（Ａ）を製造するための
中間体として有用な一般式（II）のイソキサゾール誘導
体を製造しうる方法を提供することにある。
して好適な方法により、化合物（Ａ）を製造するための
中間体として有用な一般式（II）のイソキサゾール誘導
体を製造しうる方法を提供することにある。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は一般式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基、R3はシアノ基又はアルコキシカルボニ
ル基を示す。）で表わされるα，β−不飽和ケトオキシ
ム誘導体を酸化することを特徴とする一般式 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ）で表わされるイソ
キサゾール誘導体の製造方法に係る。上記式中、R1及び
R2で表わされる、低級アルコキシ基の好ましいものは炭
素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基であり、具
体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、、iso−
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
級アルコキシ基、R3はシアノ基又はアルコキシカルボニ
ル基を示す。）で表わされるα，β−不飽和ケトオキシ
ム誘導体を酸化することを特徴とする一般式 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ）で表わされるイソ
キサゾール誘導体の製造方法に係る。上記式中、R1及び
R2で表わされる、低級アルコキシ基の好ましいものは炭
素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基であり、具
体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、、iso−
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
上記式中、R3で表わされるアルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等の炭素数２〜７の直鎖又は分枝状のアルコキシカル
ボニル基を挙げることができる。
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等の炭素数２〜７の直鎖又は分枝状のアルコキシカル
ボニル基を挙げることができる。
本発明の方法により製造されるイソキサゾール誘導体
（II）は抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として有用な一般
式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基を示す。）で表わされる（3,4−ジアリ
ールイソキサゾール−５−イル）酢酸誘導体の製造中間
体として有用である。
（II）は抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として有用な一般
式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基を示す。）で表わされる（3,4−ジアリ
ールイソキサゾール−５−イル）酢酸誘導体の製造中間
体として有用である。
本製法に用いられる化合物（Ｉ）は、下記反応工程式
に従つて製造できる。
に従つて製造できる。
（式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。Ｚは低級アルキル
基を示す。） 上記において、Ｚで表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基
か挙げられる。
基を示す。） 上記において、Ｚで表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基
か挙げられる。
上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下
のごとくして実施される。
のごとくして実施される。
＜Ａ工程＞ 一般式（III）で表わされるデオキシベンゾイン誘導
体一般式（IV）で表わされるアルコキシアクリロニトリ
ル又はアルコキシアクリル酸誘導体を適当な溶媒中で塩
基の存在下に反応させることにより、一般式（Ｖ）で表
わされる化合物を得る。溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタ
ノール、tert−ブタノール、テトラハイドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムアミド等の各種有機溶媒を単
独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
tert−ブトキシド、ブチルリチウム等のアルカリ塩基、
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基等が使用できる。反応の割合は、一般式（IV）の化合
物を一般式（III）の化合物を１〜３倍モル量、塩基の
一般式（III）の化合物の0.1〜３倍モル量用いるのが好
ましい。又、反応温度は200℃以下で、好ましくは０℃
から溶媒の沸点程度で行われ、該反応は通常0.5〜20時
間程度で完結する。
体一般式（IV）で表わされるアルコキシアクリロニトリ
ル又はアルコキシアクリル酸誘導体を適当な溶媒中で塩
基の存在下に反応させることにより、一般式（Ｖ）で表
わされる化合物を得る。溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタ
ノール、tert−ブタノール、テトラハイドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムアミド等の各種有機溶媒を単
独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
tert−ブトキシド、ブチルリチウム等のアルカリ塩基、
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基等が使用できる。反応の割合は、一般式（IV）の化合
物を一般式（III）の化合物を１〜３倍モル量、塩基の
一般式（III）の化合物の0.1〜３倍モル量用いるのが好
ましい。又、反応温度は200℃以下で、好ましくは０℃
から溶媒の沸点程度で行われ、該反応は通常0.5〜20時
間程度で完結する。
＜Ｂ工程＞ Ａ工程で得られた一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
適当な溶媒中でヒドロキシルアミンもしくはその塩と反
応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を得る。反応に使用されるヒドロキシルアミンの塩とし
ては特に限定されないが、例えば塩酸塩や硫酸塩等が挙
げられる。溶媒としては反応に関与しないものであれば
特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tert
−ブタノール、テトラハイドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアムド等の各種有機溶媒を単独或いは複数混
合して使用できる。反応の割合は、ヒドロキシルアミン
もしくはその塩を一般式（Ｖ）の化合物の１〜10倍モル
量用いるのが好ましい。又、反応温度は０〜200℃で、
好ましくは40℃から溶媒の沸点程度で行われ、該反応は
通常１〜30時間程度で完結する。
適当な溶媒中でヒドロキシルアミンもしくはその塩と反
応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を得る。反応に使用されるヒドロキシルアミンの塩とし
ては特に限定されないが、例えば塩酸塩や硫酸塩等が挙
げられる。溶媒としては反応に関与しないものであれば
特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tert
−ブタノール、テトラハイドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアムド等の各種有機溶媒を単独或いは複数混
合して使用できる。反応の割合は、ヒドロキシルアミン
もしくはその塩を一般式（Ｖ）の化合物の１〜10倍モル
量用いるのが好ましい。又、反応温度は０〜200℃で、
好ましくは40℃から溶媒の沸点程度で行われ、該反応は
通常１〜30時間程度で完結する。
本製法は、上記反応工程式により得られた化合物
（Ｉ）を酸化することを特徴とする化合物（II）で表わ
されるイソキサゾール誘導体の製造方法である。より詳
細には本製法は化合物（Ｉ）を適当な溶媒中又は無溶媒
中で酸化剤と反応させるものである。
（Ｉ）を酸化することを特徴とする化合物（II）で表わ
されるイソキサゾール誘導体の製造方法である。より詳
細には本製法は化合物（Ｉ）を適当な溶媒中又は無溶媒
中で酸化剤と反応させるものである。
本発明における酸化方法としては、日本化学会編、
“新実験化学講座15巻Ｉ−1,I−２酸化と還元”、丸善
出版に記載されている方法が挙げられる。例えば、過マ
ンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウ
ム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム等の酸化
物、四酢酸鉛、酢酸水銀、塩化鉄（III）、ヘキサシア
ノ鉄（III）酸カリウム等の金属塩、過酸化水素、過酢
酸等の過酸化物等の酸化試剤を用いる方法、空気や酸素
等を用いる酸素酸化の方法、陽極酸化を利用する有機電
解酸化法等が挙げられる。
“新実験化学講座15巻Ｉ−1,I−２酸化と還元”、丸善
出版に記載されている方法が挙げられる。例えば、過マ
ンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウ
ム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム等の酸化
物、四酢酸鉛、酢酸水銀、塩化鉄（III）、ヘキサシア
ノ鉄（III）酸カリウム等の金属塩、過酸化水素、過酢
酸等の過酸化物等の酸化試剤を用いる方法、空気や酸素
等を用いる酸素酸化の方法、陽極酸化を利用する有機電
解酸化法等が挙げられる。
酸化試剤を用いる反応においては酸化試剤の割合は一
般式（Ｉ）の化合物の0.2〜10倍モル量使用するのが好
ましい。溶媒としては反応に関与しないものであれば特
に制限はなく、例えばジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、アセトン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラハイド
ロフラン、酢酸等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合
して、又は、これら有機溶媒と水との混合溶媒等いずれ
も使用できる。又、反応温度は−20〜100℃で、好まし
くは５〜70℃で行われ、該反応は通常５分間〜10時間程
度で完結する。又、本反応の際に、必要に応じて酸、塩
基を加えるか、緩衝液等の混合溶媒中で行つてもよい。
般式（Ｉ）の化合物の0.2〜10倍モル量使用するのが好
ましい。溶媒としては反応に関与しないものであれば特
に制限はなく、例えばジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、アセトン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラハイド
ロフラン、酢酸等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合
して、又は、これら有機溶媒と水との混合溶媒等いずれ
も使用できる。又、反応温度は−20〜100℃で、好まし
くは５〜70℃で行われ、該反応は通常５分間〜10時間程
度で完結する。又、本反応の際に、必要に応じて酸、塩
基を加えるか、緩衝液等の混合溶媒中で行つてもよい。
酸素酸化法並びに有機電解酸化法においては適当な溶
媒中、空気もしくは酸素を通気するか、通電することに
より行われる。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、アセトン、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラハ
イドロフラン、酢酸等の各種有機溶媒を単独或いは複数
混合して、又は、これら有機溶媒と水との混合溶媒等い
ずれも使用できる。又、反応温度は−20〜100℃で、好
ましくは５〜70℃で行われ、該反応は通常５分間〜24時
間程度で完結する。一般にこれらの反応は触媒の存在下
に効率良く進行することが知られており、触媒の割合は
一般式（Ｉ）の化合物の１×10-5〜10倍モル量使用する
のが好ましい。触媒としては特に限定されないが、例え
ば、コバルト、ロジウム、パラジウム、銅、セリウム、
ルテニウム等の金属もしくは金属塩、金属酸化物、金属
錯体等の金属化合物等が挙げられる。又、本反応の際
に、必要に応じて酸、塩基を加えるか、緩衝液等の混合
溶媒中で行つてもよい。
媒中、空気もしくは酸素を通気するか、通電することに
より行われる。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、アセトン、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラハ
イドロフラン、酢酸等の各種有機溶媒を単独或いは複数
混合して、又は、これら有機溶媒と水との混合溶媒等い
ずれも使用できる。又、反応温度は−20〜100℃で、好
ましくは５〜70℃で行われ、該反応は通常５分間〜24時
間程度で完結する。一般にこれらの反応は触媒の存在下
に効率良く進行することが知られており、触媒の割合は
一般式（Ｉ）の化合物の１×10-5〜10倍モル量使用する
のが好ましい。触媒としては特に限定されないが、例え
ば、コバルト、ロジウム、パラジウム、銅、セリウム、
ルテニウム等の金属もしくは金属塩、金属酸化物、金属
錯体等の金属化合物等が挙げられる。又、本反応の際
に、必要に応じて酸、塩基を加えるか、緩衝液等の混合
溶媒中で行つてもよい。
かくして得られた本発明の化合物は通常公知の分離精
製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物を一般式（Ａ）で表わされる消炎鎮痛
作用を有する（3,4−ジアリールイソキサゾール−５−
イル）酢酸誘導体に誘導するには、前記製法により合成
した一般式（II）で表わされるイソキサゾール化合物を
単離し、又は単離せずにそのまま酸又は塩基の存在下、
加溶媒分解又は加水分解することにより達成される。加
溶媒分解又は加水分解は特開昭60−75471号に記載の加
溶媒分解方法、又は当分野で慣用される加水分解方法に
よりなされる。酸としては塩酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等の無機塩基が一般的に用いられる。
作用を有する（3,4−ジアリールイソキサゾール−５−
イル）酢酸誘導体に誘導するには、前記製法により合成
した一般式（II）で表わされるイソキサゾール化合物を
単離し、又は単離せずにそのまま酸又は塩基の存在下、
加溶媒分解又は加水分解することにより達成される。加
溶媒分解又は加水分解は特開昭60−75471号に記載の加
溶媒分解方法、又は当分野で慣用される加水分解方法に
よりなされる。酸としては塩酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等の無機塩基が一般的に用いられる。
（実 施 例） 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
する。
参考例１ メチル 4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−５−オ
キソ−３−ペンテノエートの合成 tert−ブタノール430ml中に、デオキシアニソイン128
g、カリウムtert−ブトキシド67.3g、及びメチル３−メ
トキシアクリレート116gを加え、70℃にて、３時間撹拌
した。反応終了後、反応混合物にｎ−ヘキサンを加え、
室温下放置した。析出物を取し、酢酸エチル1000mlと
3N−硫酸300mlを加えて溶解した後、有機層を分取し、
有機層を3N−硫酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合
物を油状物として153g（収率90％）を得た。
キソ−３−ペンテノエートの合成 tert−ブタノール430ml中に、デオキシアニソイン128
g、カリウムtert−ブトキシド67.3g、及びメチル３−メ
トキシアクリレート116gを加え、70℃にて、３時間撹拌
した。反応終了後、反応混合物にｎ−ヘキサンを加え、
室温下放置した。析出物を取し、酢酸エチル1000mlと
3N−硫酸300mlを加えて溶解した後、有機層を分取し、
有機層を3N−硫酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合
物を油状物として153g（収率90％）を得た。
この化合物はNMRスペクトルから二重結合に基づく異
性体（約6:4）の混合物であった。この混合物は必要に
応じてヘキサン−酢酸エチルから結晶化を行うことによ
り、一方の異性体を白色結晶として単離した。
性体（約6:4）の混合物であった。この混合物は必要に
応じてヘキサン−酢酸エチルから結晶化を行うことによ
り、一方の異性体を白色結晶として単離した。
融点 101〜103℃ 赤外吸収スペクトル （KBr） νmax（cm-1）1732、1640、1600 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.31（2H,d）、3.72（3H,s）、3.80（3H,s）、 3.85（3H,s）、6.37（1H,t）、6.90（4H,d）、 7.23（2H,d）、7.89（2H,d） 更に母液から上記化合物の異性体である油状物を得
た。
た。
赤外吸収スペクトル （KBr） νmax（cm-1）1732、1662、1596 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.15（2H,d）、3.65（3H,s）、3.77（3H,s）、 3.83（3H,s）、6.30（1H,t）、6.6〜7.1（4H,m）、 7.30（2H,d）、7.92（2H,d） 参考例２ 4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−５−オキソ−３
−ペンテンニトリルの合成 メチル ３−メトキシアクリレートの代りに３−メト
キシアクリロニトリルを使用し、参考例１と同様に反応
させることにより標記化合物である油状物を得た。
−ペンテンニトリルの合成 メチル ３−メトキシアクリレートの代りに３−メト
キシアクリロニトリルを使用し、参考例１と同様に反応
させることにより標記化合物である油状物を得た。
赤外吸収スペクトル （NaCl） νmax（cm-1）2250、1660、1606 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.17（2H,d）、3.78（3H,s）、3.85（3H,s）、 6.03（3H,t）、6.7〜7.0（4H,m）、7.27（2H,d）、 7.90（2H,d） 参考例３ メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メト
キシフエニル）−３−ペンテノエートの合成 参考例１で得たメチル 4,5−ビス（４−メトキシフ
エニル）−５−オキソ−３−ペンテノエートの異性体混
合物24.5g及び塩酸ヒドロキシルアミン51.5gをメタノー
ル650ml、水72ml中、23時間加熱還流した。この時、反
応液に炭酸水素ナトリウム0.9当量を反応の沈進行に合
わせて分割して加えた。反応終了後、メタノールを減圧
留去した。残渣に水及び酢酸エチルを加えて溶解し、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標記化合物である油
状物23g（収率90％）を得た。
キシフエニル）−３−ペンテノエートの合成 参考例１で得たメチル 4,5−ビス（４−メトキシフ
エニル）−５−オキソ−３−ペンテノエートの異性体混
合物24.5g及び塩酸ヒドロキシルアミン51.5gをメタノー
ル650ml、水72ml中、23時間加熱還流した。この時、反
応液に炭酸水素ナトリウム0.9当量を反応の沈進行に合
わせて分割して加えた。反応終了後、メタノールを減圧
留去した。残渣に水及び酢酸エチルを加えて溶解し、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標記化合物である油
状物23g（収率90％）を得た。
赤外吸収スペクトル （NaCl） νmax（cm-1）1732、1608 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.1〜3.2（2H,m）、3.65（3H,s）、3.76（3H,s）、 3.77（3H,s）、6.48（1H,t）、6.81（4H,d）、 7.35（2H,d）、7.58（4H,d）、8.72（1H,bs） 参考例４ ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メトキシフエ
ニル）−３−ペンテンニトリルの合成 メチル 4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
オキソ−３−ペンテノエートの代わりに4,5−ビス（４
−メトキシフエニル）−５−オキソ−３−ペンテンニト
リルを使用し、参考例３と同様に塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させることにより標記化合物である油状物を得
た。
ニル）−３−ペンテンニトリルの合成 メチル 4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
オキソ−３−ペンテノエートの代わりに4,5−ビス（４
−メトキシフエニル）−５−オキソ−３−ペンテンニト
リルを使用し、参考例３と同様に塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させることにより標記化合物である油状物を得
た。
赤外吸収スペクトル （NaCl） νmax（cm-1）2252、1596 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.12、3.15（2H,dd）、3.77（3H,s）、 3.78（3H,s）、6.18（1H,t）、6.84（4H,d）、 7.32（2H,d）、7.55（2H,d）、8.46（1H,bs） 実施例１ ５−メトキシカルボニルメチル−3,4−ビス（４−メト
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ぺンテノエート3.7gを酢酸40ml
中、酢酸コバルト４水和物0.4g存在下、空気を通気させ
60℃にて24時間加熱撹拌した。反応後、3N−硫酸を加え
て酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和炭酸カリウム溶
液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標記化合物である白色
固体3.3g（収率90％）を得た。
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ぺンテノエート3.7gを酢酸40ml
中、酢酸コバルト４水和物0.4g存在下、空気を通気させ
60℃にて24時間加熱撹拌した。反応後、3N−硫酸を加え
て酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和炭酸カリウム溶
液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）にて分離精製し、標記化合物である白色
固体3.3g（収率90％）を得た。
融点67〜68℃ 赤外吸収スペクトル （KBr） νmax（cm-1）1730 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.73（3H,s）、3.77（2H,s）、3.79（3H,s）、 3.82（3H,s）、6.83（2H,d）、6.90（2H,d）、 7.15（2H,d）、7.40（2H,d） Massスペクトル M+（m/z）353 実施例２ ５−シアノメチル−3,4−ビス（４−メトキシフエニ
ル）イソキサゾール（II b）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエートの代わりに５−
ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メトキシフエニ
ル）−３−ペンテンニトリルを使用し、実施例１と同様
にして標記化合物である白色固体（収率80％）を得た。
ル）イソキサゾール（II b）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエートの代わりに５−
ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メトキシフエニ
ル）−３−ペンテンニトリルを使用し、実施例１と同様
にして標記化合物である白色固体（収率80％）を得た。
融点103〜104℃ 赤外吸収スペクトル （KBr） νmax（cm-1）2264 NMRスペクトル （CDCl3） δ（ppm） 3.80（3H,s）、3.83（2H,s）、3.85（3H,s）、 6.8〜7.5（8H,m） Massスペクトル M+（m/z）320 上記実施例１で得た５−メトキシカルボニルメチル−
3,4−ビス（４−メトキシフエニル）イソキサゾール（I
I a）1.77gを２％水酸化ナトリウム水溶液15ml中に加
え、40℃にて一夜撹拌した。反応終了後、反応液をエー
テルにて２回洗浄し、次いで氷冷下、10％塩酸5mlを加
え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮
し、白色固体（融点147〜148℃）である3,4−ビス（４
−メトキシフエニル）−イソキサゾール−５−酢酸を得
た。
3,4−ビス（４−メトキシフエニル）イソキサゾール（I
I a）1.77gを２％水酸化ナトリウム水溶液15ml中に加
え、40℃にて一夜撹拌した。反応終了後、反応液をエー
テルにて２回洗浄し、次いで氷冷下、10％塩酸5mlを加
え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮
し、白色固体（融点147〜148℃）である3,4−ビス（４
−メトキシフエニル）−イソキサゾール−５−酢酸を得
た。
実施例３ ５−メトキシカルボニルメチル−3,4−ビス（４−メト
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエート1.75g（5mmol）
をジクロルメタン8.5mlと酢酸4mlに溶解し、室温下、過
マンガン酸カリウム0.79gを徐々に加え、４時間撹拌し
た。反応終了後、過酸化水素水を反応液が透明になるま
で加えた。ジクロルメタン10mlで希釈後、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
にて分離精製し、標記化合物である白色固体10.2g（収
率60％）を得た。
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエート1.75g（5mmol）
をジクロルメタン8.5mlと酢酸4mlに溶解し、室温下、過
マンガン酸カリウム0.79gを徐々に加え、４時間撹拌し
た。反応終了後、過酸化水素水を反応液が透明になるま
で加えた。ジクロルメタン10mlで希釈後、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
にて分離精製し、標記化合物である白色固体10.2g（収
率60％）を得た。
このものの融点赤外吸収スペクトル、NMRスペクトル
は実施例１で得た化合物と一致した。
は実施例１で得た化合物と一致した。
実施例４ ５−メトキシカルボニルメチル−3,4−ビス（４−メト
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエート1.2g（3.38mmo
l）を酢酸19mlに溶解し、この溶液を二酸化マンガン0.4
4g（5.1mmol）と酢酸5mlからなる懸濁液中に、60℃にて
滴下した。滴下終了後、さらに60℃にて１時間撹拌し
た。反応終了後、過剰の二酸化マンガンを過酸化水素水
を加えて分解した。以下、実施例３と同様に処理を行
い、標記化合物を0.78g（収率65％）得た。
キシフエニル）イソキサゾール（II a）の合成 メチル ５−ヒドロキシイミノ−4,5−ビス（４−メ
トキシフエニル）−３−ペンテノエート1.2g（3.38mmo
l）を酢酸19mlに溶解し、この溶液を二酸化マンガン0.4
4g（5.1mmol）と酢酸5mlからなる懸濁液中に、60℃にて
滴下した。滴下終了後、さらに60℃にて１時間撹拌し
た。反応終了後、過剰の二酸化マンガンを過酸化水素水
を加えて分解した。以下、実施例３と同様に処理を行
い、標記化合物を0.78g（収率65％）得た。
この化合物の融点、赤外吸収スペクトル、NMRスペク
トルは実施例１で得た化合物のものと一致した。
トルは実施例１で得た化合物のものと一致した。
（発明の効果） 本発明によれば、次の如き優れた効果が奏される。
（１）目的とする一般式（II）のイソキサゾール誘導体
を高純度且つ高収率で製造できる。
を高純度且つ高収率で製造できる。
（２）危険な試薬であるシアン化合物を使用しないので
安全性の面からも好ましい。
安全性の面からも好ましい。
（３）操作性及び作業効率上問題がないので、スケール
アップするのも容易で工業的に有利である。
アップするのも容易で工業的に有利である。
（４）従来法よりも短工程で且つ入手しやすい試薬で製
造できるので、経済的にも有利である。
造できるので、経済的にも有利である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−59764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−75471（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−161464（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 261/08 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1及びR2は同一又は相異なつて、水素原子、低
級アルコキシ基、R3はシアノ基又はアルコキシカルボニ
ル基を示す。）で表わされるα，β−不飽和ケトオキシ
ム誘導体を酸化することを特徴とする一般式 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ）で表わされるイソ
キサゾール誘導体の製造方法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014239A JP2796749B2 (ja) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | イソキサゾール誘導体の製造方法 |
| KR1019910701137A KR940008746B1 (ko) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | 이소옥사졸 유도체의 제조방법 |
| DK91902739.1T DK0464218T3 (da) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af asoxazolderivat |
| CA002050345A CA2050345C (en) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Process for producing isoxazole derivatives |
| AT91902739T ATE126791T1 (de) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Verfahren zur herstellung eines isoxazolderivats. |
| PCT/JP1991/000064 WO1991011443A1 (fr) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Procede de production de derive d'isoxazole |
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| AU70577/91A AU623306B2 (en) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Process for producing isoxazole derivative |
| ES91902739T ES2080295T3 (es) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Procedimiento para producir derivados de isoxazol. |
| DE69112297T DE69112297T2 (de) | 1990-01-24 | 1991-01-22 | Verfahren zur herstellung eines isoxazolderivats. |
| US08/121,557 US5310926A (en) | 1990-01-24 | 1993-09-16 | Process for producing isoxazole derivatives |
| GR950403206T GR3018088T3 (en) | 1990-01-24 | 1995-11-15 | Process for producing isoxazole derivative. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03220181A JPH03220181A (ja) | 1991-09-27 |
| JP2796749B2 true JP2796749B2 (ja) | 1998-09-10 |
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ID=11855534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014239A Expired - Lifetime JP2796749B2 (ja) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | イソキサゾール誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| DK (1) | DK0464218T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0675471A (ja) * | 1992-06-30 | 1994-03-18 | Canon Inc | 現像装置及びそれを用いたプロセスカートリッジ |
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- 1990-01-24 JP JP2014239A patent/JP2796749B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-22 EP EP91902739A patent/EP0464218B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1991-01-22 AT AT91902739T patent/ATE126791T1/de active
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- 1991-01-22 ES ES91902739T patent/ES2080295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-22 KR KR1019910701137A patent/KR940008746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 DE DE69112297T patent/DE69112297T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-22 CA CA002050345A patent/CA2050345C/en not_active Expired - Fee Related
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-
1995
- 1995-11-15 GR GR950403206T patent/GR3018088T3/el unknown
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| DE69112297T2 (de) | 1996-01-25 |
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