JPS6075471A - ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 - Google Patents
３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法Info
- Publication number
- JPS6075471A JPS6075471A JP18470383A JP18470383A JPS6075471A JP S6075471 A JPS6075471 A JP S6075471A JP 18470383 A JP18470383 A JP 18470383A JP 18470383 A JP18470383 A JP 18470383A JP S6075471 A JPS6075471 A JP S6075471A
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- solvolysis
- diphenylisoxazole
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中 Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってもよく
、それぞれ水素原子または低級アルコキシ基を示す）で
表わされる３、４−ジフェニルイソオキサゾール−５−
酢酸類の製造方法に関するものである。
、それぞれ水素原子または低級アルコキシ基を示す）で
表わされる３、４−ジフェニルイソオキサゾール−５−
酢酸類の製造方法に関するものである。
前記一般式（１）で表わされる化合物は、特開昭５６−
５９７６４号において知られる如く、抗炎症作用および
鎮痛作用を有し医薬として有用な化合物である。即ち、
前記一般式（１）で表わされる化合物は、人に対して経
口的あるいは非経口的に投与され、投与量は病状によっ
ても異なるが成人１日当り体重１ ｋｇ当クシ約１ｍｇ
いし約２５０■の範囲の濃度レベルで有効に抗炎症作用
および鎮痛作用を示す。
５９７６４号において知られる如く、抗炎症作用および
鎮痛作用を有し医薬として有用な化合物である。即ち、
前記一般式（１）で表わされる化合物は、人に対して経
口的あるいは非経口的に投与され、投与量は病状によっ
ても異なるが成人１日当り体重１ ｋｇ当クシ約１ｍｇ
いし約２５０■の範囲の濃度レベルで有効に抗炎症作用
および鎮痛作用を示す。
前記特開昭５６−５９７６４号に記載された前記一般式
（１）を製造する方法は、５−メチル−３，４＝ジフエ
ニルイソオキサゾールにｎ−ブチルリチウムを作用させ
たのちに、反応液を細粉化した大過剰のドライアイスー
ヒに注いでカルボキシル基を導入する方法である。この
方法は一７５℃の極めて低い温度でのプロセスや細粉化
したドライアイスを用いるプロセスを含んでいるので、
工業的に有利な方法とは云い難く、前記公開特許公報に
もその収率の記載は見られない。
（１）を製造する方法は、５−メチル−３，４＝ジフエ
ニルイソオキサゾールにｎ−ブチルリチウムを作用させ
たのちに、反応液を細粉化した大過剰のドライアイスー
ヒに注いでカルボキシル基を導入する方法である。この
方法は一７５℃の極めて低い温度でのプロセスや細粉化
したドライアイスを用いるプロセスを含んでいるので、
工業的に有利な方法とは云い難く、前記公開特許公報に
もその収率の記載は見られない。
本発明者等はこのような欠点を解決すべく鋭意研究した
結果、工業的に有利な簡単な処理方法で前記一般式（１
）で表わされる化合物を得る方法を見出して本発明を完
成した。
結果、工業的に有利な簡単な処理方法で前記一般式（１
）で表わされる化合物を得る方法を見出して本発明を完
成した。
即ち、本発明の方法の特徴とするところは、一般式
で表わされる５−シアノメチル−３，４−ジフェニルイ
ソオキサゾールを加溶媒分解して前記一般式（１）を有
する化合物を製造する方法である。
ソオキサゾールを加溶媒分解して前記一般式（１）を有
する化合物を製造する方法である。
本発明の方法における加溶媒分解の反応は、通常のニト
リルの加溶媒分解の方法を適用して行なうことができる
。その実施化の１例を挙げると、前記一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物を、アルカリ触媒または酸触媒の存在
下に加水分解することによって、−挙に前記一般式（１
）で表わされる３、４−ジフェニルイソオキサゾール−
５−酢酸を得る方法である。
リルの加溶媒分解の方法を適用して行なうことができる
。その実施化の１例を挙げると、前記一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物を、アルカリ触媒または酸触媒の存在
下に加水分解することによって、−挙に前記一般式（１
）で表わされる３、４−ジフェニルイソオキサゾール−
５−酢酸を得る方法である。
この方法に使用されるアルカリ触媒としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物、また酸触媒としては塩酸、硫酸等の鉱酸
類またはアルキルスルホン酸、ベンゼンスルホンｌ１ｌ
ｆｆ、）ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類である
。
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物、また酸触媒としては塩酸、硫酸等の鉱酸
類またはアルキルスルホン酸、ベンゼンスルホンｌ１ｌ
ｆｆ、）ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類である
。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、（：／ ）
ｃｓ ｉｑ ７一ル等ノアルコール類、エチレングリコ
ール、ポリエチレングリコールまたはそれらのモノ−ま
たはシアルキルエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の脂肪族シアルキルアミド類、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン癖の非プロ
トン性極性溶媒等、水と混和する有機溶媒が好適である
。
ｃｓ ｉｑ ７一ル等ノアルコール類、エチレングリコ
ール、ポリエチレングリコールまたはそれらのモノ−ま
たはシアルキルエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の脂肪族シアルキルアミド類、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン癖の非プロ
トン性極性溶媒等、水と混和する有機溶媒が好適である
。
反応温度は使用する溶媒により異ガるが、２０ないし１
５０℃、好適には４０ないし１２０℃の範囲である。
５０℃、好適には４０ないし１２０℃の範囲である。
また、他の実施化の例としては反応を２段階に分けて行
なう方法があり、前記一般式（Ｉｔ）で表わされる化合
物を、必要に応じてジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエ
チレングリコールジアルキルエーテル等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中に水、
或いはメタノール、エタノール、ベンジルアルコール等
のアルコール類の１モル当量以上の存在下で、乾燥塩酸
ガスまたは濃硫酸を作用させて一旦二） ＩＩルの加溶
媒分解中間体に導いたのち、前記と同様に加水分解する
と一般式（Ｉ）で表わされる化合物である３、４−ジフ
ェニルイソオキサゾール−５−酢酸類が得られる。
なう方法があり、前記一般式（Ｉｔ）で表わされる化合
物を、必要に応じてジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエ
チレングリコールジアルキルエーテル等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中に水、
或いはメタノール、エタノール、ベンジルアルコール等
のアルコール類の１モル当量以上の存在下で、乾燥塩酸
ガスまたは濃硫酸を作用させて一旦二） ＩＩルの加溶
媒分解中間体に導いたのち、前記と同様に加水分解する
と一般式（Ｉ）で表わされる化合物である３、４−ジフ
ェニルイソオキサゾール−５−酢酸類が得られる。
本発明の方法の原料化合物である前記一般式（ＩＩ）を
有する化合物は、新規な化合物であるが、前記特開昭５
６−５９７６４号に記載されｆｃ５−メチル−３，４−
ジフェニルイソオキサゾールを常法によってハロゲン化
して、５−ノ〜ロメチル化合物に変換し、次にこのノ・
口ｒンをシアノ置換することによって製造することがで
きる。１例を挙げて説明すると、５−メチル−３，４−
ジフェニルイソオキサゾールに適当な溶媒中で、例えば
Ｎ−ブロムコハク酸イミドまたはＮ−クロルコハク酸イ
ミドのようなノ・ロダ７化剤を反応させて、５−ハロメ
チル−３，４−ジフェニルイソオキサゾールを製造し、
次いでこれに適当な溶媒中で青酸化合物、例えば青酸ナ
トリウム、青酸カリウム、青酸鋼、アセトンシアンヒド
リン等を反応させることによって、前記一般式Ｑｒ）を
有する化合物を得ることができる。
有する化合物は、新規な化合物であるが、前記特開昭５
６−５９７６４号に記載されｆｃ５−メチル−３，４−
ジフェニルイソオキサゾールを常法によってハロゲン化
して、５−ノ〜ロメチル化合物に変換し、次にこのノ・
口ｒンをシアノ置換することによって製造することがで
きる。１例を挙げて説明すると、５−メチル−３，４−
ジフェニルイソオキサゾールに適当な溶媒中で、例えば
Ｎ−ブロムコハク酸イミドまたはＮ−クロルコハク酸イ
ミドのようなノ・ロダ７化剤を反応させて、５−ハロメ
チル−３，４−ジフェニルイソオキサゾールを製造し、
次いでこれに適当な溶媒中で青酸化合物、例えば青酸ナ
トリウム、青酸カリウム、青酸鋼、アセトンシアンヒド
リン等を反応させることによって、前記一般式Ｑｒ）を
有する化合物を得ることができる。
次に実施例を挙げて本発明の方法を具体的に説明するが
、本発明はこれによって限定されるものではない。
、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１
３．４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソオキサゾール
−５−酢酸 ５−シアンメチル−３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル
）イソオキサゾール０．２ ｒ （０，６ミリモル）を
１％水酸化ナトリウム水溶液１．０ ｍｌとメタノール
４０ｍ１の混合溶液中に加え、９時間還流させたのち溶
媒を留去する。残渣を水５０ｒｎｌ Ｋ 溶Ｍし、ベン
ゼン２０ｍ／で２回抽出し、水層は塩酸で酸性化したの
ち酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。
−５−酢酸 ５−シアンメチル−３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル
）イソオキサゾール０．２ ｒ （０，６ミリモル）を
１％水酸化ナトリウム水溶液１．０ ｍｌとメタノール
４０ｍ１の混合溶液中に加え、９時間還流させたのち溶
媒を留去する。残渣を水５０ｒｎｌ Ｋ 溶Ｍし、ベン
ゼン２０ｍ／で２回抽出し、水層は塩酸で酸性化したの
ち酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。
次に酢酸エチルを留去し、残渣をベンゼンから再結晶し
て結晶０．１１１（収率５４．１％）を得る。融点１４
４〜１４５℃（ｌｉｔ、 １４２〜１４３℃）。
て結晶０．１１１（収率５４．１％）を得る。融点１４
４〜１４５℃（ｌｉｔ、 １４２〜１４３℃）。
実施例２
３．４−ノ（１１−メトキシフェニル）インオキサゾー
ル−５−酢酸 ５−シアンメチル−３，４−ノ（ｐ−メトキシフェニル
）イソオキサゾール２．Ｏｒ （６，２５ミリモル）を
無水ベンゼン２０ｍＺおよび無水エタノール１．８−の
混合溶液に溶解し、これに１５〜２０℃で乾燥塩酸ガス
１．３７ ｔ （３７，５ミリモル）を導入してこの温
度で一夜反応させたのち、水１０７を室温で加え、１時
間攪拌して水層を分離し、ベンゼンを留去する。残渣を
メタノール１０−に溶解し、これに５チ水酸化ナトリウ
ム水溶液１１ ＋ｎｌを加えて１時間還流させたのちメ
タノールを留去し、残渣を水４０ゴに溶解する。
ル−５−酢酸 ５−シアンメチル−３，４−ノ（ｐ−メトキシフェニル
）イソオキサゾール２．Ｏｒ （６，２５ミリモル）を
無水ベンゼン２０ｍＺおよび無水エタノール１．８−の
混合溶液に溶解し、これに１５〜２０℃で乾燥塩酸ガス
１．３７ ｔ （３７，５ミリモル）を導入してこの温
度で一夜反応させたのち、水１０７を室温で加え、１時
間攪拌して水層を分離し、ベンゼンを留去する。残渣を
メタノール１０−に溶解し、これに５チ水酸化ナトリウ
ム水溶液１１ ＋ｎｌを加えて１時間還流させたのちメ
タノールを留去し、残渣を水４０ゴに溶解する。
この水溶液を塩酸でＰ１１５にしたのち、炭酸水素ナト
リウムを加えてｐｌ（８に調整し、酢酸エチルで抽出し
て酢酸エチル〜を分離する。次いで水層に塩酸を加えて
ｐＩ（１となし、遊離した物質を酢酸エチルで抽出して
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。次に酢酸エチルを
減圧下で完全に留去すると、結晶１．９１ ｙ （収率
９０．２％）を得る。融点１４３〜１４４℃。
リウムを加えてｐｌ（８に調整し、酢酸エチルで抽出し
て酢酸エチル〜を分離する。次いで水層に塩酸を加えて
ｐＩ（１となし、遊離した物質を酢酸エチルで抽出して
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。次に酢酸エチルを
減圧下で完全に留去すると、結晶１．９１ ｙ （収率
９０．２％）を得る。融点１４３〜１４４℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 （式中、ＲおよびＲは同一かまたは異なってもよく、そ
れぞれ水素原子または低級アルコキシ基を示す）で表わ
される５−シアノメチル−３，４−ジフェニルイソオキ
サゾールを加溶媒分解することな特徴とする式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する）で表
わされる３、４−ジフェニルイソオキサゾール−５−酢
酸類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18470383A JPS6075471A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18470383A JPS6075471A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075471A true JPS6075471A (ja) | 1985-04-27 |
Family
ID=16157893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18470383A Pending JPS6075471A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6075471A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02223568A (ja) * | 1988-11-21 | 1990-09-05 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | イソキサゾール誘導体及びその製法 |
| WO1991011443A1 (fr) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Procede de production de derive d'isoxazole |
| WO1992005162A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-04-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose d'isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose |
| EP0633254A4 (en) * | 1991-05-01 | 1994-02-10 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | NEW ISOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. |
| AT405646B (de) * | 1993-10-28 | 1999-10-25 | Kwizda Fa F Johann | Verfahren zur herstellung von 3,4-diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivaten |
-
1983
- 1983-10-03 JP JP18470383A patent/JPS6075471A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02223568A (ja) * | 1988-11-21 | 1990-09-05 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | イソキサゾール誘導体及びその製法 |
| JP2622887B2 (ja) * | 1988-11-21 | 1997-06-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | イソキサゾール誘導体及びその製法 |
| WO1991011443A1 (fr) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Procede de production de derive d'isoxazole |
| WO1992005162A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-04-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose d'isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose |
| US5318970A (en) * | 1990-09-21 | 1994-06-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoxazole compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and medical uses thereof |
| EP0633254A4 (en) * | 1991-05-01 | 1994-02-10 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | NEW ISOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. |
| EP0633254A1 (en) * | 1991-05-01 | 1995-01-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazole derivative and salt thereof |
| AT405646B (de) * | 1993-10-28 | 1999-10-25 | Kwizda Fa F Johann | Verfahren zur herstellung von 3,4-diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivaten |
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