JPH02223568A

JPH02223568A - イソキサゾール誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH02223568A
Application number: JP30109989A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Hagiwara; 萩原　裕一; Atsushi Nagai; 永易　篤; Yoichi Matsushita; 洋一松下; Naohiko Ono; 尚彦小野; Yoichiro Takechi; 武市　陽一郎; Akira Kajitani; 亮梶谷; Sanji Yasumoto; 三治安本
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-21
Filing date: 1989-11-20
Publication date: 1990-09-05
Anticipated expiration: 2012-06-25
Also published as: JP2622887B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規な物質であるインキサゾール誘導体及び
その製法に関する。

本発明のインキサゾール誘導体は抗炎症剤、鎖補剤及び
解熱剤として有用な一般式（式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。）で表わされる３、４−ノ
アリールインキサシ−ルー５＝酢酸順の製造中間体とし
て有用である。又本発明の誘導体はプロスタグランジン
遊離阻害作用を有しており、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱
剤としても有用である。

（従来の技術）特開昭５６−５９７８４号公報には抗炎症、鎮痛、及び
解熱作用を有する化合物として３，４−ジアリールイン
キサシ−ルー５−酢酸類が開示されており、その製法と
しては（１）同公報及び（２）特開昭６０−７５４７１
号公報に記、載された方法が知られている。

特開昭５６−５９７６４号公報（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ）３．４−ジアリール−５−メチルインキサゾールをテト
ラヒドロ７ラン中、ドライアイス−アセトン冷却下、ロ
ーブチルリチウムで処理し、次いで得られる反応混合物
を粉砕したドライアイスの中に注入し、次いで酸処理す
る方法。

特開昭６０−７５４７１号公報（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びＲ２は前記
に同じ）３．４−ジアリール−５−メチルイソキサゾールをハロ
ゲン化剤、次いでシアン化剤と反応させ、３．４−９ア
リール−５−シア／メチルインキサゾールを得、これを
加溶媒分解する方法。

本発明者らは３，４−ジアリールイソキサゾール−５−
酢酸類の工業的製法について検討を行ってきたが、（１
）及び（２）に示された方法は種々の問題点を有してい
ることが明らかとなった。即ち、（１）の方法は合成試
剤である１１−ブチルリチウムが発火性が高く、多量に
使用した場合、火災及び安全性の面で問題がある。無水
条件が必須である反応に吸湿性の高いドライアイスを使
用することは操作性を含めて作業効率上問題がある。（
２）の方法は（１）の］二程より複雑であり、又、シア
ン化合物を使用するため、工業的製法として、安全性の
面から好ましくない。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は簡単な工程により、危険な試薬を用いず
、安全性及び操作性の面から優れた方法により、化合物
＜Ａ）を製造するための中間体として有用であり、又プ
ロスタグランジン遊離阻害作用を有し、抗炎症剤、＃Ａ
捕剤及び解熱剤として極めて有用な新規なインキサゾー
ル誘導体を提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明は一般式（式中、Ｒ’及びＲ２は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を、Ｒ３は炭素数１〜１８のアルキ
ル基又はベンジル基を示す。）で表わされるインキサゾ
ール誘導体、及びその製法に係る。

上記式中　Ｒ１及びＲ２で表わされる、低級アルコキシ
基の好ましいものは炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルコキシ基であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等を、Ｒ３で表わされるアル
キル基の好ましいものは炭素数１〜１８の直鎖又は分枝
状のアルキル基であり、具体的には、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、１
．ｅｒＬ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ステア
リル基等を例示できる。

本発明のインキサゾール誘導体は抗炎症剤、鎮痛剤及び
解熱剤として有用な一般式（式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。）で表わされる３、４−ジ
アリール−５−メチルインキサゾール誘導体とリチウム
ジイソプロピルアミドとの反応成績体に一般式（式中、Ｒ’及びＲ２は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。）で表わされる３、４−ノ
アリールインキサシ−ルー５−酢酸類の製造中間体とし
て有用である。又本発明の誘導体はプロスタグランジン
遊離阻害作用を有しており、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱
剤としても有用である。

本発明の化合物は一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ３は炭素数１〜１８の
アルキル基又はベンジル基を示す。）で表わされるハロ
ゲノ炭酸誘導体を反応させることにより製造される。よ
り詳細には、本製法は一般式（ＩＩ）で表わされる化合
物にまずリチウムジイソプロピルアミドを反応させる段
階と、次いで一般式（Ｉ）で表わされるハロゲノ炭酸誘
導体を反応させる段階とに区別される。上記−形成中、
Ｘで表わされるハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素
の各原子を挙げることができる。ハロデフ炭酸誘導体と
してはクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭
酸プロピル、クロル炭酸ベンジル等の塩化炭酸誘導体が
一般的に用いられる。本製法は一般的には溶媒中で行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては」二記反応に悪影
響を与えないものである限り特に限定されず、従来公知
のものを広く使用でき、具体的にはジエチルエーテル、
テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライム等のエーテル類を単独或いは複数混合して用い名
ことができる。反応温度及び反応時間は、特に限定され
るものではないが、−形成（Ｕ）で表わされる化合物と
りチウムンイソプロビルアミドを反応させる段階は、反
応時間は０．５〜１時間程度であり、反応温度は通常−
１００〜−３０℃、好ましくは−８０〜−５０゛Ｃであ
る。−形成（ＩＩＩ）で表わされるハロ５／７炭酸誘導
体との反応段階では反応温度はハロデフ炭酸誘導体添加
時は通常−１００〜−３０℃、好ましくは−８０〜−５
０℃であるが、その後は反応温度を徐々に室温附近まで
上昇させる。反応時間は０．５〜１時間程度であるが、
反応後１０〜２４時間程度更に撹拌することが収率を向
上させる上で好ましい。各試剤の使用割合は一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物１モルに対し、リチウムジイソ
プロピルアミド及び−形成（ＩＩＩ）の化合物とも等モ
ル以上であればよい。

本発明の化合物を渭炎鎖捕作用を有する３、４ジアリー
ル−インキサシ−ルー５−酢酸誘導体に誘導するには、
前記製法により合成した本発明の化合物を単離し、又は
単離せずにそのまま酸又は塩基の存在下、加水分解する
ことにより達成される。該加水分解は当分野で慣用され
る方法によりなされる。酸としては塩酸、硫酸、硝酸等
の無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基が一般的に用いられる。又Ｒ３がベン
ノル基の化合物については水素添加による方法も採用で
きる。

又、本発明化合物を得る別法として、−形成（Ａ）で表
わされる３、４−ジアリール−インキサシ−ルー５＝酢
酸誘導体又はその反応活性誘導体を、適当な溶媒中又は
無溶媒中で、塩基の存在下に炭素数１〜１８のアルコー
ルと反応させでも良い。反応活性誘導体としては、例え
ば酸クロライドや酸ブロマイドのような酸ハロゲン化物
等が挙げられ、より好ましくは酸クロライドである。酸
クロライドは塩化チオニルや五塩化リンのような塩素化
剤を用いて容易に製造できる。炭素数１〜１８のアルコ
ールのアルキル基は前記と同様のアルキル基を例示する
ことができる。溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定されないが、例エバクロロホルム、ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、ベンゼン、ツメチルホルムアミド等の極性溶媒類、
ジオキサン、テトラハイドロ７ラン等のエーテル類等が
使用できる。塩基としては、例えばピリジン、４−ジメ
チルアミ７ビリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が
挙げられる。アルコール及び塩基の量は３，４−ジアリ
ール−イソキサゾール−５−酢酸誘導体またはその反応
活性誘導体に対して各々、約１〜３倍モル量使用するの
が好ましい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは５〜
５０℃である。

かくして得られた本発明の化合物は通常公知の分離精製
手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等により単離精製することができる。

（実　施　例）次に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１５−エトキシカルボニルメチル−３，４−ノ（ｐメトキ
シフェニル）〜イソキサゾール（化合物１１〕）の合成３．４−ジ（１）−メトキシフェニル）−５−メチルイ
ンキサゾール２９．５ｇ（０，１＋ｏｏｌｅ）のテトラ
ヒドロ７ラン２３０ｍ１溶液にリチウムジイソプロピル
アミドのテトラヒドロ７フン溶液（０，ｌ１ｍｏｌｅ相
当）を−７８℃にて滴下し、同温度にて３０分間撹撹拌
た。その後、同温度にてクロル炭酸エチル１０．５ｍ１
（０，１１＋ｏｏｌｅ）を滴下後、３０分間撹件した。

反応終了後、反応滑合物に水を加え、酢酸エチル２００
ｍ　ｌにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させた。酢酸エチルを減圧下留去し、残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離し、
無色油状の５−エトキシカルボニルメチル３．４−ノ（
１〕−メトキシフェニル）−イソキサゾール３１ｇ（収
率８４．４％）を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　内部標準ＴＭＳ　　δ値）１．３０　（
３１（、ｔ、　　Ｊ　＝７．０８１３．７５　（２Ｈ、
ｓ）３．８０．３．８３　（各３８．ｓ）４．１９　（２１−１，ｑ、　　Ｊ　＝７．０８）６．
７９−７．４５　（８Ｈ、Ｉｌｌ、芳香環プロトン）Ｍ
ａｓｓスペクトルＭ＋（＋ｎ／ｚ）　３６７実施例２実施例１と同様な方法で第１表の化合物１ａ、１ｃを合
成した。

実施例３５−デコキシ力ルポニルメチル−３，４−ジ（１）−メ
）Ｎジフェニル）−イソキサゾール（化合物１ｅ）の合
成３．４−ジ（１）−メトキシフェニル）−イソキサゾー
ル−５−酢酸５　ｇ（０，０１，５ｍｏｌｅ）及び塩化
チオニル３．２ｍＮ（０，０４５Ｉｎｏｌｅ）、無水ベ
ンゼン１０１６１溶液にジメチルスルホキシドを３〜４
滴滴下し、溶解するまで６０°Ｃで撹拌した。その後、
乾燥トルエン５０　＋ｎ　１を加えた後、溶媒を減圧留
去した。残渣に無水ジクロロメタン５０ｍ１２及びＩＩ
−デシルフルコール４．７８ｇ（０，０１８ｍｏｌｅ）
を加え、更にピリジン２．４１を水冷下滴下し、室温に
て一夜撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を２Ｎ
−塩酸及び飽和食塩水にて順次洗浄後、ジクロロメタン
層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジク
ロロメタンを減圧留去し、残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにで単離し、無色結晶の５−デコキシ力
ルポニルメチル−３，４−ノ（１）−メトキシフェニル
）−イソキサゾール　６ｇ（収率８５．６％）を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１，内部標準Ｔ　Ｍ　Ｓ　　δ値）０．８８　
（３１−１、ｔ、　　、１　＝６．２６）１．２６　（
１４Ｈ，ｓ）１．６０　（２１−（、＋ａ）３．７６　（２Ｈ、ｓ）３．８０．３．８４　（各３１−（、ｓ）４．１３　　
（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ　＝６．３５）６．７９−７．４５
　（８Ｈ、＋ｎ、芳香環プロトン）実施例４実施例３と同様な方法で第１表の化合物１ｄ１ｉｆ、ｉ
ｓを合成した。

参考例１３．４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−イソキサゾール
−５−酢酸の合成５−工１キシカルボニルメチル−３，４−ジ（１）メト
キシフェニル）−イソキサゾール３．６７Ｆｉ（１０＋
ｎ＋ｎｏｌｅ）、エチルアルコール１０ｍ１溶液に、室
温にて８５％水酸化カリウム７２４．７ｍＨ（１１＋ｎ
＋ｎｏｌｅ）、水５Ｉ０１溶液を加え、−夜撹拌する。

反応後、エチルアルコールを減圧留去し、残渣に水］Ｏ
ｍｌを加え、酢酸エチルにて洗浄した。次に水層に３Ｎ
−塩酸溶液１０１１１を加え、酢酸エチル１００ｍ１に
て抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
し、目的標記化合物を３．２５ｇ（収率９６．０％）得
た。

実験例１プロスタグランジン遊離阻害作用は、プロスタグランジ
ン生合成酵素であるシクロオキシデナーゼに対する阻害
活性を測定することにより評価した。

４Ｃ−アラキドン酸にヒツジ精めう腺ミクロゾーム及び
各種濃度の被験薬を一定時間反応させ、生成するプロス
タグランジンＥ２を薄層クロマトグラ７イーにより分離
し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定し、対照群との放射活性の比較からｒｃ５．を算出
した。結果を第２表に示した。

弟２表（発明の効果）本発明のイソキサゾール誘導体を加水分解することによ
り、高収率で３，４−ジアリールーイソキサゾール−５
一酢酸類に導くことができる。本化合物を用いた３，４
−ジアリールーインキサゾール−５＝酢酸類の合成方法
は従来法に比較して、吸湿性の高いドライアイスを用い
ないため、製造工程の短縮化が図れること、発火性の高
いブチルリチウムを使用しないため火災の危険性がない
こと等、優れた作用効果を示す。

又、本発明のインキサゾール誘導体は、３，４−ジアリ
ールーインキサゾール−５＝酢酸類と同等もしくはそれ
以上のプロスタグランジン遊離阻害作用を有しており、
抗炎症剤、鎖捕剤及び解熱剤としても有用である。

（以　上）出　願　人　　大鵬薬品工業株式会社代　理　人　　弁理士　田　村　　巌１９一手続補正書２．発明の名称イソキサゾール誘導体及びその製法３．補正をする者事件との関係　　特許出願人大鵬薬品工業株式会社４．代理人〒５３０大阪府大阪市北区曽根崎１丁目２番８号自　　
　発６．補正の対象明細書中「発明の詳細な説明」の項７．補正の内容（１）明細書第３頁第７行、第６頁第１行、第７真下か
ら第３行、ｐＩｆＪ１９頁第２行及び第２０頁第１３行
「遊離」をそれぞれ「生合成」に訂正します。

憾一２０ｌ＋ｉＱ一７巴よ邑−一昭２ｉ−モ −―− 巴一．− 呪蒼毘書だ一二円ゼ― 尖一一巴．呵一〜一呪１ｌロ． ″″．″′．＝，一〒はぁ、ズ−Ｓ巳エ阻−１鍼１ム哉ｌｍ’＄溌；視；邑弓↑・ゝ“− ｃＱ０一霧 −ｑコ＋ν）ロ−７ｉ呂≧ １ｌ↓。

１１巴′）、Ｉ１。、 −・ｉ ″ω− ″′ｌｃｏ′？ −−＝：ｒ一素巴．一一 −ｃｏ．百〇＝一〇の＾０つ０ク＝一タ− １Ｃｆ’−，二＝．１″″．巴７℃。

＝一トｉ１、ｉ；巳邑ｔ玉式テ巴３？巴１１巴巴一ズｉデＯｅｌ５ロｏ−１スｉζ邑娩頃硯飛一モ− 一一一Ｏ１ロつ６コ一曽σ ロー〆Ｏク６コ０−■ロ晦ご一言．９一言一町一一巴巴一一０ウ０つｃｙｐｃｆ５Ｃｌ’）ロつｃｆ３ＣＬ′３壬戟６コ０）トト（）Ｏウ一一 ″５．二Ｃ″．′″′．Ｌｌ’）Ｌｌ’）１１’）１１’）ｑコα） αコα〉盗充ｏｏロつ αコ啼Ｏθコ一１ ″′．Ｏ．一二誌丞Ｉ！ｌｒ１ｏリ゜Ｐワ螢号〜鳳〜串畦シ鰯づ余ａｄｄ盆富に〜一：咥呵一帷賦！暖ｉ巴ｉｉ兄巴巴巴じ巴〜巴巴＆宍六六＝

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は相異なつて、水素
原子、低級アルコキシ基を、Ｒ＾３は炭素数１〜１８の
アルキル基又はベンジル基を示す。）で表わされるイソ
キサゾール誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は相異なつて、水素
原子、低級アルコキシ基を示す。）で表わされる３，４
−ジアリール−５−メチルイソキサゾール誘導体とリチ
ウムジイソプロピルアミドとの反応成績体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ＾３は炭素数１〜１８
のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表わされるハ
ロゲノ炭酸誘導体を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同一）で表
わされるイソキサゾール誘導体の製法。