JPH02223568A - イソキサゾール誘導体及びその製法 - Google Patents

イソキサゾール誘導体及びその製法

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JPH02223568A
JPH02223568A JP30109989A JP30109989A JPH02223568A JP H02223568 A JPH02223568 A JP H02223568A JP 30109989 A JP30109989 A JP 30109989A JP 30109989 A JP30109989 A JP 30109989A JP H02223568 A JPH02223568 A JP H02223568A
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萩原 裕一
Atsushi Nagai
永易 篤
Yoichi Matsushita
洋一 松下
Naohiko Ono
尚彦 小野
Yoichiro Takechi
武市 陽一郎
Akira Kajitani
亮 梶谷
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三治 安本
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、新規な物質であるインキサゾール誘導体及び
その製法に関する。
本発明のインキサゾール誘導体は抗炎症剤、鎖補剤及び
解熱剤として有用な一般式 (式中、R1及びR2は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。)で表わされる3、4−ノ
アリールインキサシ−ルー5=酢酸順の製造中間体とし
て有用である。又本発明の誘導体はプロスタグランジン
遊離阻害作用を有しており、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱
剤としても有用である。
(従来の技術) 特開昭56−59784号公報には抗炎症、鎮痛、及び
解熱作用を有する化合物として3,4−ジアリールイン
キサシ−ルー5−酢酸類が開示されており、その製法と
しては(1)同公報及び(2)特開昭60−75471
号公報に記、載された方法が知られている。
特開昭56−59764号公報 (式中、R1及びR2は前記に同じ) 3.4−ジアリール−5−メチルインキサゾールをテト
ラヒドロ7ラン中、ドライアイス−アセトン冷却下、ロ
ーブチルリチウムで処理し、次いで得られる反応混合物
を粉砕したドライアイスの中に注入し、次いで酸処理す
る方法。
特開昭60−75471号公報 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1及びR2は前記
に同じ) 3.4−ジアリール−5−メチルイソキサゾールをハロ
ゲン化剤、次いでシアン化剤と反応させ、3.4−9ア
リール−5−シア/メチルインキサゾールを得、これを
加溶媒分解する方法。
本発明者らは3,4−ジアリールイソキサゾール−5−
酢酸類の工業的製法について検討を行ってきたが、(1
)及び(2)に示された方法は種々の問題点を有してい
ることが明らかとなった。即ち、(1)の方法は合成試
剤である11−ブチルリチウムが発火性が高く、多量に
使用した場合、火災及び安全性の面で問題がある。無水
条件が必須である反応に吸湿性の高いドライアイスを使
用することは操作性を含めて作業効率上問題がある。(
2)の方法は(1)の]二程より複雑であり、又、シア
ン化合物を使用するため、工業的製法として、安全性の
面から好ましくない。
(発明が解決しようとする課題) 本発明の目的は簡単な工程により、危険な試薬を用いず
、安全性及び操作性の面から優れた方法により、化合物
<A)を製造するための中間体として有用であり、又プ
ロスタグランジン遊離阻害作用を有し、抗炎症剤、#A
捕剤及び解熱剤として極めて有用な新規なインキサゾー
ル誘導体を提供することにある。
(課題を解決するための手段) 本発明は一般式 (式中、R’及びR2は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を、R3は炭素数1〜18のアルキ
ル基又はベンジル基を示す。)で表わされるインキサゾ
ール誘導体、及びその製法に係る。
上記式中 R1及びR2で表わされる、低級アルコキシ
基の好ましいものは炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のア
ルコキシ基であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等を、R3で表わされるアル
キル基の好ましいものは炭素数1〜18の直鎖又は分枝
状のアルキル基であり、具体的には、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、5ee−ブチル、1
.erL−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ステア
リル基等を例示できる。
本発明のインキサゾール誘導体は抗炎症剤、鎮痛剤及び
解熱剤として有用な一般式 (式中、R1及びR2は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。)で表わされる3、4−ジ
アリール−5−メチルインキサゾール誘導体とリチウム
ジイソプロピルアミドとの反応成績体に一般式 (式中、R’及びR2は同−又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基を示す。)で表わされる3、4−ノ
アリールインキサシ−ルー5−酢酸類の製造中間体とし
て有用である。又本発明の誘導体はプロスタグランジン
遊離阻害作用を有しており、抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱
剤としても有用である。
本発明の化合物は一般式 (式中、Xはハロゲン原子を、R3は炭素数1〜18の
アルキル基又はベンジル基を示す。)で表わされるハロ
ゲノ炭酸誘導体を反応させることにより製造される。よ
り詳細には、本製法は一般式(II)で表わされる化合
物にまずリチウムジイソプロピルアミドを反応させる段
階と、次いで一般式(I)で表わされるハロゲノ炭酸誘
導体を反応させる段階とに区別される。上記−形成中、
Xで表わされるハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素
の各原子を挙げることができる。ハロデフ炭酸誘導体と
してはクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭
酸プロピル、クロル炭酸ベンジル等の塩化炭酸誘導体が
一般的に用いられる。本製法は一般的には溶媒中で行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては」二記反応に悪影
響を与えないものである限り特に限定されず、従来公知
のものを広く使用でき、具体的にはジエチルエーテル、
テトラヒドロ7ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライム等のエーテル類を単独或いは複数混合して用い名
ことができる。反応温度及び反応時間は、特に限定され
るものではないが、−形成(U)で表わされる化合物と
りチウムンイソプロビルアミドを反応させる段階は、反
応時間は0.5〜1時間程度であり、反応温度は通常−
100〜−30℃、好ましくは−80〜−50゛Cであ
る。−形成(III)で表わされるハロ5/7炭酸誘導
体との反応段階では反応温度はハロデフ炭酸誘導体添加
時は通常−100〜−30℃、好ましくは−80〜−5
0℃であるが、その後は反応温度を徐々に室温附近まで
上昇させる。反応時間は0.5〜1時間程度であるが、
反応後10〜24時間程度更に撹拌することが収率を向
上させる上で好ましい。各試剤の使用割合は一般式(I
I)で表わされる化合物1モルに対し、リチウムジイソ
プロピルアミド及び−形成(III)の化合物とも等モ
ル以上であればよい。
本発明の化合物を渭炎鎖捕作用を有する3、4ジアリー
ル−インキサシ−ルー5−酢酸誘導体に誘導するには、
前記製法により合成した本発明の化合物を単離し、又は
単離せずにそのまま酸又は塩基の存在下、加水分解する
ことにより達成される。該加水分解は当分野で慣用され
る方法によりなされる。酸としては塩酸、硫酸、硝酸等
の無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基が一般的に用いられる。又R3がベン
ノル基の化合物については水素添加による方法も採用で
きる。
又、本発明化合物を得る別法として、−形成(A)で表
わされる3、4−ジアリール−インキサシ−ルー5=酢
酸誘導体又はその反応活性誘導体を、適当な溶媒中又は
無溶媒中で、塩基の存在下に炭素数1〜18のアルコー
ルと反応させでも良い。反応活性誘導体としては、例え
ば酸クロライドや酸ブロマイドのような酸ハロゲン化物
等が挙げられ、より好ましくは酸クロライドである。酸
クロライドは塩化チオニルや五塩化リンのような塩素化
剤を用いて容易に製造できる。炭素数1〜18のアルコ
ールのアルキル基は前記と同様のアルキル基を例示する
ことができる。溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定されないが、例エバクロロホルム、ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、ベンゼン、ツメチルホルムアミド等の極性溶媒類、
ジオキサン、テトラハイドロ7ラン等のエーテル類等が
使用できる。塩基としては、例えばピリジン、4−ジメ
チルアミ7ビリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が
挙げられる。アルコール及び塩基の量は3,4−ジアリ
ール−イソキサゾール−5−酢酸誘導体またはその反応
活性誘導体に対して各々、約1〜3倍モル量使用するの
が好ましい。反応温度は0〜100℃、好ましくは5〜
50℃である。
かくして得られた本発明の化合物は通常公知の分離精製
手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等により単離精製することができる。
(実 施 例) 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
実施例1 5−エトキシカルボニルメチル−3,4−ノ(pメトキ
シフェニル)〜イソキサゾール(化合物11〕)の合成 3.4−ジ(1)−メトキシフェニル)−5−メチルイ
ンキサゾール29.5g(0,1+oole)のテトラ
ヒドロ7ラン230m1溶液にリチウムジイソプロピル
アミドのテトラヒドロ7フン溶液(0,l1mole相
当)を−78℃にて滴下し、同温度にて30分間撹撹拌
た。その後、同温度にてクロル炭酸エチル10.5m1
(0,11+oole)を滴下後、30分間撹件した。
反応終了後、反応滑合物に水を加え、酢酸エチル200
m lにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させた。酢酸エチルを減圧下留去し、残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離し、
無色油状の5−エトキシカルボニルメチル3.4−ノ(
1〕−メトキシフェニル)−イソキサゾール31g(収
率84.4%)を得た。
NMRスペクトル (CDCl2 内部標準TMS  δ値)1.30 (
31(、t、  J =7.0813.75 (2H、
s) 3.80.3.83 (各38.s) 4.19 (21−1,q、  J =7.08)6.
79−7.45 (8H、Ill、芳香環プロトン)M
assスペクトル M+(+n/z) 367 実施例2 実施例1と同様な方法で第1表の化合物1a、1cを合
成した。
実施例3 5−デコキシ力ルポニルメチル−3,4−ジ(1)−メ
)Nジフェニル)−イソキサゾール(化合物1e)の合
成 3.4−ジ(1)−メトキシフェニル)−イソキサゾー
ル−5−酢酸5 g(0,01,5mole)及び塩化
チオニル3.2mN(0,045Inole)、無水ベ
ンゼン10161溶液にジメチルスルホキシドを3〜4
滴滴下し、溶解するまで60°Cで撹拌した。その後、
乾燥トルエン50 +n 1を加えた後、溶媒を減圧留
去した。残渣に無水ジクロロメタン50m12及びII
−デシルフルコール4.78g(0,018mole)
を加え、更にピリジン2.41を水冷下滴下し、室温に
て一夜撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を2N
−塩酸及び飽和食塩水にて順次洗浄後、ジクロロメタン
層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジク
ロロメタンを減圧留去し、残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにで単離し、無色結晶の5−デコキシ力
ルポニルメチル−3,4−ノ(1)−メトキシフェニル
)−イソキサゾール 6g(収率85.6%)を得た。
NMRスペクトル (CD(1,内部標準T M S  δ値)0.88 
(31−1、t、  、1 =6.26)1.26 (
14H,s) 1.60 (21−(、+a) 3.76 (2H、s) 3.80.3.84 (各31−(、s)4.13  
(2H,q、  J =6.35)6.79−7.45
 (8H、+n、芳香環プロトン)実施例4 実施例3と同様な方法で第1表の化合物1d1if、i
sを合成した。
参考例1 3.4−ジ(p−メトキシフェニル)−イソキサゾール
−5−酢酸の合成 5−工1キシカルボニルメチル−3,4−ジ(1)メト
キシフェニル)−イソキサゾール3.67Fi(10+
n+nole)、エチルアルコール10m1溶液に、室
温にて85%水酸化カリウム724.7mH(11+n
+nole)、水5I01溶液を加え、−夜撹拌する。
反応後、エチルアルコールを減圧留去し、残渣に水]O
mlを加え、酢酸エチルにて洗浄した。次に水層に3N
−塩酸溶液10111を加え、酢酸エチル100m1に
て抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
し、目的標記化合物を3.25g(収率96.0%)得
た。
実験例1 プロスタグランジン遊離阻害作用は、プロスタグランジ
ン生合成酵素であるシクロオキシデナーゼに対する阻害
活性を測定することにより評価した。
4C−アラキドン酸にヒツジ精めう腺ミクロゾーム及び
各種濃度の被験薬を一定時間反応させ、生成するプロス
タグランジンE2を薄層クロマトグラ7イーにより分離
し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定し、対照群との放射活性の比較からrc5.を算出
した。結果を第2表に示した。
弟2表 (発明の効果) 本発明のイソキサゾール誘導体を加水分解することによ
り、高収率で3,4−ジアリールーイソキサゾール−5
一酢酸類に導くことができる。本化合物を用いた3,4
−ジアリールーインキサゾール−5=酢酸類の合成方法
は従来法に比較して、吸湿性の高いドライアイスを用い
ないため、製造工程の短縮化が図れること、発火性の高
いブチルリチウムを使用しないため火災の危険性がない
こと等、優れた作用効果を示す。
又、本発明のインキサゾール誘導体は、3,4−ジアリ
ールーインキサゾール−5=酢酸類と同等もしくはそれ
以上のプロスタグランジン遊離阻害作用を有しており、
抗炎症剤、鎖捕剤及び解熱剤としても有用である。
(以 上) 出 願 人  大鵬薬品工業株式会社 代 理 人  弁理士 田 村  巌 19一 手続補正書 2.発明の名称 イソキサゾール誘導体及びその製法 3.補正をする者 事件との関係  特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 4.代理人 〒530大阪府大阪市北区曽根崎1丁目2番8号自  
 発 6.補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 7.補正の内容 (1)明細書第3頁第7行、第6頁第1行、第7真下か
ら第3行、pIfJ19頁第2行及び第20頁第13行
「遊離」をそれぞれ「生合成」に訂正します。
憾 一20 l +iQ 一 7巴よ 邑−一 昭2 i−モ −―− 巴一.− 呪蒼毘 書だ一二 円ゼ― 尖 一一巴. 呵一 〜一呪 1l ロ. ″″.″′.=, 一 〒 はぁ、 ズ−S巳エ 阻−1 鍼1ム 哉lm’$溌 ;視;邑 弓↑・ ゝ“− cQ0一霧 −qコ+ν) ロ−7i 呂≧ 1l↓。
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Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1及びR^2は同一又は相異なつて、水素
    原子、低級アルコキシ基を、R^3は炭素数1〜18の
    アルキル基又はベンジル基を示す。)で表わされるイソ
    キサゾール誘導体。
  2. (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1及びR^2は同一又は相異なつて、水素
    原子、低級アルコキシ基を示す。)で表わされる3,4
    −ジアリール−5−メチルイソキサゾール誘導体とリチ
    ウムジイソプロピルアミドとの反応成績体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Xはハロゲン原子を、R^3は炭素数1〜18
    のアルキル基又はベンジル基を示す。)で表わされるハ
    ロゲノ炭酸誘導体を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2及びR^3は前記と同一)で表
    わされるイソキサゾール誘導体の製法。
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