JPH069670A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン
原子を、Ｒ³ は低級アルキル基を、ＸはＣＨ基又は窒素
原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕で表
わされるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。 【効果】本発明誘導体は、優れた脂質低下作用を有し、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン
脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾患（高脂質血
症）の治療及び予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホン酸ジエス
テル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は
文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基
又はハロゲン原子を、Ｒ³ は低級アルキル基を、ＸはＣ
Ｈ基又は窒素原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。〕 上記一般式において用いられる各基は、より具体的には
それぞれ次の通りである。即ち、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示でき
る。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級アル
キレン基としては、例えばメチレン、エチレン、メチル
メチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メ
チルプロピレン、テトラメチレン基等を例示できる。ま
たハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子が包含される。

【０００７】上記一般式（１）で表わされる本発明誘導
体は、優れた脂質低下作用を有し、例えば高脂質血症治
療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾
患（高脂質血症）の治療及び予防に有効である。

【０００８】本発明誘導体（１）は、各種の方法により
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記に同
じ、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）
と化合物（３）とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下で反
応させることにより、目的の本発明化合物を得ることが
できる。上記不活性溶媒としては、通常のもの、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を使用できる。脱酸剤としては、例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等の第３級アミン類を好ましく使用できる。上記反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常０℃〜室温付近の温度条件下で、０．５〜１０
時間を要して実施されるのがよい。また必要に応じて、
上記反応により得られる生成物を更に上記と同様の不活
性溶媒中でと同様の脱酸剤の存在下に、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル等のハロギ酸エステル及び無水酢
酸、無水プロピオン酸等の酸無水物を用いて追加処理す
ることもできる。この追加処理は通常０℃〜室温付近で
０．５〜１０時間程度で行ない得る。化合物（２）に対
する化合物（３）の使用量は、上記追加処理を行なわな
い場合は２〜２．２倍モル量程度とするのがよく、追加
処理を行なう場合は等モル量〜少過剰量程度とし、また
ハロギ酸エステル等を等モル量〜少過剰量程度用いるの
がよい。脱酸剤の使用量は、上記いずれの場合も化合物
（２）に対して２倍モル量〜過剰量とするのがよい。

【００１１】上記反応工程式に示す方法により得られる
目的化合物（１）は、通常の分離手段により容易に単離
精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラ
フィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒
抽出、再結晶等を例示できる。

【００１２】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明化合物の製造例を実施例として挙げる。

【００１３】

【実施例１】ジエチル ４−（６−メチル−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ５−メチルアントラニル酸１．５１ｇとピリジン１０ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で１０時
間攪拌後、反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで
順次洗浄した後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝８０：１で溶出）に付して精製した。
これをベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合
物の無色結晶２．０ｇを得た。

【００１４】融点＝１６８〜１６９℃。

【００１５】

【実施例２〜６】実施例１と同様にして、後記第１表に
示す各化合物を得た。

【００１６】第１表には各化合物の構造及び物性を示
す。尚、該表には前記実施例１の化合物をも併せ示す。

【００１７】

【実施例７】ジエチル ４−（７−クロロ−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ４−クロロアントラニル酸３．４３ｇとピリジン１５ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で２時間
攪拌後、反応混合物中に氷冷攪拌下にクロロギ酸エチル
２．３０ｇの乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっく
りと滴下し、室温で３時間攪拌した。かくして得られた
反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで順次洗浄し
た後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：１で溶出）に付して精製した。これを酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合物の無色結晶
２．０ｇを得た。

【００１８】融点＝１７６．５〜１７８．５℃。

【００１９】

【実施例８】実施例７と同様にして下記第１表に示す化
合物を得た。このものの構造及び物性を第１表に示す。

【００２０】

【表１】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン
   原子を、Ｒ³ は低級アルキル基を、ＸはＣＨ基又は窒素
   原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕で表
   わされるホスホン酸ジエステル誘導体。