JP2696150B2 - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なキノリン誘導体に
関する。
関する。
【0002】
【従来の技術】本発明のキノリン誘導体は文献未載の新
規化合物である。
規化合物である。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点】本発明は後記するよ
うに医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
うに医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【0004】
【問題点を解決するための手段】本発明によれば下記一
般式(1)で表わされるキノリン誘導体が提供される。
般式(1)で表わされるキノリン誘導体が提供される。
【0005】
【化2】
【0006】[式中R1 、R2 及びR3 は同一又は異な
って水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子又はニトロ基を、R4 及びR5 は同一又は異
なって水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン置換フェニル基、フェニルチオ基、ヒドロキシル基、
シアノ基、低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原
子を、R6 は低級アルキル基をそれぞれ示す。]上記一
般式(1)中の各基としては具体的には夫々次の各基を
例示できる。即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。低級アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等を例示できる。ハロゲン原子に
は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が包含され
る。ハロゲン置換フェニル基としては、例えば4−クロ
ロフェニル、2−クロロフェニル、2,4−ジクロロフ
ェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロ
フェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、4−ブロ
モフェニル、3,4−ジブロモフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−フルオロフェニル基等を例示できる。
って水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子又はニトロ基を、R4 及びR5 は同一又は異
なって水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン置換フェニル基、フェニルチオ基、ヒドロキシル基、
シアノ基、低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原
子を、R6 は低級アルキル基をそれぞれ示す。]上記一
般式(1)中の各基としては具体的には夫々次の各基を
例示できる。即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。低級アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等を例示できる。ハロゲン原子に
は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が包含され
る。ハロゲン置換フェニル基としては、例えば4−クロ
ロフェニル、2−クロロフェニル、2,4−ジクロロフ
ェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロ
フェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、4−ブロ
モフェニル、3,4−ジブロモフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−フルオロフェニル基等を例示できる。
【0007】上記一般式(1)で表わされる本発明キノ
リン誘導体は、優れた脂質低下作用及び血糖低下作用を
有しており、高脂質血症治療剤や糖尿病治療剤として、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン
脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患(高脂質血
症)の治療及び予防に、また糖尿病の治療及び予防に有
用である。
リン誘導体は、優れた脂質低下作用及び血糖低下作用を
有しており、高脂質血症治療剤や糖尿病治療剤として、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン
脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患(高脂質血
症)の治療及び予防に、また糖尿病の治療及び予防に有
用である。
【0008】本発明のキノリン誘導体は各種の方法によ
り製造できる。その具体例を下記反応工程式に示す。
り製造できる。その具体例を下記反応工程式に示す。
【0009】
【化3】
【0010】[各式中R1 、R2 、R3 及びR6 は前記
に同じ。R4a及びR5aは同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、フェニ
ル基、ハロゲン置換フェニル基、シアノ基又は低級アル
コキシカルボニル基を、Xはハロゲン原子を示す。]該
反応工程式−1に示す2−(4−メチルフェニル)キノ
リン誘導体(3)のハロゲン化反応は、例えばベンゼ
ン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、過酸化ベンゾイル、
アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、tert−ブチ
ルハイドロパーオキシド等の触媒の存在下、N−ブロム
コハク酸イミド、N−クロルコハク酸イミド、臭素等の
ハロゲン化剤を用いて実施できる。ハロゲン化剤の使用
量は化合物(3)に対して通常等モル量〜約1.1倍モ
ル量程度とされ、反応は一般に約50℃〜溶媒の沸点の
加熱条件下、約5〜20時間程度を要して行ない得る。
に同じ。R4a及びR5aは同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、フェニ
ル基、ハロゲン置換フェニル基、シアノ基又は低級アル
コキシカルボニル基を、Xはハロゲン原子を示す。]該
反応工程式−1に示す2−(4−メチルフェニル)キノ
リン誘導体(3)のハロゲン化反応は、例えばベンゼ
ン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、過酸化ベンゾイル、
アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、tert−ブチ
ルハイドロパーオキシド等の触媒の存在下、N−ブロム
コハク酸イミド、N−クロルコハク酸イミド、臭素等の
ハロゲン化剤を用いて実施できる。ハロゲン化剤の使用
量は化合物(3)に対して通常等モル量〜約1.1倍モ
ル量程度とされ、反応は一般に約50℃〜溶媒の沸点の
加熱条件下、約5〜20時間程度を要して行ない得る。
【0011】上記で得られるベンジルハライド誘導体
(2)とトリアルキルホスファイト(4)との反応は、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば低級アルコール
類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド(DMF)等の溶媒中又は無溶媒、好ましくは無溶媒
で行なわれる。化合物(4)の使用量は化合物(2)に
対して等モル量〜約5倍モル量程度とされ得る。反応温
度は約130〜180℃程度が好ましく、反応は化合物
(2)の種類により異なるが通常約0.5〜3時間程度
で終了し、かくして一般式(1a)で表わされる本発明
化合物を収得できる。
(2)とトリアルキルホスファイト(4)との反応は、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば低級アルコール
類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド(DMF)等の溶媒中又は無溶媒、好ましくは無溶媒
で行なわれる。化合物(4)の使用量は化合物(2)に
対して等モル量〜約5倍モル量程度とされ得る。反応温
度は約130〜180℃程度が好ましく、反応は化合物
(2)の種類により異なるが通常約0.5〜3時間程度
で終了し、かくして一般式(1a)で表わされる本発明
化合物を収得できる。
【0012】上記反応工程式−1において原料として用
いる化合物(3)は、公知化合物及び新規化合物の両者
を包含し、之等は例えば下記反応工程式−2及び反応工
程式−3に示す方法により、それぞれ化合物(3a)並
びに化合物(3b)及び化合物(3c)として製造でき
る。
いる化合物(3)は、公知化合物及び新規化合物の両者
を包含し、之等は例えば下記反応工程式−2及び反応工
程式−3に示す方法により、それぞれ化合物(3a)並
びに化合物(3b)及び化合物(3c)として製造でき
る。
【0013】
【化4】
【0014】[各式中R1 、R2 及びR3 は前記に同
じ。R4b及びR5bはそれぞれ同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニ
ル基、シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す。]該反応工程式−2に示すアニリン誘導体(5)と
ケトン誘導体(6)との反応は、不活性溶媒中、酸触媒
の存在下、室温〜溶媒の還流温度条件下に、約5〜30
時間を要して行ない得る。酸触媒としては例えばベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸等を使用
できる。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等を使用でき
る。化合物(5)と化合物(6)との使用割合は特に限
定されないが、通常前者に対して後者を等モル量〜小過
剰量程度用いるのがよい。かくして、2−(4−メチル
フェニル)キノリン誘導体(3a)を収得できる。
じ。R4b及びR5bはそれぞれ同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニ
ル基、シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す。]該反応工程式−2に示すアニリン誘導体(5)と
ケトン誘導体(6)との反応は、不活性溶媒中、酸触媒
の存在下、室温〜溶媒の還流温度条件下に、約5〜30
時間を要して行ない得る。酸触媒としては例えばベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸等を使用
できる。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等を使用でき
る。化合物(5)と化合物(6)との使用割合は特に限
定されないが、通常前者に対して後者を等モル量〜小過
剰量程度用いるのがよい。かくして、2−(4−メチル
フェニル)キノリン誘導体(3a)を収得できる。
【0015】
【化5】
【0016】[各式中R1 、R2 、R3 、R5b及びXは
前記に同じ。]該反応工程式−3に示す化合物(7)の
環化反応は、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジ
エチルエーテル、ベンゼン等の不活性溶媒中、水素化ナ
トリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムアミド等のアルカリを用いて該化合物(7)を
処理することにより実施される。上記アルカリの使用量
は、通常化合物(7)に対して2〜3倍モル量程度とす
るのがよく、反応は一般に溶媒の沸点温度程度の条件下
に4〜24時間程度で完結する。
前記に同じ。]該反応工程式−3に示す化合物(7)の
環化反応は、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジ
エチルエーテル、ベンゼン等の不活性溶媒中、水素化ナ
トリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムアミド等のアルカリを用いて該化合物(7)を
処理することにより実施される。上記アルカリの使用量
は、通常化合物(7)に対して2〜3倍モル量程度とす
るのがよく、反応は一般に溶媒の沸点温度程度の条件下
に4〜24時間程度で完結する。
【0017】かくして得られる化合物(8)(互変異性
体(8′)を含む)は、続いてこれをハロゲン化反応さ
せることにより、その4位がハロゲン原子で置換された
2−(4−メチルフェニル)キノリン誘導体(3b)に
変換できる。該ハロゲン化反応は、N,N−ジメチルア
ニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下に、五塩
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン−オキシ塩化リ
ン、塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いて実施され
る。尚、上記ハロゲン化剤は之等が溶媒をも兼ねるの
で、該反応では特に他の溶媒を用いる必要はないが、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒を用
いることもできる。脱酸剤の使用量は化合物(8)に対
して1〜2倍モル量程度とするのがよい。反応は室温〜
100℃程度の温度条件下に、2〜4時間程度を要して
行ない得る。
体(8′)を含む)は、続いてこれをハロゲン化反応さ
せることにより、その4位がハロゲン原子で置換された
2−(4−メチルフェニル)キノリン誘導体(3b)に
変換できる。該ハロゲン化反応は、N,N−ジメチルア
ニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下に、五塩
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン−オキシ塩化リ
ン、塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いて実施され
る。尚、上記ハロゲン化剤は之等が溶媒をも兼ねるの
で、該反応では特に他の溶媒を用いる必要はないが、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒を用
いることもできる。脱酸剤の使用量は化合物(8)に対
して1〜2倍モル量程度とするのがよい。反応は室温〜
100℃程度の温度条件下に、2〜4時間程度を要して
行ない得る。
【0018】更に、上記で得られる化合物(3b)をチ
オフェノール(9)と反応させることにより、4位にフ
ェニルチオ基を有する2−(4−メチルフェニル)キノ
リン誘導体(3c)を得ることができる。該反応は、T
HF、ジエチルエーテル、ベンゼン、DMF等の不活性
溶媒中、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムアミド等のアルカリの存在下
に、ほぼ等モル量のチオフェノール(9)を用いて、約
0℃〜室温程度の温度下に、24〜48時間程度を要し
て行なわれる。
オフェノール(9)と反応させることにより、4位にフ
ェニルチオ基を有する2−(4−メチルフェニル)キノ
リン誘導体(3c)を得ることができる。該反応は、T
HF、ジエチルエーテル、ベンゼン、DMF等の不活性
溶媒中、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムアミド等のアルカリの存在下
に、ほぼ等モル量のチオフェノール(9)を用いて、約
0℃〜室温程度の温度下に、24〜48時間程度を要し
て行なわれる。
【0019】また一般式(1b)で表わされる本発明化
合物は、下記に示す方法によっても製造できる。
合物は、下記に示す方法によっても製造できる。
【0020】
【化6】
【0021】[各式中R1 、R2 、R3 、R4b、R5b、
R6 及びXは前記に同じ。]該反応工程式−4におい
て、化合物(6)のハロゲン化反応は、反応工程式−1
に示した化合物(3)のハロゲン化反応と同様にして実
施できる。
R6 及びXは前記に同じ。]該反応工程式−4におい
て、化合物(6)のハロゲン化反応は、反応工程式−1
に示した化合物(3)のハロゲン化反応と同様にして実
施できる。
【0022】得られるベンジルハライド誘導体(10)
とトリアルキルホスファイト(4)との反応は、反応に
悪影響を与えない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、DMF等の溶媒中又は無溶
媒、好ましくは無溶媒で実施できる。化合物(4)の使
用量は化合物(10)に対して通常等モル量〜約5倍モ
ル量程度とされ、反応温度は約130〜180℃とされ
得、反応は用いる化合物(10)の種類により異なる
が、一般に約0.5〜3時間程度で完結する。
とトリアルキルホスファイト(4)との反応は、反応に
悪影響を与えない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、DMF等の溶媒中又は無溶
媒、好ましくは無溶媒で実施できる。化合物(4)の使
用量は化合物(10)に対して通常等モル量〜約5倍モ
ル量程度とされ、反応温度は約130〜180℃とされ
得、反応は用いる化合物(10)の種類により異なる
が、一般に約0.5〜3時間程度で完結する。
【0023】上記で得られるケトン誘導体(11)とア
ニリン誘導体(5)との反応は、不活性溶媒中、酸触媒
の存在下、室温〜溶媒の還流温度条件下に、約5〜30
時間を要して行ない得る。酸触媒及び不活性溶媒として
は、前記反応工程式−2に示す反応に用いられるものと
同様のものを使用できる。化合物(11)と化合物
(5)との使用割合は特に限定されないが、通常前者に
対して後者を等モル量〜小過剰量程度とするのがよい。
かくして本発明化合物(1b)を収得できる。
ニリン誘導体(5)との反応は、不活性溶媒中、酸触媒
の存在下、室温〜溶媒の還流温度条件下に、約5〜30
時間を要して行ない得る。酸触媒及び不活性溶媒として
は、前記反応工程式−2に示す反応に用いられるものと
同様のものを使用できる。化合物(11)と化合物
(5)との使用割合は特に限定されないが、通常前者に
対して後者を等モル量〜小過剰量程度とするのがよい。
かくして本発明化合物(1b)を収得できる。
【0024】更に一般式(1c)で表わされる本発明化
合物は、下記に示す方法によっても製造できる。
合物は、下記に示す方法によっても製造できる。
【0025】
【化7】
【0026】[各式中R1 、R2 、R3 、R5b及びR6
は前記に同じ。]即ち、反応工程式−5に示すように、
化合物(12)の環化反応によって、本発明化合物(1
c)を収得できる。該環化反応は、前記反応工程式−3
に示した化合物(7)のそれと同様の条件下に実施でき
る。また原料として用いられる化合物(12)は、例え
ば特開昭61−151199号公報に記載の方法により
得ることができる。
は前記に同じ。]即ち、反応工程式−5に示すように、
化合物(12)の環化反応によって、本発明化合物(1
c)を収得できる。該環化反応は、前記反応工程式−3
に示した化合物(7)のそれと同様の条件下に実施でき
る。また原料として用いられる化合物(12)は、例え
ば特開昭61−151199号公報に記載の方法により
得ることができる。
【0027】尚、上記で得られる本発明化合物(1c)
は、その互変異性体である一般式(1c′)で表わされ
る構造の化合物として存在することもあり、本発明はか
かる化合物をも当然に包含する。
は、その互変異性体である一般式(1c′)で表わされ
る構造の化合物として存在することもあり、本発明はか
かる化合物をも当然に包含する。
【0028】上記各反応工程式に示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば溶媒抽出、再結晶、吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー等を例示できる。
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば溶媒抽出、再結晶、吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー等を例示できる。
【0029】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明化合物の製造例を実施例として挙げる。
明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【0030】
【実施例1】6−クロロ−2−(4−ジエトキシホスホ
リルメチルフェニル)−4−フェニルキノリンの製造 6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−4−フェニ
ルキノリン49.0g(149ミリモル)、N−ブロモ
コハク酸イミド(NBS)29.1g(163ミリモ
ル)及び過酸化ベンゾイル1.0gをベンゼン300m
lに懸濁させ、15時間加熱還流した。反応混合物中に
水200mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去
後、残渣をジエチルエーテル−n−ヘキサンより再結晶
して、2−(4−ブロモメチルフェニル)−6−クロロ
−4−フェニルキノリンの無色結晶24.0gを得た。
リルメチルフェニル)−4−フェニルキノリンの製造 6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−4−フェニ
ルキノリン49.0g(149ミリモル)、N−ブロモ
コハク酸イミド(NBS)29.1g(163ミリモ
ル)及び過酸化ベンゾイル1.0gをベンゼン300m
lに懸濁させ、15時間加熱還流した。反応混合物中に
水200mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去
後、残渣をジエチルエーテル−n−ヘキサンより再結晶
して、2−(4−ブロモメチルフェニル)−6−クロロ
−4−フェニルキノリンの無色結晶24.0gを得た。
【0031】更に、該化合物10.3g(25.3ミリ
モル)を亜リン酸トリエチル20ml(117ミリモ
ル)に懸濁させ、160℃で1時間加熱攪拌した。過剰
の亜リン酸トリエチルを減圧留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル
=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。これを
ベンゼン−n−ヘキサンより再結晶して、無色結晶7.
3gを得た。
モル)を亜リン酸トリエチル20ml(117ミリモ
ル)に懸濁させ、160℃で1時間加熱攪拌した。過剰
の亜リン酸トリエチルを減圧留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル
=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。これを
ベンゼン−n−ヘキサンより再結晶して、無色結晶7.
3gを得た。
【0032】融点102〜103℃
【0033】
【実施例2】適当な原料を用い実施例1と同様にして、
第1表に示す化合物を得た。
第1表に示す化合物を得た。
【0034】
【実施例3】2−(4−ジエトキシホスホリルメチルフ
ェニル)−4−フェニルキノリンの製造 2−アミノベンゾフェノン197g(1.0モル)と
4′−メチルアセトフェノン134g(1.0モル)と
を酢酸600mlに溶解させ、これに濃硫酸12mlを
加えて24時間加熱還流した。反応混合物中に水500
mlを加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエ
ーテル−n−ヘキサンより再結晶して、2−(4−メチ
ルフェニル)−4−フェニルキノリンの無色結晶164
gを得た。
ェニル)−4−フェニルキノリンの製造 2−アミノベンゾフェノン197g(1.0モル)と
4′−メチルアセトフェノン134g(1.0モル)と
を酢酸600mlに溶解させ、これに濃硫酸12mlを
加えて24時間加熱還流した。反応混合物中に水500
mlを加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエ
ーテル−n−ヘキサンより再結晶して、2−(4−メチ
ルフェニル)−4−フェニルキノリンの無色結晶164
gを得た。
【0035】上記化合物93.0g(0.32モル)を
用いて、実施例1と同様にして表記化合物60.0gを
得た。このものの構造及び性状(融点)を第1表に示
す。
用いて、実施例1と同様にして表記化合物60.0gを
得た。このものの構造及び性状(融点)を第1表に示
す。
【0036】尚、第1表には実施例1で得られた化合物
も示す。表中、性状の項には融点(℃)と再結晶溶媒を
示すか、油状の化合物では 1H−NMR(CDCl3 ;
内部標準=TMS)分析結果(δ値;ppm )を示す。
も示す。表中、性状の項には融点(℃)と再結晶溶媒を
示すか、油状の化合物では 1H−NMR(CDCl3 ;
内部標準=TMS)分析結果(δ値;ppm )を示す。
【0037】
【表1】
【0038】
【実施例4】2−(4−ジエトキシホスホリルメチルフ
ェニル)−7−メチル−4−フェニルキノリンの製造 4′−メチルアセトフェノン134g(0.1モル)、
N−ブロモコハク酸イミド(NBS)180g(1.0
モル)及び過酸化ベンゾイル1.0gをベンゼン300
mlに懸濁させ、20時間加熱還流した。反応混合物中
に水400mlを加え、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を水洗し、芒硝上で乾燥した。溶媒を減圧留去
して、4′−ブロモメチルアセトフェノンの粗生成物1
87gを得た。該粗生成物187gを亜リン酸トリエチ
ル300mlに懸濁させ、160℃で1時間加熱攪拌し
た。過剰の亜リン酸トリエチルを減圧留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢
酸エチル=1:2で溶出)に付して、油状の4′−ジエ
トキシホスホリルメチルアセトフェノン93gを得た。
ェニル)−7−メチル−4−フェニルキノリンの製造 4′−メチルアセトフェノン134g(0.1モル)、
N−ブロモコハク酸イミド(NBS)180g(1.0
モル)及び過酸化ベンゾイル1.0gをベンゼン300
mlに懸濁させ、20時間加熱還流した。反応混合物中
に水400mlを加え、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を水洗し、芒硝上で乾燥した。溶媒を減圧留去
して、4′−ブロモメチルアセトフェノンの粗生成物1
87gを得た。該粗生成物187gを亜リン酸トリエチ
ル300mlに懸濁させ、160℃で1時間加熱攪拌し
た。過剰の亜リン酸トリエチルを減圧留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢
酸エチル=1:2で溶出)に付して、油状の4′−ジエ
トキシホスホリルメチルアセトフェノン93gを得た。
【0039】次に、上記で得た化合物2.70g(10
ミリモル)と2−アミノ−4−メチルベンゾフェノン
2.11g(10ミリモル)を酢酸50mlに溶解さ
せ、これに濃硫酸1mlを加えて24時間加熱還流し
た。反応混合物中に水50mlを加え、クロロホルム抽
出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸
エチル=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。
これをジエチルエーテル−n−ヘキサンより再結晶し
て、無色結晶1.99gを得た。このものの構造及び性
状(融点)を第2表に示す。
ミリモル)と2−アミノ−4−メチルベンゾフェノン
2.11g(10ミリモル)を酢酸50mlに溶解さ
せ、これに濃硫酸1mlを加えて24時間加熱還流し
た。反応混合物中に水50mlを加え、クロロホルム抽
出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸
エチル=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。
これをジエチルエーテル−n−ヘキサンより再結晶し
て、無色結晶1.99gを得た。このものの構造及び性
状(融点)を第2表に示す。
【0040】
【実施例5〜15】適当な原料を用い実施例4と同様に
して第2表に示す各化合物を得た。尚、第2表における
各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
して第2表に示す各化合物を得た。尚、第2表における
各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
【0041】
【表2】
【0042】
【表3】
【0043】
【実施例16〜19】適当な原料を用い実施例1と同様
にして第3表に示す各化合物を得た。尚、第3表におけ
る各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
にして第3表に示す各化合物を得た。尚、第3表におけ
る各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
【0044】
【表4】
【0045】
【実施例20】2−(4−ジエトキシホスホリルメチル
フェニル)−4−キノリノールの製造 4−ジエトキシホスホリルメチル−N−(2−アセチル
フェニル)−ベンズアミド3.9gをベンゼン50ml
に溶解し、これに60%水素化ナトリウム1.2gを加
え、4時間還流した。反応終了後、反応混合物に水20
ml及び希塩酸20mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エ
チル=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。こ
れをクロロホルム−n−ヘキサンより再結晶して、無色
結晶1.1gを得た。このものの構造及び性状(融点)
を第4表に示す。
フェニル)−4−キノリノールの製造 4−ジエトキシホスホリルメチル−N−(2−アセチル
フェニル)−ベンズアミド3.9gをベンゼン50ml
に溶解し、これに60%水素化ナトリウム1.2gを加
え、4時間還流した。反応終了後、反応混合物に水20
ml及び希塩酸20mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。芒硝上で乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エ
チル=1:1で溶出)に付して、表記化合物を得た。こ
れをクロロホルム−n−ヘキサンより再結晶して、無色
結晶1.1gを得た。このものの構造及び性状(融点)
を第4表に示す。
【0046】
【実施例21及び22】適当な原料を用い実施例20と
同様にして第4表に示す各化合物を得た。尚、第4表に
おける各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
同様にして第4表に示す各化合物を得た。尚、第4表に
おける各項の記載方法は第1表のそれと同様とした。
【0047】
【表5】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上坂 英二 鳴門市鳴門町高島字中島169−1 (72)発明者 井上 泰秀 鳴門市大津町矢倉字参の越35 矢倉市営 C−15
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中R1 、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
又はニトロ基を、R4 及びR5 は同一又は異なって水素
原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェ
ニル基、フェニルチオ基、ヒドロキシル基、シアノ基、
低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を、R6
は低級アルキル基をそれぞれ示す。]で表わされるキノ
リン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1318692A JP2696150B2 (ja) | 1991-02-05 | 1992-01-28 | キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10218491 | 1991-02-05 | ||
JP3-102184 | 1991-02-05 | ||
JP1318692A JP2696150B2 (ja) | 1991-02-05 | 1992-01-28 | キノリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0543589A JPH0543589A (ja) | 1993-02-23 |
JP2696150B2 true JP2696150B2 (ja) | 1998-01-14 |
Family
ID=26348948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1318692A Expired - Lifetime JP2696150B2 (ja) | 1991-02-05 | 1992-01-28 | キノリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2696150B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE196145T1 (de) * | 1993-06-17 | 2000-09-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsäurediesterderivate |
CA2147375C (en) * | 1993-08-20 | 2003-02-11 | Kazuyoshi Miyata | Phosphonic diester derivatives |
CN1066739C (zh) * | 1994-03-08 | 2001-06-06 | 株式会社大塚制药工场 | 膦酸二酯衍生物 |
JP3533542B2 (ja) * | 1994-03-08 | 2004-05-31 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
AR047329A1 (es) | 2003-12-12 | 2006-01-18 | Wyeth Corp | Derivados de quinolinas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. composiciones farmaceuticas |
-
1992
- 1992-01-28 JP JP1318692A patent/JP2696150B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0543589A (ja) | 1993-02-23 |
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