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4-Diaryl-5-isoxazolylessig-säurederivaten.
In der EP-A-0 026 928 werden 3, 4-Dlaryl-5-isoxazolylessigsäurederivate der Formel A
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geoffenbart, worin Ar'und Ar2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl ; RI, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind, Substituenten von Ar'und Ar2 darstellen und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nied. Alkyl und nied. Alkoxy, und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied. Alkyl und nied. Alkoxy. Weiters wird ein Verfahren zur Herstellung dieser Säuren und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Säuren beschrieben.
Die Verbindungen der Formel A werden dabei dadurch hergestellt, dass ein entsprechendes Aryl- (arylsubstituiertes-methyl) -keton, beispielsweise Desoxybenzoin oder Desoxyanisoin, in das entsprechende Oxim übergeführt wird, welche letztere Verbindung mit n-Butyllithium behandelt wird, wobei das entsprechende Dilithiumsalz im Reaktionsgemisch erhalten wird. Dieses Dilithiumsalz wird sodann mit einem nied. Alkylacetat oder nied. Alkyl- (nied. alkoxy)-acetat umgesetzt, das erhaltene Isoxazol wird unter Stickstoff nochmals mit n-Butyllithium und dann mit Trockeneis behandelt, wodurch nach Aufarbeitung die gewünschte entsprechende 3, 4-Diaryl-5-isoxazolessigsäure bzw. 3, 4-Dlaryl-5-isoxazolyl-a- (nied. alkoxy) -essigsäure erhalten wird.
Gewünschtenfalls kann dann in weiterer Folge durch nochmaliges Behandeln mit n-Butyllithium, gefolgt von Behandeln mit einem nied. Alkylhalogenid eine entsprechende Verbindung der Formel A erhalten werden, worin R5 nied. Alkyl darstellt.
Die WO 91/07374 betrifft a, ss-ungesättlgte Ketone und Ketoximderivate, wetche a ! s Zwischenverbindungen zur Herstellung eines 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivates nützlich sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
In der WO 91/11443 wird ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten beschrieben, wobei entsprechend substituierte a, ss-ungesättigte Ketoximderivate oxidiert werden. Die erhaltenen Isoxazolderiva- te sind ebenfalls als Zwischenverbindungen zur Herstellung von 3, 4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäuredenvaten nützlich.
Gemäss der JP-A2-02-223568 werden 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivate aus entsprechend substituiertem 3, 4-Diaryl-5-methyl-isoxazol hergestellt.
Die JP-A2-6o-075471 beschreibt die Herstellung von 3, 4-Diaryl-5-isoxazolylessigsaurederivaten ausgehend von 3, 4-Diaryl-5-cyanomethylisoxazol.
In der JP-A2-057 767 hingegen wird die Verwendung von 3, 3-Dialkoxyacrylsäurederivaten und substituierten Amidinen bei der Synthese von Pyrimidinderivaten geoffenbart.
Weiters sind aus der JP-A2-03-220180 Isoxazolinderivate als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivaten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte bekannt, wobei ein entsprechend substituiertes a, ss-ungesättigtes Ketoximderivat cychsiert wird.
Die EP-A-0 633 254 schliesslich beschreibt die verschiedensten Synthesewege zu 5-substituierten 3, 4Diarylisoxazolen, so u. a. eine Sequenz, wobei Ketoxim, welches durch Umsetzung eines Ketons mit einem Alkoxyacrylsaurederivat und Reaktion des Zwischenproduktes mit Hydroxylamin erhalten wurde, unter
Bildung eines 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäure-nied.alkylesters ringgeschlossen wird.
Soweit sie die Synthese der Isoxazol-Ringstruktur betreffen ist jedoch allen obgenannten Reaktionswegen gemeinsam, dass der Ringschluss zum Isoxazolinderivat und die anschliessende Oxidation zum entsprechenden Isoxazolderivat die jeweiligen erwünschten Zielverbindungen nur in relativ geringen Ausbeuten ergibt, da hiezu mehrstufige Verfahren und auch lange Reaktionszeiten notwendig sind. Weiters sind einige dieser Verfahren aufgrund der Verwendung einer bis zu 5-fachen molaren Menge an Butyllithium auch kostenintensiv.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, die obgenannten Nachteile der bekannten Verfahren zu überwinden und ein neues Verfahren zur Herstellung eines 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivates der allgemeinen Formel (I)
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( !) R\ ?. RR4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, Ar'und Ar2 gleich oder verschieden sind und jeweils durch R'und R2 bzw R3 und R4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Schutzgruppe für die Carboxylgruppe darstellt, umgesetzt und die Schutzgruppe anschliessend entfernt wird, wobei eine Verbindung der obgenannten allgemeinen Formel (t) erhalten wird, welche gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt wird.
Wenn in weiterer Folge von nied. Alkyl bzw. nied. Alkoxy die Rede ist, so sind damit Alkyl- bzw.
Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint.
Die zum Schützen der Carboxylgruppe der Dialkoxyacrylsäure verwendete Schutzgruppe kann prinzi- pte ! ! jede im Stand der Technik bekannte und unter den gewählten Reaktionsbedingungen stabile bzw. nach Umsetzung leicht abtrennbare Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe sein, beispielsweise kann die Carbox- ylgruppe verestert werden, vorzugsweise mit einem nied. Alkanol, insbesondere Ethanol.
Weitere mögliche Schutzgruppen wären beispielsweise die Benzyl-, Nitrobenzyl- und tert. Butyiestergruppe.
Die jeweils verwendeten Dialkoxyacrylsäuren können dabei nach an sich bekannten Verfahren aus
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ren von S. Ghckman et al., J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, Seite 1019 beschrieben. Auch die verschiedenen arylsubstituierten Benzoinoxime sind literaturbekannt, siehe beispielsweise S. Jankins et al., J. Amer. Chem.
Soc. 1933,55, Seite 1618 oder V. Meyer et al., Ber. dtsch. chem. Ges., 1888, 21, Seite 1295.
Zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der freien Säuren der Verbindungen der Formel (I) können herkömmliche Verfahren der Salzbildung verwendet werden, beispielsweise können die erhaltenen freien Säuren der Formel (t) in Methanol gelöst und mit Natrium-2-ethylhexanoat versetzt werden, wonach, gegebenenfalls nach Konzentrieren der erhaltenen Lösung, das ausgefallene Natriumsalz
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Alkali- und Erdalkali-salze, beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie die Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel (I).
Vorzugsweise wird im erfindungsgemässen Verfahren eine Verbindung der Formel (11) eingesetzt, worin R', R2, R3 und R4 gleich sind und jeweils Wasserstoff, nied. Alkoxy oder Halogen bedeuten und Ar'und Ar2 jeweils durch R1 und R2 bzw. R3 und R4 substituiertes Phenyl darstellen.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass Desoxyanisoinoxim mit 3,3-Diethoxyacrylsäureethylester umgesetzt wird und der so intermediär erhaltene 3, 4-Bis- (4-
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methoxypheny 1) -5-isoxazolylessigsä ureethy lester sofort zur 3, 4-Bis- (4-methoxypheny I) -5-isoxazo Iy lessigsä u- re verseift wird, und gegebenenfalls diese in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt wird.
Dabei ist insbesondere vorteilhaft, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallorganyls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und die anschliessende Verseifung in Gegenwart einer anorganischen Base in einem wässerigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird
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freie organische Lösungsmittel kann beispielsweise ein Diethylenglykolmonoalkylether, wie z. B. Diethylenglykolmethylether oder Diethylenglykolethylether, oder ein Ethylenglykoldialkylether, wie z. B. Ethylenglykoldi-
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Ether, wie z. B Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Alkylbenzol, wie z. Toluol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie z. B. Hexan oder Cyclohexan, sein.
Als anorganische Base für die an die Umsetzung anschliessende Verseifung können beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bzw. Calciumhydroxid verwendet werden, wobei die Base vorzugsweise in dem bereits im Zuge der Umsetzung gebildeten Alkalimetallhydroxid besteht. Für die Verseifung geeignete wässerige Lösungsmittel sind jedem Fachmann bekannt, wie beispielsweise Mischungen von nied. Alkanolen, z. B Methanol, oder von lösungsvermittelnden Verbindungen, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit Wasser.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -70 C bis Raumtemperatur, noch bevorzugter -50 C bis 0 C, insbesondere -25 C durchgeführt. Das Verhältnis an Verbindung (11) zu Verbindung (111) ist annähernd äquimolar. Die Dauer der Umsetzung beträgt je nach Reaktivität des gewählten Alkalimetallorganyls bzw. der Reaktionsbedingungen zwischen 10 Minuten und 5 bis 6 Stunden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Metallorganyl in etwa 2- bis 3-facher molarer Menge bezüglich der Verbindung der allgemeinen Formel (11) eingesetzt.
Insbesondere wird das erfindungsgemässe Verfahnen derart durchgeführt, dass die Umsetzung In Gegenwart von Butyllithium in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre und die Verseifung in Gegenwart von LiOH In wässerigem Methanol durchgeführt wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-5-isoxazolylessigsäure
In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten
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(0, 0184 Mol)vorgelegt und unter Rühren mittels flussigem Stickstoff auf -25. C abgekühlt. Sodann wurden Innerhalb von
15 min 22 ml (0, 0552 Mol) einer 2, 5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur nicht unter - * C fiel und-20 * C nicht überstieg.
Nach anschliessendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3, 4 (0,0184 Mol) 3,3-
Diethoxyacrylsäureethylester zugetropft, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur nicht über - 20. C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25. C und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung
1 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Ether gewaschen.
Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.
Ausbeute 2, 0 g (32 % der Theorie) 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-5-isoxazolylessigsäure als farblose
Kristalle, Fp. 138 - 140. C.
'H-NMR (CDCb, 200 MHz) :
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Ar-H, Jo=8 Hz); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 3,82 (s, 2H, -CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3) ppm.
Beispiel 2 : 3,4-Diphenyl-5-isoxazolylessigsäure
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In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurden 3, 89 9 (0, 0184 Mol) Desoxybenzoinoxim in 50 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Rühren mittels flüssigem Stickstoff auf -25. C abgekühlt. Sodann wurden innerhalb von
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15 min 22 ml (0, 0552 Mol) einer 2, 5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur nicht unter - 30. C fiel und -20 C nicht überstieg.
Nach anschliessendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3, 4 g (0, 0184 Mol) 3, 3- Diethoxyacrylsäureethylester zugetropft, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur nicht über - 20. C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25. C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung 1 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.
Ausbeute 1, 8 g 3,4-Diphenyl-5-isoxazolylessigsäure als farblose Kristalle. Fp. 152 - 154. C.
'H-NMR : (CDC . 200 MHz) : 6 = 9, 85 (s, 1 H, COOH), 7, 50 - 7, 20 (m, 10H, Aryl-H), 3, 86 (s, 2H, -CH2-) ppm.
Beispiel 3 3,4-Bis-(4-chlorphenyl)-5-isoxazolessigsäure
In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten 250 mi-Dreihalskolben wurden 5,82 g (0,0184 Mol) 4,4'-Dichlordesoxybenzoinoxim in 50 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Rühren mittels flüssigem Stickstoff auf -25. C abgekühlt Sodann wurden innerhalb von 15 min 22 ml (0, 0552 Mol) einer 2, 5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur nicht unter -30 C fiel und -20 C nicht überstieg.
Nach anschliessendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3, 4 g (0, 0184 Moi) 3, 3- Diethoxyacrylsäureethylester zugetropft, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur nicht über - 20. C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25 C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 mi Methanol zugegeben und die Mischung 1 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Ether gewaschen.
Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.
Ausbeute 2, 2 g 3,4-Bis0(4-chlorphenyl)-5-isoxazolylessigsäure als farblose Kristalle. Fp. 150 - 151. C.
'H-NMR : (CDC ! 3. 200 MHz) : 6 = 10, 2 (s, 1H, COOH), 7,50 - 7,15 (m, 8H, Aryl-H), 3,85 (s, 2H. -CH2-) ppm.
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