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Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthalinen
Es wurde gefunden, daß in geeigneter Weise in i-Stellung alkylierte 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthaline
sich ausgezeichnet als Ausgangsstoffe für die Synthese von Oestron und anderen oestrogenen
Substanzen eignen.
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Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung
von solchen neuen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
in der R = Alkyl, X = -C N oder -C O O R, ia =:2 oder 3 bedeuten, und ist
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthalin mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel Y-(CH2)n-X, in der Y = Halogen, X = -C N oder
-C 0 0-alkyl und n = 2 oder 3 bedeuten, miteinander umsetzt, derart, daß die Gruppe
-(CHZ)n -X, in der X und x die oben angegebene Bedeutung besitzen, in die i-Stellung
des 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthalins eintritt.
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Die Umsetzung kann derart durchgeführt werden, daß das 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
in einem wasserfreien Lösungsmittel in das Salz eines stark basischen Kations, wie
Kalium, Natrium oder Benzyltrimethylammonium, übergeführt wird. Die Herstellung
solcher Salze kann wie bei anderen Verbindungen, welche eine alkylierbare C H2 Gruppe
enthalten, durchgeführt werden, beispielsweise mit metallischem Kalium, Natriumamid,
Natriumtertiärbutylat, Triphenylmethylnatrium oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
bzw.
-alkoholat. Diese Salze der 2-Ketotetrahydronäphthaline lassen sich mit den Halogenfettsäurenitrilen
und Halogenfettsäureestern der allgemeinen Formel Y - (CH,)"- X , in der X, Y und
n die obige Bedeutung besitzen, beispielsweise y-Brombuttersäurenitril, y-Chlorbuttersäureisobutylester,
ß-Jodpropionsäurenitril, in @ guter Ausbeute zu den neuen Zwischenprodukten umsetzen.
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn das Gemisch von 6-Alkoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
und co-Halogenpropion- bzw. -buttersäurederivat mit einem geeigneten säurebindenden
Mittel, wie Natriumamid, behandelt wird. Beispiel 1 4 Gewichtsteile Kalium werden
in 25o Volumteilen Benzol unter Stickstoff und unter Ausschluß von Feuchtigkeit
pulverisiert und mit einer Lösung von 16,3 Gewichtsteilen 6-Methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
in 40 Volumteilen Benzol versetzt. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß und unter
gutem Rühren werden 2o Gewichtsteile y-Chlorbuttersäuremethylester zugefügt und
unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach zwölfstündigem Stehen bei 2o°
wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird bei 12 mm der überschüssige y-Chlorbuttersäureester
abdestilliert. Fraktionierte Destillation bei o,oi mm ergibt 11,o Gewichtsteile
1- (y - Carbomethoxypropyl) - 6 - methoxy-2-ketotetrahydronaphthälin vom KP- 135
bis 138° als dickflüssiges Öl neben 5,1 Gewichtsteilen unverändertem 6-Methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin.
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Der neue Ketoesterwurde charakterisiert als 2, 4-Dinitrophenylhydrazon,
das nach Umkristallisieren aus Dioxanmethanol bei 138,5 bis 139,5° schmilzt.
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An Stelle von y-Chlorbuttersäuremethylester kann auch die äquivalente
Menge y-Jodbuttersäuremethylester verwendet werden. Beispiel 2 6 Gewichtsteile Kalium
werden in 25o Volumteilen -absolutem Benzol unter Stickstoffund unter Ausschluß
von Feuchtigkeit pulverisiert und unter Rühren mit einer Lösung von 25 Gewichtsteilen
6-Methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin in 50 Volumteilen Benzol versetzt. Nach
abklingender Reaktion wird unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf 30° werden 30 Gewichtsteile y-Chlorbutyronitril,
gelöst in 50 Volumteilen Benzol, innerhalb 15 Minuten zugetropft. Darauf
wird 3 Stunden unter Rückfiuß gekocht und anschließend 12 Stunden bei 2o° stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird> mit Äther verdünnt, die Lö-. sung mit Wasser gewaschen,
über Nag SO, getrocknet und eingedampft- Aus dem Rückstand wird zuerst bei 12 mm
das überschüssige y-Chlorbutyronitril bei etwa 75° abdestilliert. Durch Fraktionieren
bei o,oi mm werden 15,o Gewichtsteile 1-(y-Cyanopropyl)-6-methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
als dickflüssiges Öl vom Kp. 14o bis i45° erhalten, neben 9,5 Gewichtsteilen 6-Methoxy-2-ketotetrahydronaph=
thalin.
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Das neue Ketonitril wurde als 2, 4-Dinitrophenylhydrazon charakterisiert,
das nach Umkristallisieren aus Chloroformäthanol bei 136 bis z37° schmilzt.
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Wenn an Stelle von 6-Methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin die äquivalente
Menge 6-Äthoxy-2-ketotetrahydronaphthalin verwendet wird, so erhält man das 1-(y-Cyanopropyl)-6-äthoxy-2-ketotetrahydronaphthalin.
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Beispiel 3 5,3 Gewichtsteile 6-Methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
werden unter Rühren und unter Ausschluß von Feuchtigkeit in Stickstoffatmosphäre
zu 1,o Gewichtsteil Natriumamid in 5o Volumteilen Toluol zugefügt und 30 Minuten
bei 2o° gerührt. Dann werden nach Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung 5,3 Gewichtsteile
ß-Brompropionsäureäthylester, in 2o Volumteilen Toluol gelöst, unter Rühren langsam
zugetropft. Nach langsamem Ansteigenlassen der Temperatur auf 2o° läßt man 12 Stunden
bei 2o° stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei o,oi mm destilliert. Man erhält
3,8 Gewichtsteile Destillat vom Siedepunkt So bis 17o°, durch Fraktionieren werden
2,o Gewichtsteile 1-(ß-Carbäthoxyäthyl)-6-methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin vom
Kpo,oi i2o° als dickflüssiges 01 erhalten. Der neue Ketoester wurde als 2, 4-Dinitrophenylhydrazon
charakterisiert, das nach Umkristallisieren aus Dioxanäthanol bei 124 bis 125° schmilzt.
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An Stelle von ß-Brompropionsäureäthylester kann auch die äquivalente
Menge ß-Jodpropionsäureisopropylester verwendet werden, so daß man 1-(ß-Carboisopropoxyäthyl)-6-methoxy-2-ketotetrahydronaphthalin
erhält.