DE2533396C2 - 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH-,

R¹ — C-——CH-COOR² (I)

20 \ /

worin R¹ und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Lewis-Säure behandelt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

R' — C —CHCOOR² (II)

30 OH

worin R' und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Alkohol mit einem Alkalialkoholat behandelt und den dabei erhaltenen 3-MethyI-3-aryl-brenztraubensäureester der allgemeinen Formel III gewünschtenfalls zur freien Säure verseift.

35 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Glycidsäureesters mit der Lewis-Säure in einem aprotischen polaren Lösungsmittel durchführt.

In Journal of the American Chemical Society 80, 1958, Seite 6386-88 wird die Umlagerung von 2-Methyl-2-phenylglycidsäureethylester unter dem Einfluß von Bortrifluorid beschrieben. Dabei entsteht jedoch, wie aus 45 J ACS 91,6198 (1969) ersichtlich, unter Wanderung der Carboethoxygruppe der 2-Formyl-2-methyIphenylcssigsäureethylester.

Durch die Erfindung werden neue 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester der allgemeinen Formel III

CH₃

50 I

R¹ —CH- COCOOR² (III)

bereitgestellt, worin R' eine 4-Biphenylyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 4'-Fluor-4-biphenylyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl- oder 3-Benzoylphenylgruppe bedeutet und R² eine niedere Alkylgruppe darstellt. Bei den 55 erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Ausgangsprodukte, die für die Herstellung von antiin-S flammatorisch wirksamen 2-(substituierten Aryl)-propionsäuren verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von S-Methyl-S-aryl-brenztraubensäureestern der allgemeinen Formel III oder der entsprechenden freien Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Glycidsäureester der allgemeinen Formel I

CH₃

R'—C CH-COOR² (I)

65 ο

worin R' und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Lewis-Säure behandelt unter Bildung eines 2-Hydroxy-3-aryl-3-butensäureesters der allgemeinen Formel II

CH₂
R¹ —C-CHCOOR² (Π)

OH

worin R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, den dabei erhaltenen Ester der Formel II in einem Alkohol mit einem Alkalialkoholat behandelt unter Bildung eines 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureesters der allgemeinen Formel III

CH₃
R¹ —CHCOCOOR² (III)

worin R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, und dann den gebildeten Ester gewünschtenfalls zur freien 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäure der allgemeinen Formel IV

CH₃
R¹ —CHCOCOOH (IV)

worin R' die vorstehende Bedeutung hat, verseift.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß es möglich ist, durch Oxidieren der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte in großtechnischem Maßstab und in guten Ausbeuten eine 2-(substituierte Phenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel V

CH₃
R¹ —CHCOOH (V)

herzustellen, worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat, wobei die Oxidationsreaktion in dem gleichen Reaktor wie die vorausgehenden Reaktionen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Esters III und der freien Brenztraubensäure IV durchgeführt werden kann. Durch die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte wird daher ein völlig neues Verfahren bereitgestellt, das, wie später erläutert, die Herstellung der 2-(substituiertcn Aryl)-propionsäuren, bei denen es sich um wertvolle antiinflammatorische Mittel handelt, im großtechnischen Maßstab ermöglicht, wobei sich der Vorteil ergibt, daß alle Reaktionen in einem einzigen Reaktor durchgerührt werden können, und nicht zu erwarten war, daß bei einer derartigen Verfahrensweise die gewünschten antiinfiammatorischen Mittel in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten erhalten werden können.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine neuartige Elektronenabzugsreaktion herbeigeführt durch Behandeln einer Verbindung tier vorstehenden allgemeinen Formel I mit einer Lewis-Säure in einer größeren Menge als einer etwa äquimolaren Menge, wobei ein Produkt der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten wird. Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Reaktion, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden ist. Dafür geeignete Lewis-Säuren sind z. B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid. Die Reaktion dieser Stufe wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, und vorzugsweise kann ein nicht-protonisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Als Lösungsmittel können auch verhältnismäßig hochsiedende Äther, wie Isopropyläther, verwendet werden. Eine praktikable Reaktionstemperatur, die für die Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel II angewendet werden kann, liegt bei O bis 100°C. Dabei ist normalerweise eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 1 Stunde ausreichend. Nach Beendigung der Reaktion können die Abtrennung und Reinigung des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes sehr einfach nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, können beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Acetophenonderivats der Formel R¹-COCHi (worin R¹ die oben vorstehende Bedeutung hat) mit einem entsprechenden »-Halogenacetat der Formel XCH₂COOR² (worin R² die vorstehende Bedeutung hat) hergestellt werden. Diese Reaktion wird unter den Bedingungen der Darzens-Kondensation durchgeführt und zu dabei verwendbaren Kondensationsmitteln gehören Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Natriumaniid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter Erhitzen mit einem Alkalialkoholat in Alkohol unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Verbindungen, die in dieser Stufe erhalten werden können, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Nachfolgend sind die physikalischen Eigenschaften und die spektral-optischen Daten dieser Verbindungen, beispielsweise derjenigen mit einer Methylgruppe als Substituent R², angegeben.

IR (cm"')

NMR (<5 ppm)

physikalische !Eigenschaften

1723 1278 1120 1044 1.47

4.50

1728 1275 H 15 1043 1.48 765 732

4.54

1731 1580 1489 1254 1.42 ■=/ 1042

4.44

CH,\

3H,d —C —

V- 1730 1502 1278 1045 1.49 ^=/ 821

4.55

lH,q —C — H
CH₃^

3H,d —C —

I ,

lH,q— C — H I CH₃^

3H,d —C —

lH,q—C — H j CH₃\

3H,d —C —

lH,q— C — H j

3.73 (3H₅S-CO₂Me) F.71.1-72.2°C

3.72 (3 H, S- CO₂Mc) F. 84.5-86.5°C

3.74 (3 H, S-CO₂Me) F. 100.0-101.6⁰C

3.72(3H₅S-CO₂Me) blaßgelbes Öl

Als Alkalimetall des in dieser Stufe verwendeten Alkalialkoholats sei beispielsweise Natrium oder Kalium erwähnt. Als Alkohol kann beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-ButanoI verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig 60 bis 9O⁰C, und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 30 Minuten bis 1 Stunde. Die Verbindung der allgemeinen Formel III, die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wird, weist eine hohe Reinheit auf und kann daher so wie sie ist in der nachfolgenden Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Die Reaktion, nach der die Verbindung der allgemeinen Formel III aus der Verbindung der allgemeinen Formel II gebildet wird, ist eine völlig neue Reaktion, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden ist.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel III zur freien Säure der allgemeinen Formel IV hydrolysiert. Diese Hydrolysereaktion wird vorzugsweise in einem alkalischen Medium durchgeführt, obwohl die Reaktion sowohl in einem alkalischen als auch in einem sauren Medium ablaufen kann. Als Lösungsmittel wird bei der Hydrolysereaktion vorzugsweise Methanol oder Äthanol und als Alkali wird vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Die Reaktionstemperatur betragt zweckmäßig 20 bis 30⁰C, obgleich die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden kann, und die Reaktionszeit beträgt 40 Minuten bis 1 Stunde, wobei die Reaktionszeit innerhalb eines Bereiches von 30 Minuten bis 5 Stunden liegen kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die in der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden, weisen beispielsweise die nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften und spektral-optischen Daten auf.

IR (cm'^Ί

NMR (δ ppm)

Physikalische Eigenschaften

1702 1290 1131827 1.43

CH₃ \

3H,d—C —

F. 100.5-102.1°C

1732 1701 1260 918 1.50 762 726

1732 1700 1499 1240
1168 821

1723 1580 1489 1250 1.44

lH,q—C —

^ H j ' CH₃

3H,d—C —

lH,q—C —

CH₃ \

3H,d—C —

lH,q—C —

H ) CH₃^

3H,d—C —

F. 141.0-143.2⁰C

F. 144.7-145.9°C

farbloses Öl

lH,q—C —

Anschließend an das erfindungsgemäße Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer wäßrigen Alkalilösung mit Wasserstoffperoxid oxydiert werden unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V. In dieser Oxydationsstufe beträgt die Reaktionstemperatur 10 bis 25°C, und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 10 bis 20 Stunden. Wenn ein Verfahren, welches die erste Stufe bis zu der Oxydationsendstufe umfaßt, im großtechnischen Maßstab durchgeführt werden soll, brauchen die Verbindung derallgemeinen Formel II und die Verbindung der allgemeinen Formel III, die in der ersten bzw. zweiten Stufe gebildet worden sind, nicht immer nach Beendigung der jeweiligen Stufen einzeln isoliert zu werden. Das heißt, unmittelbar nach Beendigung der Wärmebehandlung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Alkohol mit einem Alkalialkoholat wird die Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt, und nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Oxydationsreaktion der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Wasserstoffperoxid unter Zugabe von Wasser durchgeführt, woran sich eine Säurebehandlung anschließt, wobei eine 2-(substituierte Aryljpropionsäure der allgemeinen Formel V erhalten wird. Dadurch ist das vorstehend erläuterte Verfahren als Verfahren zur Herstellung der2-(substituierten Aryl)propionsäure im großtechnischen Maßstab außerordentlich vorteilhaft insofern, als alle Reaktionen in einem einzigen Reaktor durchgeführt werden können, die Durchführbarkeit des Verfahrens sehr einfach ist und das gewünschte Produkt in hohen Ausbeuten erhalten wird. Die so erhaltene Verbindung derallgemeinen Formel V kann gewünschtenfalls in ihre Salze, vorzugsweise in ihre nicht-toxischen Salze organischer und anorganischer Säuren, überführt werden.

Beispiel 1

Methyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 40 g 4-CyclohexyIacetophenon und 43,2 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml η-Hexan und 50 ml Benzol wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden

in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 27,8 gNatriummethylat langsam zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 5°C und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Rühren 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Hexan zu der Mischung zugegeben, wobei sich eine organische Schicht bildete. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 50 g (91% der Theorie, bezogen auf 4-Cyclohcxylacetophenon) Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidat in Form eines Öls erhalten wurden.

Elementaranalyse für Ci₇IK₂O₃ (274):

ber.: C 74,42 H 8,08 " 10 gef.: 74,61 8,30%

IR-Spektrum: 1755, 1735, 1210, 830 cm¹

NMR-Spektmm (tf ppm): 1,73

CH,

3M₁S₁-C-

-C —

, 3,80, 3,42

(3 H, s, s, -CO₂CH₃), 3,45, 3,63 IH, s, s, —C —

/\ H

Zu einer Lösung von 11 g Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidat in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 6 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden gerührt, dann wurde sie in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Athylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 10 g (Ausbeute 91%) Methyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse für Ci-Hi₂O, (274): ber.: C 74,42 H 8,08 "" gef.: 74,59 8,29%

IR-Spektrum: 3470, 1730, 1214, 1110, 1078 cm¹

NMR-Spcktrum (<5 ppm): 3,70 (3 H, s, —CO₂Me), 5,03,

H IH₁S₅-C-CO-

-; ο —

, 5,35, 5,46

2 H, s, s,

C = C

Beispiel 2
Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 19,4 g 3-Phenoxyacetophenon und 21,6 g Methylchloracetat in 40 ml Benzol wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei 5 bis 6°C 13,9 g Natriummethylat langsam zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und dann eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde die Mischung unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Zu der Mischung wurden Benzol und Wasser zugcgcben, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 21,0 g (Ausbeute 81%) Methyl-3-methyI-3-(3-phenoxyphenyl)glycidat in Form eines Öls erhielt.

60 Elementaranalyse für Ci₇Hk₁O₄ (284): ber.: C 71,82 H 5,67 gef.: 71,69 5,51%

IR-Spektrum: 1754, 1730, 1580, 1228 cm¹

NMR-Spektrum (δ ppm): 1,68, 1,72

CH,

3 H, s, s, — C — L 3,47, 3,79 (3 H, s, s, — CO₂CH₃), 3,42, 3,63

IH₁S₁S₁-C-

Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-glycidat in 100 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 30 ml einer Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand (8,0 g) wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,7 g (Ausbeute 59% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat in Form eines Öls erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₁₆O₄ (284): ber.: C 71,82 H 5,67
gef.: 71,68 5,50%

IR-Spektrum: 3480, 1733, 1584, 1570, 1486, 1222 cm¹

NMR-Spektrum (<5 ppm): 3,68 (3 H, s, -CO₂Me), 5,00

IH, s,— C-CO-O —

, 5,43, 5,48

2 H, s, s,

C = C

Beispiel 3
Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 15,4 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml Benzol und 30 ml Äther wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 30 Minuten wurden in einem Stickstoffstrom bei 8⁰C langsam 8,5 g Natriummethylat zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt. Die Mischung wurde mit Äther versetzt, wobei sich eine organische Schicht bildete, die dann mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 15,0 g (Ausbeute 71%) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat in Form eines Pulvers erhielt, F. 74,7 bis 77,O⁰C.

IR-Spektrum: 1748, 1208, 1081, 770 cm¹

NMR-Spektrum (δ ppm): 1,77, 1,79

CH₃

3 H, s, s, — C —

, 3,46, 3,82 (3 H, s, s, -CO₂H₃), 3,50, 3,70

IH, s, s, — C — H

Zu einer Lösung von 8,0 gMethyl-3-methyl-3-(4-biphenyl)-glycidat in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 7 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugetropft. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und nach 3stündigem Rühren in Wasser gegossen und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 6,8 g (Ausbeute 85% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenyl)butenoat in Form einer halbkristallinen Masse.

Elementaranalyse für C₁₇Hi₆O, (286): bcr.: C 76,10 H 6,01
ger.: 75,91 6,31%

IR-Spektrum: 3460, 1731, 1596, 1242, 1208, 1112, 1078, 843 cm¹

IO

NMR-Spektrum (δ ppm): 3,72 (3 H, s, -CO₂Me), 5,10

2H, s, s, C = C

CO

IH, s,—C-O-H

, 5,44, 5,56

20 25 30 35 40 45 50 55

Beispiel 4
Methyl-2-hydroxy-3-(2-fiuor-4-biphenylyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 19,0 g 4-Acetyl-2-fluorbiphenyl und 19,2 g Methylcnloracetat in einem Lösungsrnittclgcmisch aus 40 ml Benzol und 20 ml Dimethylformamid wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,6 gNatriummethylat langsam zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei 10⁰C, lstündigem Rühren bei 25°C und lstündigem Rühren bei 6O⁰C wurde die Mischung abgekühlt und mit Benzol und Wasser versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 20,2 g (Ausbeute 79%) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)glycidat erhalten wurden.

Zu einer Lösung von 9,0 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)glycidat in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 5 ml einer Atherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 8,4 g (Ausbeute 92%) Methyl-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in Form eines Öls.

Elementaranalyse für C_nHi₅FO₃ (286): ber.: C 71,32 H 5,28 gef.: 71,11 5,40%.

Beispiel 5
Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 9,5 g 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyl und 9,6 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 30 Minuten wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 5,3 g Natriummethylat langsam zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei 1O⁰C, lstündigem Rühren bei 25°C und lstündigem Rühren bei 60⁰C wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser und Benzol versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der tntfernung des Benzols durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 10,1 g (Ausbeute 79% der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in Form eines Pulvers, F. 68,6 bis 70,2⁰C.

IR-Spektrum: 1740, 1597, 1498, 1208, 823 cm¹

NMR-Spektrum (δ ppm): 1,70, 1,73

	IH, s, s,	V	I	3 H, s, s,	CH3 ^
,70, 1,73	^ ι ^	I Q ___ 1
/	Q I	I /
I H J

, 3,42, 3,77 (3 H, s, S₁-CO₂H₃), 3,42, 3,65

Zu einer Lösung von 9,0 g Methyl-3-rnethyl-3-)4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in einer Lösungsmittelmischung aus 30 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 5 ml einer Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch eine Benzol extraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,5 g (Ausbeute 94%) Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat erhalten wurden.

Elementaranalyse fur C17H15FO3:

ben: C 71,32 H 5,28

gef.: 71,11 5,01% IR-Spektrum: 3463, 173i, 1600, 1499, 1223, 1160, 831 cm¹

NMR-Spektrum (<5 ppm): 3,71 (3 H, s, -CO₂Me), 5,08

2 H, s, s,

\ A

C = C

IH₅S₅-C-CO-O —

, 5,44, 5,55

Beispiel 6
Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 20 g 4-Cyclohexylacetophenon und 26,5 g Isopropylchloracetat in 50 ml Benzol wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoflstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 21 g Natriumisopropylat langsam zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei 5⁰C, lstündigem Rühren bei Raumtemperatur und lstündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Mischung abgekühlt und mit Benzol und Wasser versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Di Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.

Das dabei erhaltene Isopropyl-S-methylO-H-cycIohexylphenyO-glycidat wurde in 200 ml Dimethylformamid gelöst, und unter Eiskühlung wurden 15 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht, und nach 4stündigem Rühren wurde die Reaktionsfiüssigkeit in Wasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, danach wurde das Athylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 23 g (Ausbeute 75%) Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

Elementaranalyse für Ci₉H₂O ber.: C 75,46 H 8,67 gef.: 75,18 8,50%.

(302):

Beispiel 7
Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenyl)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidat in 50 ml Dimethylacetamid wurden unter Eiskühlung 7 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht, und nach 4stündigem Rühren wurde sie in Wasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichi wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatschicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 6,0 g (Ausbeute 75%) Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₆O₁ (268): her.: C 76,10 H 6,01 gef.: 75,95 6,18%

IR-Spektrum: 3460, 1731, 1596, 1242, 1208, 1112, 1078, 843 cm¹

NMR-Spektrum (δ ppm): 3,72 (3 H, s, -CO₂Me), 5,10

2H,s,s, C =

IH₅S₅-C-CO-O —

, 5,44, 5,56

Beispiel 8
Methyl-2-hydroxy-3-(3-benzoylphenyj)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 11,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)glycidat in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden

unter Rühren und unter Eiskühlung 6 ml einer 47%igen Ätheriesung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und nach dem Rühren über Nacht in Wasser gegossen

und mit Äthylacetat exi/ahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhielt 6,4 g (Ausbeute 58%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-benzoyiphenyl)-3-butenoat,

Elementaranalyse für Ci₈H_u,O₄ (296):

ber.: C 72,96 H 5,44
gef.: 73,08 5,31%.

Beispiel 9
MethyI-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat

2ü Zu einer Mischung aus 100 ml Isopropyläther und 10,0 g Aluminiumchlorid wurde unter Rühren eine Lösung von 8,5 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenyly])glycidat in 40 ml Isopropyläther zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 20minütigem Rühren wurde die Isopropylätherschicht von der Mischung abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit der abgetrennten Isopropylätherschicht vereinigt. Die vereinigten Isopropylätherschichten wurden nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Isopropyläther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 5,8 g (Ausbeute 58%) Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse Tür C]₇Hi₅FO₃ (286):
ber.: C 71,32 H 5,28
gef.: 71,09 5,41%.

Beispiel 10

Äthyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat

Eine Lösung von 9,7 g 3-Phenoxyacetophenon und 12,2 g Äthylchloracetat in 30 ml Äthyläther wurde stark gerührt, und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei 5 bis 6°C 8,8 g Natriumathylat langsam zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei 6°C, lstündigem Rühren bei 25°C und lstündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther und Wasser versetzt, wodurch eine Ätherextraktion bewirkt wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml Butyläther gelöst, und die Lösung wurde mit 12 g Aluminiumchlorid versetzt und 5 Stunden unter Rühren bei 80⁰C unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 20minütigem Rühren wurde die Butyiätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Butyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit der abgetrennten Butyiätherschicht vereinigt, und die vereinigten Schichten wurden nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Butyläther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,5 g (Ausbeute 46%) ÄthyI-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse Tür C_]8H|₈O₄ (298):
ber: C 72,46 H 6,08

gef.: 72,21 6,30%.

Weitere Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen

B e i s ρ i e 1 11

a) Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)pyruval μ

5,0 g Methyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst. |

Getrennt davon wurde aus 0,5 g metallischem Natrium und 20 ml wasserfreiem Methanol eine Natriummethylatlösung hergestellt. Die beiden so hergestellten Lösungen wurden miteinander vereinigt, und die kombinierte Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 2,5 ml Eisessig versetzt, und die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol $

daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Äthylacetat- |

extraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet 4,2 g der durch Entfernen des Äthylacetats durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Hexan umkristallisiert, und man erhielt 3,8 g (Ausbeute 76% der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyDpyruvat, F. 71,1 bis 72,2⁰C.

Elementaranalyse für C_nH₂JO₅:
ber.: C 74,42 H 8,08
gef.: 74,28 9,20%.

b) 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,1 g Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)pyruvat, das im vorstehenden Abschnitt a) !§ hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol

zugegeben. Die Mischung wurde mit 1 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung de! Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 1,9 g der durch Entfernen des Äthylacetats durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Benzol/ ^:Hexan umkristallisiert, wobei man 1,7 g (Ausbeute 84% der Theorie) 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)brenztraubensäure, F. 100,5 bis 102,1⁰C, erhielt.

) Elementaranalyse für C₁₆H₂₀O₁:

ber.: C 73,82 H 7,74

gef.: 73,90 7,81%.

Beispiel 12
a) Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)pyruvat

1,5 g Methy!-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat wurden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Natriummethylatlösung hergestellt aus 0,2 g metallischem Natrium und 20 ml wasserfreiem Methanol. Die so hergestellten beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt, und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 1,5 ml Eisessig versetzt und das Methanol durch Destillation daraus entfernt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,2 g (Ausbeute 80%) Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-pyruvat in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

Elementaranalyse für C₁₇Hi₆O₄:
ber.: C 71,82 H 5,67
gef.: 71,90 5,80%.

b) 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 0,8 g Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)pyruvat, das im vorstehenden Abschnitt a) hergestellt worden war, in 10 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsflüssigkeit entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsaure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,6 g (Ausbeute 75%) 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

Elementaranalyse für C|₆H_KO₄:

ber.: C 71,10 H 5,22 gef: 70,98 5,28%.

Beispiel 13

a) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat

Zu einer Lösung von 0,3 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 3,1 g Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butenoat in 10 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Dann wurden 3 ml Eisessig

zugegeben. Die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Athylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Athylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Athylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohe Kristalle erhielt. 3,0 g der rohen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhielt 1,9 g (Ausbeute 61% der Theorie) Methyl-3-methyI-3-(4-biphenylyl)pyruvat, F. 84,5 bis 86,5°C.

Elemenlaranalyse für C_nH]₆O₃:
ber.: C 76,10 H 6,01

gef.: 76,01 6,13%.

b) 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 1,1 g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat, das im vorstehenden Abschnitt a) hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit

Athylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Athylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt rohe Kristalle. 0 9 g der rohen Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, und man erhielt 0,75 g (Ausbeute 72% der Theorie) 3-Methyl-3-(4-

biphenylyl)brenztraubensäure, F. 141,0 bis 143,2°C.

Elementaranalyse für C]₆H₁₄O₃:
ber.: C 75,57 H 5,55
gef.: 75,48 5,61%.

Beispiel 14
a) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat

Zu einer Lösung von 0,55 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 6,1 g Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 20 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 5 ml Eisessig versetzt. Die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Athylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Athylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Athylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt rohe Kristalle. 5,4 g der rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 4,6 g (Ausbeute 75%) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat,

Elementaranalyse für C_nH,_sFO₃:
ber.: C 71,32 H 5,28
gef.: 71,13 5,14%.

b) 3-Methyl-3-i4'-fluor-4-biphenylyi)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 1,2 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat, das im vorstehenden Abschnitt a) hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktions-

flüssigkeit entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Athylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Athyiacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei rohe Kristalle erhalten

wurden. 1,0 g der rohen Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, und man erhielt 0,9 g (Ausbeute 79%) 3-Methyl-3-(4'-fluor-4-bipheny!yi)-brenztraubensäure, F 144,7 bis 145,9°C.

s Elementaramilyse Tür C_U,H_L1FO₃:

^A ber.: C 70,58 H 4,81

gef.: 70,46 4,72%.

12

Beispiel 15
3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure

1,5 g Äthyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat wurden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Kaliumäthylatlösung aus 0,35 g metallischem Kalium und 20 ml wasserfreiem Ätna- S noil hergestellt. Die so hergestellten beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt, und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt und mit 2 ml Wasser versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,1 g (Ausbeute 79%) 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

Beispiel 16
S-Methyl^-^-cyclohexylphenylJbrenztraubensäure

3,0 g Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat wurden in 50 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Getrennt davon wurden 1,1g metallisches Kalium in 100 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Die so hergestellten beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt, und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung wurden dann 2 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde weitere 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Isopropylalkohol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohe Kristalle erh eil. Die rohen Kristalle wurden aus Benzol/Hexan umkristallisiert, und man erhielt 2,15 g (Ausbeute 83%) 3- 3ü Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)brenztraubensäure, F. 100,6 bis 102,5⁰C.

Beispiel 17
a) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)pyruvat

Zu einer Lösung von 1,1g metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 12,2 g Methyl-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 40 ml wasserfreiem Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 10 ml Eisessig versetzt, und das Methanol wurde durch Destillation bei tieferTemperatur und unter vermindertem Druck daraus entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt, wodurch eint: Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einerwäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 9,0 g (Ausbeute 73%) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse für C|₇H|₅FO,:
her.: C 71,32 H 5,28
gcf: 71,21 5,40%.

b) 3-Methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,4 g Methyl-3-methyl-3-(2-fiuor-4-biphenylyl)pyruvat in 40 ml Methanol wurde eine Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,8 g (Ausbeute 79%) 3-Methyl-3-(2-fluor-4-bipheniylyl)brenztraubensäuio erhielt.

Elernentaranalyse für C₁₆H₁₃FO₃:
ber.: C 70,58 H 4,81
gef.: 70,39 5,01%.

Beispiel 18
a) Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat

Zu einer Lösung von 0,5 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Äthanol wurde eine Lösung von 3,0 g Äthyl-2-hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butenoat in 20 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 5 ml Eisessig versetzt, und das Äthanol wurde durch Destillation bei tiefer Temperatur und unter vermindertom Druck daraus entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2,2 g (Ausbeute 73%) ÄthyI-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse für C)₉H₁₈O₄:
ber.: C 75,53 H 5,85

gef.: 75,32 5,71%.

b) 3-Methyl-3-(3-benzoylphenyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwassersloffsäure ange-

säuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 1,6 g (Ausbeute 79%) 3-Methyl-3-(3-benzoylphenyl)brenztraubensäure.

Elementaranalyse Fur Ci₇H_nO₄:
ber.: C 72,33 H 5,00
gef.: 72,60 5,18%.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 3-Methy]-3-aryl-brenztraubenEäureester der allgemeinen Formel
5 CH₃

R¹ —CH- COCOOR² (III)

worin bedeuten:

10 R¹ eine 4-BiphenylyI-, 4~CycIohexylphenyl-, 3-PhenoxyphenyI-, 4'-Fluor-4-biphenylyl-, 2-Fluor-4-bipheny-

IyI- oder 3-Benzoylphenyl-Gruppe und
R² eine niedere Alkylgruppe.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-3-aryI-brenztraubensäureestern der allgemeinen Formel Kl nach Anspruch 1 oder der entsprechenden freien Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycid-

15 säureester der allgemeinen Formel