CH494576A

CH494576A - Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkontrastmitteln

Info

Publication number: CH494576A
Application number: CH1533669A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Felder; Davide Dr Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1967-05-29
Filing date: 1967-05-29
Publication date: 1970-08-15
Also published as: SE352340B; CH483262A; ES354410A1; BE715799A; AT284825B; FR7769M; US3553259A; NL6807381A; DK123762B; NO121611B; FR1596453A; AT277452B; DE1768553B1; GB1228851A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkontrastmitteln
Gegenstand des Hauptpatentes sind Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxyj alkoxyalkansäuren der Formel
EMI1.1
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, Acyl einen aliphatischen Acylrest, Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, deren Metallund/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten, sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Röntgenkontrastmittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine (3-Acylamino-2,4,6trijod-phenoxy)-alkoxy-alkansäure der Formel
EMI1.2
worin Acyl einen aliphatischen Acylrest,

Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, am Stickstoffatom entsprechend alkyliert und danach die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.

Diese Röntgenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch beispielsweise auch zur Bronchographie, Lymphographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar.

Gegenstand des vorliegenden Zusatzpatentes ist das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden neuen Röntgenkontrastmittel gemäss dem Patentanspruch I des Hauptpatentes, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4, 6-trijod-phenol der Formel
EMI1.3
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und Acyl einen aliphatischen Acylrest bedeutet, durch Kondensation mit einem Ester einer Halogen-alkoxy-alkansäure der Formel
EMI1.4
worin Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, veräthert, anschliessend die Estergruppe verseift und die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehreren Ingredienzien.

Die Verätherung wird dabei im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bestehend aus einem Alkali-alkoholat oder Alkali-carbonat, durchgeführt.

Beispiel I 2- {2'-[3 -(N-Äthyl-acetylamino)-2",4", 6"-trij od- phenoxy]-äthoxy)-propionsäure Äthylester: Dieser wird erhalten aus 16,7 g 3-(N Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenol (0,03 Mol) durch Umsetzen mit 5,94 g 2-(2'-Chloräthoxy) -propions äure- äthylester in Gegenwart von 0,033 Mol Natriumäthylat in 20 ml Äthanol, durch 40stündiges Rückflusskochen bei einer Badtemperatur von 95-100 C. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird in 180 ml Chloroform und 100 ml Wasser aufgenommen.

Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand (16,4 g, das sind 77 % der Theorie) besteht aus harzigem, kristallinem 2-{2'-[3"-(N-2ithyl- acetylamino) - 2",4",6!' - trijod - phenoxy] - äthoxy)-pro- pionsäure-äthylester.

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Ruf=0,78 (Benzol/l\Iethanol/Eisessig = 30:16:8).

Analyse: ber. für Cz7H22JANO5; Mol.-gew.: 701,09.

C: ber.: 29,12 %; gef.: 29,42 %.

J: ber.: 54,31 %; gef.: 52,90%.

Freie Säure: 15,2 g des obigen Äthylesters (0,021 Mol) werden verseift durch 1 stündiges Kochen mit 1,6 g Natriumhydroxid in 30 ml Methanol und 90 ml Wasser. Der Methanol wird abdestilliert, der wässrige Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und danach angesäuert. Das sich dabei ausscheidende Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft.

Der Rückstand kristallisiert und kann nun aus wenig Äthylacetat oder 50 %igem, wässrigem Äthanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 8,5 g (= 60 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 150-151 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(N-Äthylacetylamino)-2,4,6-trijod-phenol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 105,6 g 3-Acetylamino-2,4,6trijod-phenol (0,2 Mol) in 100 ml 4 N KOH (0,8 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren 31 g Äthyl jodid (0,2 Mol),gelöst in 16 ml Aceton, getropft. Die Reak- tionslösung wird 3 Stunden bei 40-450 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Evakuieren vom gelösten Äther befreit und danach in 600 ml 4 %ige Salzsäure eingegossen.

Der Niederschlag wird aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefällt.

Zur weiteren Reinigung des so gebildeten 3-(N Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenols wird dessen relativ wenig lösliches Ammoniumsalz isoliert.

Nach der Freisetzung aus dem Salz erhält man schliesslich 78 g (= 70 % der Theorie) reines 3-(N-Äthylacetylamino) - 2,4,6 - trijod - phenol vom Schmelzpunkt
1470 C.

Analyse: ber. für CloHloJ > NO2 Äquivalentgewicht: ber.: 556,91; gef.: 555.

C: ber.: 21,56 %; gef.: 21,60 %.

J: ber.: 68,37 %; gef.: 68,32 %.

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Rf=0,62 (aithylacetat/Isopropanol/Ammoniak = 11: 7 : 4).

Als Nebenprodukt findet sich im ätherischen Extrakt der Äthyläther von 3 -(N-Äthyl-acetylamino)-2,4, 6-tri- jod-phenol.

Beispiel 2
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod- phenoxy] -äthoxy)-phenylessigs äure
67 g Natrium-3 -(N-Methyl-acetylamino)-2,4, 6-tri- jod-phenolat (0,118 Mol), gelöst in 60 ml heissem Dimethylacetamid, werden unter Rühren tropfenweise mit 30 g 2-(2'-Chloräthoxy)-phenylessigsäure-äthylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 110 C während 40 Stunden gerührt.

Das erhaltene Produkt wird in wässrigem Methanol mit Natronlauge verseift.

Die rohe 2-(2'-[3 "-(N-Methyl-acetylamino)-2",4", 6"- trij od-phenoxy] äthoxy}-phenylessigs äure wird in wenig heissem Äthanol gelöst und durch Zusatz von Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz übergeführt, welches aus seiner alkoholischen Lösung auskristallisiert.

Das Salz wird abgetrennt, in viel Wasser gelöst und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure zersetzt.

Man erhält auf diese Weise 50,2 g Produkt vom Schmelzpunkt 83-840 C. Ausbeute: 54 % der Theorie.

Analyse: berechnet für Ci9Hi8JsNO5 Äquivalentgewicht: ber.: 721,08; gef.: 723.

C: ber.: 31,64 %; gef.: 31,63 %.

J: ber.: 52,80 %; gef.: 52,82 %.

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Rf=0,46 (Fliessmittel: Äthylacetat / Isopropanol / Ammoniak = 11:7 4).

3 -(N-Methyl-acetylamino) - 2,4,6-trijod-phenol wird wie folgt hergestellt: 1. 18,5 g 3-Methylaminophenol, 25 ml Wasser, 25 ml Eisessig und 25 ml Essigsäure-anhydrid werden während 2 Stunden auf 700 C erwärmt und danach im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Äthyl äther aufgenommen und die Lösung kristallisieren gelassen. Man erhält so 10,7 g 3-(N-Methyl-acetylamino)phenol vom Schmelzpunkt 1150 C.

2. 5 g 3-(N-Methyl-acetylamino)-phenol in 250 ml Eisessig werden auf 600 C erwärmt und unter starkem Rühren langsam mit 30 g 45 %igem Jodchlorid versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nun werden im Laufe von einer Stunde 35 g Natriumacetat, gelöst im Minimum von Wasser, zur Reaktionslösung getropft. Nach einer weiteren Stunde werden 600 ml Wasser zugefügt.

Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit natriumbisulfithaltigem Wasser gewaschen. Die Reinigung des so erhaltenen 3-(N-Methyl-acetylamino)2,4,6-trijod-phenols erfolgt durch Umfällen aus wässrigem Natriumhydroxid mit Salzsäure und nachfolgendem Umkristallisieren aus 80 %iger Essigsäure.

Schmelzpunkt: 170-1710 C.

Äquivalentgewicht: 543; berechnet: 542,9

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln gemäss dem Patentanspruch I des Hauptpatentes, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenol der Formel EMI3.1 worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und Acyl einen aliphatischen Acylrest darstellt, durch Kondensation mit einem Ester einer Halogen-alkoxy-alkansäure der Formel EMI3.2 worin Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, veräthert, anschliessend die Estergruppe verseift und die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehreren Ingredienzien.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bestehend aus einem Alkali-alkoholat oder Alkali-carbonat, durchführt.