Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkontrastmitteln
Gegenstand des Hauptpatentes sind Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxyj alkoxyalkansäuren der Formel
EMI1.1
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, Acyl einen aliphatischen Acylrest, Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, deren Metallund/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten, sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Röntgenkontrastmittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine (3-Acylamino-2,4,6trijod-phenoxy)-alkoxy-alkansäure der Formel
EMI1.2
worin Acyl einen aliphatischen Acylrest,
Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, am Stickstoffatom entsprechend alkyliert und danach die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Diese Röntgenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch beispielsweise auch zur Bronchographie, Lymphographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar.
Gegenstand des vorliegenden Zusatzpatentes ist das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden neuen Röntgenkontrastmittel gemäss dem Patentanspruch I des Hauptpatentes, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4, 6-trijod-phenol der Formel
EMI1.3
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und Acyl einen aliphatischen Acylrest bedeutet, durch Kondensation mit einem Ester einer Halogen-alkoxy-alkansäure der Formel
EMI1.4
worin Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen und A einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, veräthert, anschliessend die Estergruppe verseift und die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehreren Ingredienzien.
Die Verätherung wird dabei im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bestehend aus einem Alkali-alkoholat oder Alkali-carbonat, durchgeführt.
Beispiel I 2- {2'-[3 -(N-Äthyl-acetylamino)-2",4", 6"-trij od- phenoxy]-äthoxy)-propionsäure Äthylester: Dieser wird erhalten aus 16,7 g 3-(N Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenol (0,03 Mol) durch Umsetzen mit 5,94 g 2-(2'-Chloräthoxy) -propions äure- äthylester in Gegenwart von 0,033 Mol Natriumäthylat in 20 ml Äthanol, durch 40stündiges Rückflusskochen bei einer Badtemperatur von 95-100 C. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird in 180 ml Chloroform und 100 ml Wasser aufgenommen.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (16,4 g, das sind 77 % der Theorie) besteht aus harzigem, kristallinem 2-{2'-[3"-(N-2ithyl- acetylamino) - 2",4",6!' - trijod - phenoxy] - äthoxy)-pro- pionsäure-äthylester.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Ruf=0,78 (Benzol/l\Iethanol/Eisessig = 30:16:8).
Analyse: ber. für Cz7H22JANO5; Mol.-gew.: 701,09.
C: ber.: 29,12 %; gef.: 29,42 %.
J: ber.: 54,31 %; gef.: 52,90%.
Freie Säure: 15,2 g des obigen Äthylesters (0,021 Mol) werden verseift durch 1 stündiges Kochen mit 1,6 g Natriumhydroxid in 30 ml Methanol und 90 ml Wasser. Der Methanol wird abdestilliert, der wässrige Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und danach angesäuert. Das sich dabei ausscheidende Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert und kann nun aus wenig Äthylacetat oder 50 %igem, wässrigem Äthanol umkristallisiert werden.
Ausbeute: 8,5 g (= 60 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 150-151 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(N-Äthylacetylamino)-2,4,6-trijod-phenol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 105,6 g 3-Acetylamino-2,4,6trijod-phenol (0,2 Mol) in 100 ml 4 N KOH (0,8 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren 31 g Äthyl jodid (0,2 Mol),gelöst in 16 ml Aceton, getropft. Die Reak- tionslösung wird 3 Stunden bei 40-450 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Evakuieren vom gelösten Äther befreit und danach in 600 ml 4 %ige Salzsäure eingegossen.
Der Niederschlag wird aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefällt.
Zur weiteren Reinigung des so gebildeten 3-(N Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenols wird dessen relativ wenig lösliches Ammoniumsalz isoliert.
Nach der Freisetzung aus dem Salz erhält man schliesslich 78 g (= 70 % der Theorie) reines 3-(N-Äthylacetylamino) - 2,4,6 - trijod - phenol vom Schmelzpunkt
1470 C.
Analyse: ber. für CloHloJ > NO2 Äquivalentgewicht: ber.: 556,91; gef.: 555.
C: ber.: 21,56 %; gef.: 21,60 %.
J: ber.: 68,37 %; gef.: 68,32 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Rf=0,62 (aithylacetat/Isopropanol/Ammoniak = 11: 7 : 4).
Als Nebenprodukt findet sich im ätherischen Extrakt der Äthyläther von 3 -(N-Äthyl-acetylamino)-2,4, 6-tri- jod-phenol.
Beispiel 2
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod- phenoxy] -äthoxy)-phenylessigs äure
67 g Natrium-3 -(N-Methyl-acetylamino)-2,4, 6-tri- jod-phenolat (0,118 Mol), gelöst in 60 ml heissem Dimethylacetamid, werden unter Rühren tropfenweise mit 30 g 2-(2'-Chloräthoxy)-phenylessigsäure-äthylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 110 C während 40 Stunden gerührt.
Das erhaltene Produkt wird in wässrigem Methanol mit Natronlauge verseift.
Die rohe 2-(2'-[3 "-(N-Methyl-acetylamino)-2",4", 6"- trij od-phenoxy] äthoxy}-phenylessigs äure wird in wenig heissem Äthanol gelöst und durch Zusatz von Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz übergeführt, welches aus seiner alkoholischen Lösung auskristallisiert.
Das Salz wird abgetrennt, in viel Wasser gelöst und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure zersetzt.
Man erhält auf diese Weise 50,2 g Produkt vom Schmelzpunkt 83-840 C. Ausbeute: 54 % der Theorie.
Analyse: berechnet für Ci9Hi8JsNO5 Äquivalentgewicht: ber.: 721,08; gef.: 723.
C: ber.: 31,64 %; gef.: 31,63 %.
J: ber.: 52,80 %; gef.: 52,82 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Rf=0,46 (Fliessmittel: Äthylacetat / Isopropanol / Ammoniak = 11:7 4).
3 -(N-Methyl-acetylamino) - 2,4,6-trijod-phenol wird wie folgt hergestellt: 1. 18,5 g 3-Methylaminophenol, 25 ml Wasser, 25 ml Eisessig und 25 ml Essigsäure-anhydrid werden während 2 Stunden auf 700 C erwärmt und danach im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Äthyl äther aufgenommen und die Lösung kristallisieren gelassen. Man erhält so 10,7 g 3-(N-Methyl-acetylamino)phenol vom Schmelzpunkt 1150 C.
2. 5 g 3-(N-Methyl-acetylamino)-phenol in 250 ml Eisessig werden auf 600 C erwärmt und unter starkem Rühren langsam mit 30 g 45 %igem Jodchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nun werden im Laufe von einer Stunde 35 g Natriumacetat, gelöst im Minimum von Wasser, zur Reaktionslösung getropft. Nach einer weiteren Stunde werden 600 ml Wasser zugefügt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit natriumbisulfithaltigem Wasser gewaschen. Die Reinigung des so erhaltenen 3-(N-Methyl-acetylamino)2,4,6-trijod-phenols erfolgt durch Umfällen aus wässrigem Natriumhydroxid mit Salzsäure und nachfolgendem Umkristallisieren aus 80 %iger Essigsäure.
Schmelzpunkt: 170-1710 C.
Äquivalentgewicht: 543; berechnet: 542,9
Process for the production of new X-ray contrast media
The main patent relates to X-ray contrast media which, as shading components, are the new [3- (N-alkyl-acylamino) -2,4,6-triiodo-phenoxyjalkoxyalkanoic acids of the formula
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wherein Alk is an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, acyl is an aliphatic acyl radical, alkylene is an alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms and A is a lower alkyl radical or the phenyl radical whose metal and / or amine salts or their esters with lower alcohols contain, as well as the Process for the production of these X-ray contrast media, which is characterized in that one (3-acylamino-2,4,6triiodo-phenoxy) -alkoxyalkanoic acid of the formula
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where acyl is an aliphatic acyl radical,
Alkylene represents an alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms and A represents a lower alkyl radical or the phenyl radical, correspondingly alkylated on the nitrogen atom and then the resulting shading component is processed into a pharmaceutically acceptable form suitable for use as an X-ray contrast medium by mixing with one or more ingredients.
These X-ray contrast media are particularly suitable for use in cholecystography. When appropriately prepared, however, they can also be used, for example, for bronchography, lymphography, hysterosalpingography and for displaying body cavities.
The subject of the present additional patent is the process for the production of the present new X-ray contrast media according to claim I of the main patent, which is characterized in that a 3- (N-alkyl-acylamino) -2,4,6-triiodophenol of the formula
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in which Alk is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and acyl is an aliphatic acyl radical, by condensation with an ester of a haloalkoxyalkanoic acid of the formula
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wherein alkylene is an alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms and A is a lower alkyl radical or the phenyl radical, etherified, then the ester group is saponified and the resulting shading component is processed into a pharmaceutically acceptable form intended for use as an X-ray contrast medium by adding one or several ingredients.
The etherification is generally carried out in the presence of a condensing agent consisting of an alkali alcoholate or alkali carbonate.
Example I 2- {2 '- [3 - (N-Ethyl-acetylamino) -2 ", 4", 6 "-trij od-phenoxy] ethoxy) propionic acid ethyl ester: This is obtained from 16.7 g of 3- (N ethyl acetylamino) -2,4,6-triiodophenol (0.03 mol) by reacting with 5.94 g of 2- (2'-chloroethoxy) propionic acid ethyl ester in the presence of 0.033 mol of sodium ethylate in 20 ml of ethanol by refluxing for 40 hours at a bath temperature of 95-100 ° C. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in 180 ml of chloroform and 100 ml of water.
The organic phase is separated off, washed with water, dried and evaporated.
The residue (16.4 g, that is 77% of theory) consists of resinous, crystalline 2- {2 '- [3 "- (N-2ithyl-acetylamino) - 2", 4 ", 6!' - triiodo - phenoxy] - ethoxy) - propionic acid - ethyl ester.
Thin-layer chromatogram on silica gel: Ruf = 0.78 (benzene / ethanol / glacial acetic acid = 30: 16: 8).
Analysis: Calculated for Cz7H22JANO5; Mol Wt: 701.09.
C: calc .: 29.12%; found: 29.42%.
J: calc .: 54.31%; found: 52.90%.
Free acid: 15.2 g of the above ethyl ester (0.021 mol) are saponified by boiling for 1 hour with 1.6 g of sodium hydroxide in 30 ml of methanol and 90 ml of water. The methanol is distilled off, the aqueous residue extracted with diethyl ether and then acidified. The product which separates out is extracted with ethyl acetate. The extract is evaporated.
The residue crystallizes and can now be recrystallized from a little ethyl acetate or 50% aqueous ethanol.
Yield: 8.5 g (= 60% of theory).
Melting point: 150-151 C.
The 3- (N-Ethylacetylamino) -2,4,6-triiodophenol used as starting material is prepared as follows:
To a solution of 105.6 g of 3-acetylamino-2,4,6trijodophenol (0.2 mol) in 100 ml of 4N KOH (0.8 mol) are 31 g of ethyl iodide (0.2 Mol), dissolved in 16 ml of acetone, added dropwise. The reaction solution is stirred at 40-450 ° C. for 3 hours. After cooling, it is extracted with diethyl ether. The aqueous phase is freed from the dissolved ether by evacuation and then poured into 600 ml of 4% hydrochloric acid.
The precipitate is reprecipitated from dilute sodium hydroxide solution with hydrochloric acid.
For further purification of the 3- (N ethyl-acetylamino) -2,4,6-triiodophenol thus formed, its relatively sparingly soluble ammonium salt is isolated.
After release from the salt, 78 g (= 70% of theory) of pure 3- (N-ethylacetylamino) - 2,4,6 - triiodo - phenol with a melting point are finally obtained
1470 c.
Analysis: calculated for CloHloJ> NO2 equivalent weight: calculated: 556.91; found: 555.
C: calc .: 21.56%; found: 21.60%.
J: calc .: 68.37%; found: 68.32%.
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rf = 0.62 (ethyl acetate / isopropanol / ammonia = 11: 7: 4).
A by-product of the ethereal extract is the ethyl ether of 3 - (N-ethyl-acetylamino) -2,4,6-triiodophenol.
Example 2
2- {2 '- [3 "- (N-Methyl-acetylamino) -2", 4 ", 6" -triiodophenoxy] -ethoxy) -phenylacetic acid
67 g of sodium 3 - (N-methyl-acetylamino) -2,4,6-triiodo-phenolate (0.118 mol), dissolved in 60 ml of hot dimethylacetamide, are added dropwise with stirring to 30 g of 2- (2'- Ethyl chloroethoxy) phenylacetate added. The reaction mixture is stirred at 110 ° C. for 40 hours.
The product obtained is saponified in aqueous methanol with sodium hydroxide solution.
The crude 2- (2 '- [3 "- (N-methyl-acetylamino) -2", 4 ", 6" - trij od-phenoxy] ethoxy} -phenylacetic acid is dissolved in a little hot ethanol and added cyclohexylamine converted into the cyclohexylamine salt, which crystallizes out of its alcoholic solution.
The salt is separated off, dissolved in plenty of water and decomposed by adding dilute hydrochloric acid.
In this way, 50.2 g of product with a melting point of 83-840 C. Yield: 54% of theory.
Analysis: calculated for Ci9Hi8JsNO5 equivalent weight: calc .: 721.08; found: 723.
C: calc .: 31.64%; found: 31.63%.
J: calc .: 52.80%; found: 52.82%.
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rf = 0.46 (flow agent: ethyl acetate / isopropanol / ammonia = 11: 74).
3 - (N-Methyl-acetylamino) -2,4,6-triiodo-phenol is prepared as follows: 1. 18.5 g of 3-methylaminophenol, 25 ml of water, 25 ml of glacial acetic acid and 25 ml of acetic anhydride are added during 2 Heated to 700 ° C. for hours and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ethyl ether and the solution is allowed to crystallize. This gives 10.7 g of 3- (N-methyl-acetylamino) phenol with a melting point of 1150 C.
2. 5 g of 3- (N-methyl-acetylamino) -phenol in 250 ml of glacial acetic acid are heated to 600 ° C. and slowly mixed with 30 g of 45% iodine chloride with vigorous stirring.
After the addition has ended, the mixture is stirred at the same temperature for a further 3 hours. Now, in the course of one hour, 35 g of sodium acetate, dissolved in a minimum of water, are added dropwise to the reaction solution. After a further hour, 600 ml of water are added.
The deposited precipitate is filtered off and washed with sodium bisulfite-containing water. The 3- (N-methyl-acetylamino) 2,4,6-triiodophenol obtained in this way is purified by reprecipitation from aqueous sodium hydroxide with hydrochloric acid and subsequent recrystallization from 80% acetic acid.
Melting point: 170-1710 C.
Equivalent weight: 543; calculated: 542.9