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Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von tetracyclischen Verbindungen aus Tetralonyl- 3-acetaldehyden.
Es wurde gefunden, dass man tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Methyl, Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten, in der Weise herstellen kann, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, R. und R2 die obige Bedeutung haben und die Gruppierung O-alkylen-O den Rest eines aliphatischen 1, 2- oder 1, 3-Diols darstellt, mit Triphenylphosphoniumacetonylid umsetzt, die so erhaltene Acetonylidenverbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R, R1, R2 und 0-alkylen-0 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalisalz eines Malonesters oder mit einem Malonester und einem Alkalialkoholat kondensiert,
das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppierung mit Säuren behandelt, gegebenenfalls das Halogenatom durch katalytische Hydrierung entfernt und auf die danach vorliegende Verbindung unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt.
Als Ausgangsprodukte kommen z. B. die Äthylen- und Propylenketale von 8-Hydroxy-, 8-Methoxy-, 8-Äthoxy-, 8-Propoxy-, 8-Butoxy-tetralonyl-3-acetaldehyd bzw. Acylderivate des 8-Hydroxy-tetralonyl-3acetaldehyds, z. B. die 8-Acetate, 8-Propionate, 8-Butyrate, sowie deren 5-Halogenderivate, insbesondere 5-Chlorderivate, und/oder 4-Methylderivate, beispielsweise 4-Methyl-5-chlor-8-hydroxy-tetralonyl-3acetaldehyd, in Frage.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsprodukte zur Verwendung kommenden Aldehyde können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man Acetophenone oder Benzaldehyde mit Bemsteinsäureestem
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kondensiert, das gebildete Alkyliden katalytisch hydriert, mit Polyphosphorsäure cyclisiert, den Tetraloncarbonsäureester ketalisiert, die Carbonestergruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert, diese durch Einwirkung von Sulfonsäurechlorid verestert, anschliessend durch Solvolyse mit Alkalicyaniden in das entsprechende Nitril überführt, die Nitrilgruppe zur Aldehydfunktion reduziert und gegebenenfalls die Ketalgruppierung mit verdünnten Säuren spaltet.
Die Umsetzung wird zweckmässig in der Weise vorgenommen, dass man den Tetralonyl-3-acetaldehyd mit Triphenylphosphoniumacetonylid in einem inerten Lösungsmittel erwärmt. Als Lösungsmittel kommen vorteilhaft cyclische Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkohole, vorzugsweise Äthanol, und aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, in Betracht. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 100 C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Kondensationsprodukt von dem als Nebenprodukt entstandenen Triphenylphosphinoxyd, zweckmässig durch Chromatographie, getrennt.
Die Umsetzung des Kondensationsprodukts mit Natriummalonester bzw. mit Malonester in Gegenwart eines Alkoholats kann vorteilhaft durch Erwärmen der Komponenten in Lösungsmitteln, z. B.
Methanol, Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorgenommen werden. Das in Form eines Metallsalzes vorliegende Reaktionsprodukt wird zur Spaltung der Ketalgruppierung zweckmässig mit wässerigen, anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, oder in Aceton mit Mineralsäuren, Lewis-Säuren oder Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Da zur Ketalspaltung selbst nur eine Spur Säure erforderlich ist, wendet man vorteilhaft einen geringen Überschuss über die zur Freisetzung des Salzes berechnete Menge der vorgenannten Säuren an. An Stelle von Natriummalonester kann ebenso gut die entsprechende Kaliumverbindung Verwendung finden. Als Alkoholate kommen insbesondere Kalium- und Natriummethylat bzw. -äthylat in Betracht.
Hat man als Ausgangsmaterial einen halogenhaltigen Tetralonyl-3-acetaldehyd verwendet, so kann das Halogenatom gewünschtenfalls z. B. durch katalytische Hydrierung eliminiert werden. Man verfährt hiebei zweckmässig so, dass man mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart eines tert. Amins, z. B.
Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck arbeitet. Als geeignete Lösungsmittel seien insbesondere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, sowie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran und Dioxan genannt.
Den Ringschluss zum tetracyclischen System führt man zweckmässig in der Weise durch, dass man auf das nach vorstehend beschriebener Methode erhaltene Produkt in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Toluol, Xylol, Anisol und Hydrochinondimethyläther, als Kondensationsmittel z. B.
Natriumhydriddispersionen, Natriumdispersionen, Natriumamiddispersionen und Kaliumamid. Als Reaktionstemperatur wählt man vorteilhaft Temperaturen zwischen etwa 100 und 120 C.
Der Re. tionsverlauf für das Beispiel des 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl-3-acetaldehyd- äthylenketals ist aus dem nachstehenden Schema ersichtlich :
EMI2.1
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EMI3.1
Es sei erwähnt, dass bei der Umsetzung der Acetonylidenverbindung mit Malonester zwei stereoisomere Verbindungen II a und II b entstehen, von denen überraschenderweise die letztere mit wesentlich grösserer Geschwindigkeit zu der gewünschten Verbindung III b reagiert als Verbindung 1I a zu III a.
Da ferner von Verbindungen vom Typ der Verfahrens produkte bekannt ist [J. Am. Chem. Soc. 75, 5455 (1953) ; J. Am. Chem. Soc. 76,3573 (1954)], dass sie in Gegenwart starker und schwacher Basen Ringspaltung erleiden, war nicht zu erwarten, dass der Ringschluss nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingen würde.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Zwischenprodukte und, da sie das Ringgerüst der Tetracycline enthalten, insbesondere zum Aufbau von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen dieser Körperklasse geeignet.
Die im folgenden Beispiel verwendeten römischen Ziffern beziehen sich auf das Formelschema :
Beispiel :
5 g 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl-3-acetaldehyd-äthylenketal, 6, 25 g Triphenylphosphoniumacetonylid und 11 cm3 Tetrahydrofuran werden 36 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in Benzol+1% Butanol und chromatographiert ihn an Kieselgel. Dabei wandert eine die Verbindung I enthaltende Zone zuerst durch die Säule, der eine Triphenylphosphinoxyd enthaltende Zone folgt. Das Eluat der 1. Zone hinterlässt beim Eindampfen 4, 6 g eines farblosen Öls. Das Dinitrophenylhydrazon schmilzt bei 215-217 C.
EMI3.2
<tb>
<tb>
C25H270, <SEP> CIN4 <SEP> (531, <SEP> 0) <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 54% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 99% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 18%. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 4 g der Verbindung I in 90 cm3 Äther vereinigt man mit einem Gemisch von 600 mg Natriummethylat, 7 cm3 Methanol und 1, 4 cm3 Malonsäuredimethylester und kocht das Gemisch 3 h am Rückfluss. Dabei kristallisiert das Kondensationsprodukt als wasserlösliches Natriumsalz aus und wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet (Ausbeute 3, 1 g). Anschliessend wird es in 50 cm3 Aceton mit 1, 25 g p-Toluolsulfonsäure 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck weitgehend ab, verdünnt den Rückstand mit 50 cm Methylenchlorid und wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser. Den Extrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab.
Den Rückstand löst man in 50 cm3 Methanol und 2 cm3 Triäthylamin und schüttelt ihn mit 2 g Palladiumkohle (5% Pd) 2t h unter Wasserstoff. Die vom Katalysator abgefilterte Lösung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert
EMI3.3
dispersion. Nach Ende der ersten stürmischen Gasentwicklung wird die Lösung unter Rühren mit 1 cm3 eines Gemisches von 0,05 cm3 Methanol und 10 cm 3 Anisol versetzt. Die neu einsetzende Gasentwicklung dauert etwa 15 min. Nach deren Abklingen wird das Gemisch zweimal im Abstand von 15 min mit je 5 cm3 Natriumhydriddispersion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 min gerührt und nach dem Erkalten unter Stickstoff vorsichtig mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure/Methanol (1 : 1) angesäuert.
Das Reaktionsprodukt versetzt man mit 200 cm3 Äther und destilliert das gesamte Lösungsmittel nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in Chloroform/Butanol (200 : 1) und adsorbiert ihn an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wandert eine Ausgangsmaterial enthaltende Zone zuerst durch die Säule. Ihr folgt eine zweite, das Ringschlussprodukt enthaltende Zone, deren Eluat nach Ein-
EMI3.4
EMI3.5
<tb>
<tb> : <SEP> 2 <SEP> :C, <SEP> OH"0, <SEP> (340, <SEP> 4) <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 93% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 99%. <SEP>
<tb>