DE2248337A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4,5trimethoxybenzaldehyd - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,4,5trimethoxybenzaldehyd

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DE2248337A1 DE19722248337 DE2248337A DE2248337A1 DE 2248337 A1 DE2248337 A1 DE 2248337A1 DE 19722248337 DE19722248337 DE 19722248337 DE 2248337 A DE2248337 A DE 2248337A DE 2248337 A1 DE2248337 A1 DE 2248337A1
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Description

F. HoiFmann-La Roche & Go. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von 3 .4«. 5-ffrimethoxybenzaldeh.yd
Die Erfindung betrifft ein neues, äusserst ökonomisches Verfahren- zur Herstellung von 3,4,5-Trimethozybenzaldehyd. 3,4f5-Trimethoxybenzaldehyd ist ein bekanntes Zwischenprodukt zur Herateilung von Pharmazeutiea, wie z.B. dem SuIfonamidpotentiator Trimethoprim.
Gemäss dem vorliegenden Verfahren wird 3*4,5--Trimethoxybenzaldehyd erhalten, indem man 5-Hydroxyvanillin mit Dimethylsulfat, welches in geringem üeberschuss vorhanden sein soll, in Anwesenheit von pulverisiertem Alkalimetallcarbonat in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung bringti
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Die kritischen Merkmale der erfindungsgemässen MethylierungbestehenSdarin, dass nur ein geringer üeberschuss von Dimethylsulfat (berechnet auf die theoretische Menge,die notwendig ist,um die Methylierung der 2 Phenolgruppen des Ausgangsmaterials zu garantieren), vorzugsweise ungefähr 15 bis 25%,verwendet wird; in der Verwendung von pulverisiertem Alkalimetallcarbonat als Base und der Verwendung eines organischen Lösungsmittelsystems. Durch die Kombination dieser kritischen Merkmale fällt das 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in hoher Ausbeute an. Dies im Gegensatz zu bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Substanz (z.B. J. Chem. Soc, London, 1930, S. 811) bei denen ein grosser Ueberschuss an Dimethylsulfat, Alkalimetallhydroxyde als Basen und wässriges Medium zur Anwendung gelangen,und die Ausbeute an gewünschtem Aldehyd gering ist.
Als Alkalimetallcarbonat können beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, etc. Verwendung finden; bevorzugt ist Natriumcarbonat. Vorzugsweise wird das Oarbonat in ungefähr 20 bis 40$igem Ueberschuss verwendet: die theoretische Menge würde 2 Mol pro Mol 5-Hydroxyvanillin betragen.
Geeignete organische Lösungsmittel für die Durchführung des vorliegenden Verfahrens sind Ketone, beispielsweise Aceton und Methyläthylketon, Aether, beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Heptan, Benzol, Toluol etc. Bin besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Aceton.
Bs können auch geringe Mengen von stärkeren Basen, beispielsweise von Alkalimetallhydroxyden, z.B. Fatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd zum Reaktionsgemisch gegeben werden; nötig ist dies für die Erzielung einer hohen Ausbeute aller-
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dings nicht.
Bin geeigneter Temperaturbereich für das erfindungsgemässe Verfahren ist derjenige von ungefähr 40 bis un~ . gefahr 12O0C; vorzugsweise arbeitet man bei der Rückflusstemperatur des Reaktionggemisch.es; Das Reaktionsprodukt, das 3,4,5-TrimethQxybenzaldehyd, kann aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise so isoliert werden 9 daes man das· Lösungsmittel abdampft und den Rückstand mit Wasser behandelt, um anorganisches Material zu entfernen. Auf diese Art fällt das 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in hoher Reinheit an. Noch höhere Reinheitsgrade (99$ +) können durch die Verwendung von an sich bekannten Reinigungsmethoden, z.B Destillation des Reaktionsproduktes erhalten werden.»
Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Hydroxyvanillin kann durch Hydrolyse von 5-Bromvanillin erhalten werden,
Die Hydrolyse von 5-Bromvanillin zu 5-Hydroxyvanillin wird dadurch erreicht, dass man das 5-Bromvanillin mit einem Alkalimetallhydroxyd in Anwesenheit von metallischem Kupfer in wässrigem Medium zur Umsetzung bringt.
Das Alkalimetall der Wahl ist Natriumhydroxyd, doch können selbstverständlich auch die anderen Alkalimetallhydroxyde Verwendung finden. Ueblicherweise wird mindestens 1 Mol Alkalimetallhydroscyd pro Mol 5-Bromvanillin verwendet. Vorzugsweise wird jedoch dieses Alkalimetallhydroxyd im üeberschuss, insbesondere in einem 5 bis 10 molaren üeberschuss,zur Anwendung gelangen.
Das kritische Merkmal der Hydrolysereaktion ist die Verwendung einer geringen Menge, d.h. von ungefähr
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1 bis ungefähr 10 MoI^,insbesondere von 3 Mol·-^ Kupferpulver (berechnet auf die eingesetzte Menge 5-Bromvanillin). Auf diese Weise fällt das 5-Hydroxyvanillin in hoher Ausbeute an^und nur sehr wenig 5-Bromvanillin wird zu Vanillin reduziert.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung einer geringen Menge Kupferpulver die Hydrolyse gut unter Kontrolle gehalten werden kann, und dies bei verhältnissmässig tiefen Temperaturen, nämlich bei 50 bis 120°. Demgegenüber arbeiten bekannte Verfahren (z.B. J. Chem. Soc, London, 1930, S. 811) mit grosaen Mengen Kupfermetall und bei Temperaturen von ungefähr 200° unter Verwendung von Druck.
Ein geeigneter Temperaturbereich ist derjenige von ungefähr 50 bis ungefähr 1200C, allerdings wird bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, nämlich bei ungefähr 100 bis 120° und bei Atmosphärendruck gearbeitet. Der Druck stellt allerdings bei der vorliegenden Hydrolyse keinen kritischen Parameter dar, d.h. es kann auch bei Unter- oder üeberdruck gearbeitet werden, obschon eben vorzugsweise Atmosphärendruck zur Anwendung gelangt.
Das Reaktionsprodukt,das 5-Hydroxyvanillinfwird aus dem Reaktionsgemisch zweckmässigerweise durch heisse Flüssig-Flüssig-Extraktion isoliert. Bei diesem Verfahren wird das heisse Reaktionsgemisch nach Ansäuern mittels starker Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie konzentrierter Salzsäure,mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen ungefähr 60 und ungefähr 100° kontinuierlich extrahiert. Geeignete Lösungsmittel für diese heisse Flüssig-Flüssig-Extraktion sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol; Ester , z.B. Aethyl-
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acetat»etc. Ein speziell bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Das Reaktionsprodukt wird zweckmässigerweise durch. Umkristallisieren gereinigt. Ein speziell "bevorzugtes Lösungsmittel stellt hierbei Toluol dar. In der bevorzugten Ausführung des vorliegenden Verfahrens wird demnach Toluol als Extraktionsmedium verwendet und durch Kühlen des heissen Extraktes das Reaktionsprodukt zur Kristallisation gebracht.
Das 5-Bromvanillin kann durch Bromierung von Vanillin, erhalten werden.
Die Bromierung von Vanillin zu 5-Bromvanillin wird vorzugsweise durchgeführt, indem Vanillin mit Brom in saurer Lösung zur umsetzung gebracht wird. Hierbei wird üblicherweise mindestens 1 Mol Brom pro Mol Vanillin eingesetzt. Vorzugsweise wird hingegen Brom in geringem Ueberschuss, insbesondere ungefähr 10?S,zur Anwendung gelangen.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise konzentrierte wässrige Mineralsäuren, z.B. konzentrierte wässrige Bromwasserstoffsäure, insbesondere 48$ige Bromwasserstoffsäure, Eisessig etc.
Das kritische Merkmal der vorliegenden Bromierung besteht darin, dass eine Lösung von Vanillin in saurem Medium bei Temperaturen von ungefähr 0 bis 5° zum Brom gegeben wird. Auf diese Weise fällt das 5-Bromvanillin in sehr hoher Ausbeute (ungefähr 99#) und in hoher Reinheit (ungefähr 98?£) an. Diese extrem hohe Konversion von Vanillin zu 5-Bromvanillin ist äusserst vorteilhaft, da es recht schwierig ist, grosse Mengen von nicht um-
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gesetztem Vanillin von 5-Bromvanillin abzutrennen. Auf diese Weise kann von umständlichen Reinigungsmethoden, beispielsweise Umkristallisationen,Abstand genommen werden. Das in einer Reinheit von ungefähr 98$ anfallende Reaktionsprodukt kann beispielsweise ohne irgendwelche Reinigungsoperationen direkt zu 5-Hydroxyvanillin hydrolysiert werden. Die Vorteile des vorliegenden Bromierungsverfahrens von Vanillin,verglichen mit bekannten Verfahren (z.B. J. Am. Chem. Soc, B. jji, S. 2193) bei welchen unreineres Produkt in niedrigerer Ausbeute anfällt, sind demnach offensichtlich.
Durch Kombination der drei chemischen, oben erläuterten Stufen gelingt eine ökonomische Synthese von 3i4»5-Trimethojqybenzaldehyd, ausgehend von dem leicht zugänglichen und verhältnissmässig billigen Vanillin. Jede der drei Stufen dieser Synthese zeitigt hohe Ausbeuten an Reaktionsprodukt, wobei relativ billige Reagenzien und lösungsmittel zur Anwendung gelangen,und der Arbeitsaufwand minimal ist. Die vorliegende Synthese von 3»4»5-Trimethoxybenzaldehyd weist demnach,verglichen mit bekannten Verfahren bezüglich jeder Stufe Vorteile auf. Durch Kombination der drei Stufen gelingt eine Synthese von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehydtdie allen bekannten Verfahren zur Herstellung dieses Produktes in jeder Hinsicht eindeutig überlegen ist. Die Dreistufensyntiiese eignet sich insbesondere zur Herstellung des in Frage stehenden Aldehyds in grossen Mengen.
Die Konversion von Vanillin zu 3»4,5-Trimethoxybenzaldehyd kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
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In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben.
Beispiel 1 Herstellung von 5-Bromvanillin»
■ In einen 2 Liter Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und 500 ml-Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 115,7 g (0,722 Mol, 37,4 ml) Brom gegeben. Ba Tropftrichter befindet sich eine Lösung von 100 g (0,658 Mol) Vanillin (Aldrich Chemical Co., Smp. 82-84°) -in 705 g (470 ml) 48$iger Bromwasser stoff säure. Das Beaktionsgefäss wird in ein Eisbad gestellt, und die Lösung von Vanillin tropfenweise unter Rühren innert 1 Stunde bei einer Temperatur von ungefähr 5° zum Brom gegeben. Das Bromvanillin fällt in Form von hellgelben Kristallen an. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde unter Rühren bei Eisbadtemperatur gehalten, hierauf mit 940 ml Wasser verdünnt und nochmals eine Stunde "bei 0 bis 5° gerührt. Die Kristalle werden in einem Sinfcer-■glasfcrichter mit ungefähr 1 Liter Wasser gewaschen. Das Material wird hierauf bei Zimmertemperatur bis zum Erreichen des konstanten Gewichtes getrocknet. Die Ausbeute beträgt 150,9g (99,4$), Schmelzpunkt 163-164°, Reinheit gemäss GasChromatographie
Beispiel 2 Herstellung von 5-Hydrox.yvanillin.
In einem 2 Liter Rundkolben werden 61,2 g (1,53 Mol) Matriumhydroxyd in 750 ml Wasser gelöst«, Zu der warmen Lösung werden 50,0 g (0,217 Mol) 5-Bromvanillin, erhalten gemäss Beispiel 1, und 0,5 g Kupferpulver (General Chemical Division, Allied Chemical Corporation) gegeben» Es bildet sich ein weisser Niederschlag. Das Reaktionsgemisch
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wird Tinter Stickstoffatmosphäre bei Rückflusstemperatur kräftig gerührt. Hierbei ändert sich die Farbe langsam von gelb über grün nach dunkelgrün und nach ungefähr 6 Stunden ist der Festkörper vollständig in Lösung gegangen. Nach 27 Stunden Erhitzen des Gemisches auf Rückflusstemperatur wird die Lösung mit 113 ml konz. Salzsäure angesäuert (pEv2) und bei 85° mit Toluol während 47 Stunden unter stetigem Rühren kontinuierlich extrahiert. Der Toluolbehälter enthält 450 ml Toluol, währenddem das totale Volumen von Toluol im System ungefähr 1300 ml beträgt. Der heisse Toluolextrakt wird in ein 1 Liter Becherglas gegeben und dieses auf ein Bisbad gestellt, worauf das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt. Nach ungefähr 2-stündigem Kühlen wird das Produkt abfiltriert, mit 100 ml eiskaltem Toluol gewaschen und bei 70° bis zum Erreichen des konstanten Gewichts getrocknet. Die Ausbeute beträgt 30,4 S (83*3%), leicht braune Blättchen, Schmelzpunkt 132,5-134°.
Beispiel 3 Herstellung von 3*4.5-Trimethoxybenzaldehyd
In einen l Liter Rundkolben, der mit Magnetrührer und Rückflusskühler ausgerüstet ist, werden 50 g (0f298 Mol) 5-Hydroxyvanillin (hergestellt gemäss Beispiel 2)t 500 ml Aceton, 91,0 g (0,716 Mol) Dimethylsulfat, 100 g (0,806 Mol) fein gemahlenes Na2CO, .H3O und 10 ml lO^iges KOH in Methanol gegeben. Das heterogene Gemisch wird unter starkem Rühren 24 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten und hierauf der Rückflusskühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt. Das Lösungsmittel wird bei einer Badtemperatur von ca. 100° abdestilliert. Der zurückbleibende Festkörper wird mit 400 ml Wasser versetzt und das heterogene Gemisch 2 Stunden kräftig "bei Zimmertemperatur und hierauf 1 Stunde bei 0 bis 5°
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kräftig gerührt. Die hellbraunen Kristalle werden abgesaugt, dreimal mit je 150 ml Eiswasser gewaschen und hierauf "bis zum Erreichen konstanten Gewichts luftgetrocknet. Ausbeute: 95,1g (94$), Schmelzpunkt 72,5-74°. Nach Destillation bei 0,5 mm/1300 fällt das 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 90$ an, Schmelzpunkt 73»5-75,0°, Reinheit 99,3$ gemäss Gaschromatographie.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3»4»5-Trimethoxybenzaldehyd, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Hydroxyvanillin mit Dimethylsulfat, welches in geringem Ueberschuss vorhanden sein soll, in Anwesenheit von pulverisiertem Alkali· metallcarbonat in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ueberschuss an Dimethylsulfat 15 bis 25?^ beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat verwendet wird.
4« Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organischen Lösungsmittel Aceton verwendet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1 bis 4# dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur ungefähr 40 bis ungefähr 120° beträgt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
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